Результат по ключевому слову: zofenopril
Л.О.Минушкина, Б.А.Сидоренко
ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, Москва
В настоящем обзоре рассмотрены особенности и доказательства эффективности одного из ингибиторов АПФ – зофеноприла. Этот препарат является липофильным ингибитором АПФ, обладающим длительным действием и способным блокировать тканевую активность ренин-ангиотензиновой системы. Наличие в химической структуре сульфгидрильной группы определяет наличие у препарата особенностей, связанных с влиянием препарата на систему антиоксидантной защиты и функцию эндотелия. Имеются доказательства его хорошей антигипертензивной эффективности, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками. Данные клинических исследований показывают, что препарат обладает преимуществами в лечении наиболее тяжелых групп больных – при сочетании АГ с ишемической болезнью сердца и после перенесенного инфаркта миокарда.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, зофеноприл, органопротекция.
Zofenopril for the Treatment of Hypertension
L.O.Minushkina, B.A.Sidorenko
Education and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russian Federation
This review presents features and effectiveness evidence of zofenopril – one of the ACE inhibitors. Zofenopril is lipophilic long-acting drug which blocks RAAS in tissues. It has SH-group in chemical structure, so that the drug affects on antioxidant defense system and endothelium function. Zofenopril has evidence base on effectiveness in hypertension, especially in combination with thiazides. Clinical trials showed that zofenopril has benefits in the treatment of the severe patients with hypertension and concomitant coronary heart disease and/or previous myocardial infarction.
Keywords: hypertension, zofenopril, organic protection.
Сведения об авторах:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр»
Сидоренко Борис Алексеевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД ПРФ
А.Г. Овчинников, С.В. Гаврюшина, М.В. Ожерельева
Научно-диспансерный отдел Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
Данный клинический случай посвящен лечению одной из самых частых проблем кардиологии – стабильной стенокардии напряжения и месту зофеноприла в лечении данной патологии.
Ключевые слова: стабильная стенокардия, зофеноприл, лечение.
Сведения об авторе:
Овчинников Артем Германович – д.м.н., РННПК МЗ РФ, Москва
Case Report: Treatment of Coronary Artery Disease
A.G. Ovchinnikov, S.V. Gavryushina, M.V. Ozherel’eva
Science and Dispensary Department of A.L.Myasnikov Institute for Clinical Cardiology, Russian Cardiology Science and Production Complex, Moscow
The case presented is devoted to the treatment of one of the most spread cardiac pathology – coronary artery disease (CAD) and to the usage of zofenopril in patients with CAD.
Keywords: stable angina, zofenopril, treatment.
===
Данный клинический случай посвящен лечению одной из самых частых проблем кардиологии ― стабильной стенокардии напряжения. В сентябре прошлого года в Научно-диспансерный отдел Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова обратился больной С., 64 лет, по профессии инженер. Выяснилось, что он на протяжении 30 лет выкуривал по 1 пачке сигарет в день. Больной предъявлял жалобы на приступы сжимающих болей за грудиной с иррадиацией в левую руку, возникавшие при умеренной физической нагрузке, особенно при подъеме по лестнице и ходьбе в быстром темпе, продолжительностью менее 5 мин, проходившие в покое или после приема нитроглицерина (в течение 1–2 мин); возникавшие 1–2 раза в неделю. Также больной жаловался на повышение артериального давления (до 180/100 мм рт. ст.) и перебои в работе сердца (по типу «замирания»).
Все это очень походило на «классическую» стенокардию напряжения. Обычно выделяют 3 вида болевых ощущений в грудной клетке: типичную стенокардию, нетипичную стенокардию и неангинальная боль. О типичной стенокардии говорят, когда имеются три основных критерия: 1) типичный дискомфорт за грудиной, 2) возникающий при нагрузке или эмоциональном стрессе и 3) проходящий в покое или после приема нитратов в течение нескольких минут. При нетипичной стенокардии присутствуют 2 из 3 критериев; при неангинальной боли критериев нет или есть лишь один критерий. Таким образом, наш больной, скорее всего, имел типичную стенокардию.
Из анамнеза заболевания известно, что с начала 2000-х г.г. больного беспокоили подъемы артериального давления (АД) до 180/100 мм рт. ст.; однако регулярно начал принимать гипотензивную терапию в виде ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) эналаприла 20 мг и b-адреноблокатора атенолола 50 мг лишь спустя 7 лет. Несколько лет назад стал отмечать болевые ощущения в сердце, по поводу которых и обратился к нам в Научно-диспансерный отдел.
При клиническом осмотре помимо акцента II тона над аортой, повышения АД (150/95 мм рт. ст.) и начального ожирения (индекс массы тела – 31 кг/м2) ничего примечательного не выявлено. На ЭКГ в покое не было отмечено никаких патологических отклонений, что не является чем-то неожиданным у больных со стабильной стенокардией (рис. 1). Так, в покое у каждого второго больного со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) регистрируется абсолютно нормальная ЭКГ, причем даже у лиц с тяжелым поражением коронарных артерий. Рентгенография органов грудной клетки у больных со стенокардией напряжения также обычно не имеет каких-либо особенностей, особенно при нормальной ЭКГ (рис. 2). В анализах крови обращало на себя внимание повышение уровня общего холестерина (6,6 ммоль/л) и холестерина липопротеидов низкой плотности (3,4 ммоль/л). При эхокардиографии выявлены нормальная насосная функция левого желудочка, уплотнение аорты и незначительная диастолическая дисфункция (по типу замедленного расслабления) ― изменения, весьма характерные для больных со стабильной стенокардией. При суточном мониторинге ЭКГ зарегистрировано больше 1 тыс желудочковых и несколько одиночных наджелудочковых экстрасистол. Хотя динамики сегмента ST не отмечалось, стоит отметить, что за время мониторинга частота сердечных сокращений (ЧСС) поднималась всего лишь до 110 уд/мин, что, возможно, было ниже порога возникновения ишемии у нашего больного. При проведении суточного мониторинга АД у больного отмечалось стабильное повышение АД на протяжении всех суток (рис. 3), в том числе в ночные и утренние часы, что говорит о недостаточной гипотензивной терапии.
Итак, наш больной жаловался на боли в сердце, очень похожие на стенокардию напряжения и несколько факторов риска ИБС: гиперхолестеринемию, артериальную гипертонию, курение, наличие избыточной массы тела. Скорее всего, он действительно имел ИБС, но как это подтвердить и стоит ли это вообще подтверждать при достаточно типичной клинической картине? Сейчас в Европе в таких ситуациях используют пошаговый подход [1]. В начале оценивают вероятность заболевания до проведения нагрузочного теста. Затем у больных с промежуточной вероятностью заболевания для подтверждения диагноза стабильной стенокардии проводят нагрузочный тест. И, наконец, после подтверждения диагноза стабильной стенокардии назначается медикаментозная терапия и осуществляется стратификация риска с целью отбора лиц для реваскуляризации миокарда.
На основании пола, возраста и характера болевых ощущений у каждого больного можно рассчитать претестовую вероятность ИБС (рис. 4). Если вероятность заболевания меньше 15%, то дальнейшее обследование не требуется, и диагноз ИБС можно исключить. Если вероятность заболевания превышает 85%, то диагноз стабильной ИБС может считаться установленным, требуется лишь стратификация риска. Во всех же остальных случаях показано проведение нагрузочного теста, в том числе и нашему больному с претестовой вероятностью в 84%. Тестом выбора для диагностики ИБС является нагрузочная проба с ЭКГ, естественно, при отсутствии противопоказаний и изменений сегмента ST в покое. Стресс-эхокардиография также может использоваться как тест выбора для диагностики ИБС при наличии должного опыта. Мы выполнили тредмил-тест нашему больному, во время которого возник типичный приступ стенокардии, и при частоте сердечных сокращений в 126 уд/мин появилась депрессия ST до 2 мм в боковых грудных отведениях, что и подтвердило наличие у него ИБС (рис. 5).
Таким образом, на основании проведенного обследования больному был выставлен следующий диагноз: ИБС: стенокардия напряжения II функционального класса, нарушения ритма сердца: желудочковая экстрасистолия. Атеросклероз аорты, коронарных артерий. Гипертоническая болезнь II ст., риск 4. Ожирение I ст.
Теперь рассмотрим лечение нашего больного. На сегодняшний день выбор лечения при стабильной стенокардии зависит от риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений (рис. 6) [1]. При проведении тредмил-теста этот риск рассчитывают с помощью индекса Университета Дьюка. Формула расчета выглядит так:
(Время выполнения пробы, мин) – (5 × макс. отклонение ST, мм) – (4 × индекс стенокардии).
Индекс стенокардии равен 0, если стенокардии не было; 1 – если стенокардия была, но не потребовала прекращения пробы и 2 – если проба была остановлена из-за стенокардии. Если индекс превышает +5, то риск смерти низкий и меньше 1% в год; если индекс от -11 до +4, то риск смерти средний и составляет от 1 до 3% в год; если индекс меньше -11, то риск смерти высокий и превышает 3% в год. У нашего больного он равнялся -6 (8 мин – 5 × 2 мм – 4 × 1 = -6), что соответствует среднему риску. Риск можно рассчитать и по данным стресс-эхокардиографии, где о высоком риске будет говорить появление ≥3 сегментов нарушенной локальной сократимости, а также по данным ангиографии: в этом случае о высоком риске будет говорить трехсосудистое поражение, поражение ствола левой коронарной артерии или проксимального участка передней нисходящей артерии.
Теперь коснемся очень важного вопроса: что же лучше для больных со стабильной стенокардией: медикаментозная терапия или реваскуляризация миокарда? Как мы уже рассмотрели, у больных со средним и низким риском всегда следует начинать с медикаментозной терапии. И этому есть объяснение. Дело в том, что прогноз на медикаментозной терапии зависит от тяжести коронарного поражения: числа пораженных сосудов и наличия поражения и его тяжести в проксимальном участке передней нисходящей артерии [2]. При большом поражении риск смерти на медикаментозной терапии недопустимо высок, и здесь уместна реваскуляризация миокарда. Во всех же остальных случаях риск достаточно низкий, и здесь оправдана медикаментозная терапия. В целом же у больных с ишемией миокарда и значимым поражением коронарных артерий медикаментозная терапия столь же эффективна, что и реваскуляризация миокарда (испытание COURAGE) [3].
Как уже было сказано, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, выбор лечения больных со стабильной ИБС зависит от риска смерти [1]. При низком риске назначают медикаментозную терапию, при среднем – начинают с терапии, а у ряда больных с сопутствующими заболеваниями и в зависимости от предпочтений больного выполняют коронарографию. При высоком риске выполняют коронарографию с последующей реваскуляризацией миокарда. У больных с низким и средним риском к коронарографии прибегают лишь тогда, когда ни начальная терапия, ни ее усиление не привели к уменьшению симптомов (рис. 6). Поскольку наш больной имел средний риск смерти (индекс Университета Дьюка – 6), мы начали с медикаментозной терапии.
Выделяют 5 основных принципов лечения стабильной стенокардии:
- выявление и лечение заболеваний, которые могут провоцировать возникновение стенокардии и ишемии миокарда;
- устранение факторов риска;
- медикаментозные и немедикаментозные меры по вторичной профилактике (прежде всего, изменение образа жизни);
- антиангинальная терапия;
- реваскуляризация миокарда.
Существует ряд заболеваний, которые могут провоцировать возникновение стенокардии и ишемии миокарда: анемия; избыточная масса тела; гипертиреоз; лихорадка; инфекции; тахикардия; употребление кокаина. Соответственно, следует принять меры к их устранению. Поскольку наш больной имел избыточную массу тела (индекс массы тела – 31 кг/м2), ему были даны соответствующие рекомендации по диете и двигательной активности.
Что касается устранения факторов риска, то это, прежде всего, лечение АГ; отказ от курения; лечение дислипидемии; физические нагрузки; борьба с ожирением; лечение сахарного диабета. И практически все это есть у нашего больного (за исключением сахарного диабета).
Одним из самых эффективных и мощных способов уменьшить риск у больных с ИБС является отказ от курения, который приводит к чуть ли не большему снижению смертности, чем прием аспирина и статинов – основы лечения ИБС [4]. Большое значение имеют и физические нагрузки. Так, в свое время было показано, что регулярные нагрузки в сочетании с медикаментозной терапией у больных с ИБС улучшают прогноз по сравнению с реваскуляризацией миокарда [5]. Больных со стабильной стенокардией следует нагружать до 70–80% от ЧСС, при которой возникает ишемия. Тренировка должна продолжаться не менее 20 мин; частота тренировок – не реже 3 раз в неделю. Наш больной был инструктирован о должной физической активности и ему были даны настоятельные рекомендации бросить курить.
У всех больных со стабильной стенокардией следует стремиться к достижению целевого уровня показателей липидного обмена, прежде всего холестерина ЛПНП, который в идеале должен быть ниже 1,8 ммоль/л (при невозможности достичь целевого уровня – менее 50% от исходного) [1]. Поскольку наш больной имел гиперхолестеринемию, к терапии был добавлен аторвастатин 20 мг/сут. Также с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений был назначен аспирин 100 мг/сут.
Поскольку у нашего больного отмечалась стенокардия напряжения, встал вопрос о назначении антиангинальной терапии. К антиангинальной терапии относят нитраты, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ранолазин, ивабрадин, триметазидин. При прочих равных условиях начинать лечение следует с b-адреноблокатора или недигидропиридинового антагониста кальция; при низкой ЧСС или непереносимости/противопоказании b-адреноблокаторов целесообразно рассмотреть назначение дигидропиридиного антагониста кальция (рис. 7) [1]. При тяжелой стенокардии эффективно сочетание b-адреноблокатора и дигидропиридиного антагониста кальция. При отсутствии должного эффекта от начальной терапии добавляют препараты второй линии. И лишь при неэффективности и этой меры следует направлять больного на коронарографию для последующей реваскуляризации миокарда.
Существуют клинические ситуации, при которых β-адреноблокаторы особенно эффективны у больных со стабильной стенокардией: четкая связь ангинозных болей с физической нагрузкой; сопутствующая артериальная гипертония; над- и желудочковые нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда в анамнезе; систолическая дисфункция левого желудочка; незначительные/умеренные симптомы сердечной недостаточности (II–III функционального класса); выраженное беспокойство. Поскольку у нашего больного имелись некоторые из них (связь ангинозных болей с нагрузкой; артериальная гипертония, желудочковая экстрасистолия), в качестве антиангинальной терапии мы продолжили терапию b-адреноблокаторами, заменив при этом один препарат на другой: вместо атенолола 50 мг/сут был назначен небиволол 10 мг/сут.
Подобная замена была продиктована следующими обстоятельствами. Во-первых, из всех b-адреноблокаторов именно небиволол обладает самой высокой кардиоселективностью среди подавляющего числа бета-блокаторов [6], что имеет принципиальное значение для коронарного кровотока, который при блокаде b2-рецепторов может уменьшаться. Естественно, в этой связи преимущество будут иметь b-адреноблокаторы с самой высокой кардиоселективностью, что минимизирует суживающие влияние b-адреноблокаторов на коронарный кровоток. Во-вторых, небиволол восстанавливает зависимую от оксида азота функцию эндотелия, что имеет принципиальное значение именно в условиях ИБС (подробнее см. ниже) [7].
Одним из важнейших аспектов терапии больных со стабильной стенокардией является нормализация АД. Напомним, что для больных с ИБС артериальное давление должно быть ниже 140/90 мм рт. ст. на приеме у врача и ниже 135/85 мм рт. ст. в домашних условиях. Большинство больных с ИБС (в том числе и наш больной) имеют артериальную гипертонию, и здесь очень эффективны именно ингибиторы АПФ. Как известно, ингибиторы АПФ широко применяются в качестве антигипертензивных средств. Они снижают АД почти при всех формах артериальной гипертонии, за исключением первичного гиперальдостеронизма. Монотерапия ингибиторами АПФ нормализует АД примерно у 50% больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией. У 90% больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией удается снизить АД, сочетая ингибиторы АПФ с антагонистами кальция, β-адреноблокаторами или диуретиками.
Целью гипотензивной терапии является не только снижение АД, но и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что эти препараты улучшают функцию эндотелия у больных с ИБС, а также снижают риск сердечно-сосудистых осложнений в большей степени, чем антагонисты кальция, диуретики и b-адреноблокаторы. Как известно, нарушение функции эндотелия ― одно из ключевых звеньев патогенеза сердечно-сосудистых осложнений, и положительные эффекты ингибиторов АПФ во многом связаны именно с их способностью улучшать функцию эндотелия.
Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о способности ингибиторов АПФ предотвращать процессы структурной перестройки сосудов и замедлять развитие атеросклероза. В основе позитивного влияния ингибиторов АПФ на сосудистое ремоделирование лежит их способность улучшать функцию сосудистого эндотелия, главным образом, через нормализацию метаболизма брадикинина и соответствующего увеличения выработки клетками эндотелия оксида азота [8]. Способность ингибиторов АПФ восстанавливать эндотелиальную функцию была неоднократно подтверждена как экспериментально [9, 10], так и клинически. Предположение о благотворном влиянии ингибиторов АПФ на сосуды было высказано на основании данных исследований SOLVD и SAVE, в которых ингибиторы АПФ не только снижали риск развития сердечной недостаточности у постинфарктных больных и улучшали их прогноз, но и снижали риск сосудистых осложнений, например повторного инфаркта [11, 12]. Очевидно, что помимо гемодинамической разгрузки сердца и предотвращения постинфарктного ремоделирования ингибиторы АПФ оказывали позитивное влияние и на структуру и функцию сосудов. В последующем концепция о защитном сосудистом действии ингибиторов АПФ была подтверждена в известных исследованиях HOPE с рамиприлом и EUROPA с периндоприлом [13, 14]. В этих исследованиях прием ингибиторов АПФ у больных с высоким сердечно-сосудистым риском сопровождался достоверным снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и инфаркта миокарда — осложнения, напрямую связанного с прогрессированием атеросклеротического процесса. Однако исследование PEACE, в котором больные со стабильной ИБС принимали трандолаприл 4 мг/сут или плацебо, не подтвердило результаты исследований HOPE и EUROPA [15]. В испытании PEACE в группе приема трандолаприла отмечалось недостоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений всего на 7%. Кстати, в этом испытании трандолаприл все же уменьшал общую смертность у больных с дисфункцией почек, что говорит в пользу того, что ИАПФ тем эффективнее, тем выше исходный риск сердечно-сосудистых осложнений. Метаанализ этих трех основных испытаний по профилактическому приему ингибиторов АПФ показал относительное снижение риска смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда и инсульта на 18% (р<0,0001) [16].
Результаты испытаний HOPE и EUROPA во многом способствовали смещению акцента в сторону назначения ингибиторов АПФ, начиная с самых ранних стадий атеросклеротического процесса. Помимо способности улучшать функцию эндотелия, к другим потенциальным положительным эффектам ИАПФ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений относятся реверсия гипертрофии левого желудочка и сосудистой стенки, торможение процессов атеросклероза, уменьшение риска разрыва бляшки, снижение потребности миокарда в кислороде (за счет гемодинамической разгрузки сердца, снижения активности симпатоадреналовой системы) и улучшение коронарного кровотока (через нормализацию вазомоторной функции эндотелия коронарных артерий). В целом большинство экспертов указывают на необходимость назначения ингибиторов АПФ всем больным с сосудистыми заболеваниями, естественно, в дополнение к другим высоко эффективным профилактическим мерам, таким как контроль АД, прием антитромбоцитарных препаратов, b-адреноблокаторов и статинов.
Напомним, что до обращения к нам больной принимал эналаприл 20 мг/сут, что не обеспечивало должного гипотензивного эффекта (рис. 8). Поэтому препарат были заменен на зофеноприл 30 мг/сут. Почему была сделана именно такая замена? Дело в том, что среди основных причин развития эндотелиальной дисфункции большое значение имеет повреждающее действие свободных радикалов. Установлено, что прогрессирование атеросклероза сопряжено с интенсификацией процессов свободнорадикального окисления. Окислительный стресс является универсальным механизмом, посредством которого реализуется патологическое воздействие атерогенных факторов риска на функцию эндотелия, главным образом через снижение активности синтазы оксида азота и ускорение деградации оксида азота.17 Считается, что ингибиторы АПФ обладают антиоксидантными свойствами, прежде всего препараты, содержащие сульфгидрильную группу (капоприл, зофеноприл). Именно сульфгидрильная группа придает ингибиторам АПФ антиоксидантные свойства. В ряде экспериментальных исследований было показано, что зофеноприл, в отличие от ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу, уменьшает окислительный стресс и тем самым способствует нормализации структуры и функции сосудистой стенки [18]. В основе антиоксидантных свойств ингибиторов АПФ, содержащих сульфгидрильную группу, лежит их способность повышать активность оксида азота (через подавление процессов свободнорадикального окисления), что способствует восстановлению функции эндотелия и торможению атеросклеротического процесса [19].
Подобный уникальный молекулярный эффект в конечном счете приводит к улучшению прогноза больных с ИБС, как это было показано в исследовании SMILE, где прием зофеноприла у больных с передним инфарктом миокарда улучшал как ранний (через 6 недель с момента инфаркта), так и отсроченный (через 1 год) прогнозы [20]. Согласно мнению авторов исследования, подобное положительное влияние зофеноприла на прогноз постинфарктных больных может быть связано как с уменьшением зоны некроза, так и с защитным действием препарата на эндотелий коронарных сосудов с последующим улучшением коронарного кровотока.
В свое время мы сопоставили эффекты двух ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла у больных со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией [21]. Лишь прием зофеноприла сопровождался повышением индекса окислительной устойчивости ЛПНП, что свидетельствовало об уменьшении окислительного стресса, и это самым благоприятным образом сказывалось на эндотелийзависимой вазодилатации, что сопровождалось улучшением вазодилатирующих свойств сосудистого эндотелия (достоверным увеличением потокозависимой дилатации плечевой артерии) (см. рис. 8).
В реализации сосудистых эффектов зофеноприла определенное значение может иметь и его высокий уровень липофильности. Данное свойство позволяет соединению проникать в клетки и подавлять активность тканевых ренин-ангиотензиновых систем. Кроме того, в отличие от большинства ингибиторов АПФ, зофеноприл сохраняет свою эффективность при сочетании с аспирином, что очень важно именно у больных с ИБС, поскольку практически все они должны принимать аспирин, а большинство из них ― и ингибитор АПФ. Нельзя не отметить и тот факт, что среди подавляющего большинства ингибиторов АПФ зофеноприл реже других вызывает кашель ―нежелательный эффект, который, как известно, является одной из самых частых причин отмены ингибиторов АПФ. Все это делает зофеноприл весьма привлекательным препаратом для вторичной профилактики ИБС.
Вернемся к нашему больному. Повторный визит состоялся через 3 мес. Больной в точности выполнил данные ему рекомендации: бросил курить, в полном объеме соблюдает рекомендации по терапии, физическим нагрузкам, диете, сбросил лишнюю массу тела. На фоне медикаментозной терапии ангинозные приступы ангинозные приступы почти не беспокоят (не чаще одного раза в месяц), не требуют приема нитроглицерина и возникают при большей физической нагрузке, чем раньше. Повышение АД и перебои в работе сердца также перестали беспокоить. Однако у нашего больного оставалась проблема с показателями липидного обмена (общий холестерин снизился с 6,6 до 5,4 ммоль/л, а холестерин ЛПНП ― с 3,4 до 2,6 ммоль/л), поэтому доза аторвастатина была увеличена с 20 до 40 мг/сут.
Таким образом, предложенная терапия «обеспечила» должный антиангинальный эффект. Скорее всего, это было связано с назначением b-адреноблокатора небиволола. Однако нельзя сбрасывать со счетов и влияние зофеноприла. По крайней мере, в испытании SMILE-3 зофеноприл улучшал течение ИБС, что проявлялось в виде уменьшения эпизодов депрессии ST при суточном мониторинге ЭКГ и проведении нагрузочного теста, а также потребности в реваскуляризации миокарда у постинфарктных больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка [22]. Следует подчеркнуть, что ИАПФ не являются прямыми антиангинальными средствами: они оказывают лишь опосредованное антиишемическое влияние посредством снижения постнагрузки и активации симпатоадреналовой системы и тем самым потребности миокарда в кислороде, а также за счет улучшения функции эндотелия.
При суточном мониторинге АД у нашего больного отмечалась нормализация АД на протяжении целых суток (см. рис. 3), что говорит о достаточной гипотензивной эффективности предложенной терапии. И это не удивительно, поскольку зофеноприл характеризуется одним из самых высоких среди всех ингибиторов АПФ соотношением минимальной концентрации препарата в крови (спустя 24 ч после приема) к максимальной,23 что делает возможным эффективный контроль АД на протяжении целых суток.
При очередном визите спустя следующие 3 мес ангинозные приступы больного почти не беспокоят; показатели же липидного обмена снизились до целевого уровня (общий холестерин до 4,0 ммоль/л, холестерин ЛПНП – до 1,8 ммоль/л). Больной продолжает прием небиволола 5 мг, зофеноприла 30 мг, аторвастатина 20 мг, аспирина 100 мг.
Заключение
Таким образом, на данном клиническом примере мы показали современные аспекты диагностики и лечения стабильной стенокардии напряжения. В заключении еще раз перечислим опорные моменты ведения таких больных:
1. Для диагностики стабильной ИБС следует использовать пошаговый подход.
2. Выбор лечения при стабильной стенокардии зависит от риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений.
3. У больных с низким и средним риском всегда следует начинать с медикаментозной терапии.
4. Всем больным с сосудистыми заболеваниями и артериальной гипертонией показаны ингибиторы АПФ в дополнение к другим профилактическим мерам (антитромбоцитарным препаратам, b-блокаторам, статинам), при этом определенные преимущества имеет препарат зофеноприл благодаря своим уникальным антиоксидатным свойствам.
Литература
1. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2013; 34: 2949–3003.
2. Califf R., Armstrong P., Carver J. et al. Task Force 5: Stratification of patients into high-, medium-, and low-risk subgroups for purposes of risk factor management. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 964.
3. Boden W., O’Rourke R., Teo K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 1503.
4. Critchley J., Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review. JAMA. 2003; 290: 86–97.
5. Hambrecht R., Walther C., Möbius-Winkler S. et al. Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation. 2004; 109: 1371–8.
6. Brixius K., Bundkirchen A., Bölck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol. 2001; 133: 1330–8.
7. Tzemos N., Lim P., MacDonald T. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation. 2001; 104: 511–4.
8. Linz W., Wiemer G., Gohlke P. et al. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rev. 1995; 47: 25–49.
9. Rolland P., Souchet T, Friggi A., et al. Aorta viscoelasticity and arterial histopathology of atherosclerotic pigs treated by angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens. 1991; 9: S178–9.
10. Buikema H., Monnink S., Tio R. et al. Comparison of zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl-group in improvement of endothelial dysfunction with ACE-inhibitors in experimental heart failure. Br J Pharmacol. 2000; 130: 1999–2007.
11. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med. 1992; 327: 685–91.
12. SAVE Study. Effect of captopril on mortality in patients with left ve ntricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–77.
13. HOPE Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153.
14. Fox K. European Trial On Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators: efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA Study). Lancet. 2003; 362: 782–8.
15. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004; 351: 2058–68.
16. Dagenais G., et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure. a combined analysis of three trials Lancet. 2006; 368: 581–8.
17. Napoli C., Ignaro L. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide. 2001; 5: 88–97.
18. Scribner A., Loscalzo J., Napoli C. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 95–9.
19. Chopra M., Beswick H., Clapperton M. et al. Antioxidant effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydryl-containg ACE inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19: 330–40.
20. Borghi C., Ambrosioni E., Magnani B. Effects of the early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation. Am J Cardiol. 1996; 78: 317–22.
21. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Плисюк А.Г. и др. Зофеноприл в терапии больных с артериальной гипертонией и стабильной ишемической болезнью сердца: влияние на окислительный стресс и поток-зависимую вазодилатацию. Кардиовскулярная терапия и профилактика. 2011; 10: 15–21.
22. Borghi C., Ambrosioni E., Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am Heart J. 2007; 153:e7–14.
23. Zannad F., Vaur L., Dutrey-Dupagne C. et al. Assessment of drug efficacy using home self-blood pressure measurement: the SMART study. Self Measurement for the Assessment of the Response to Trandolapril. J Hum Hypertens. 1996; 10: 341–7.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
В статье приводится обзор по использованию ингибиторов АПФ в острую стадию инфаркта миокарда (ИМ). Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ингибитора АПФ с первых суток ИМ и последующего длительного применения препаратов этой группы для вторичной профилактики ИМ. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из хорошо изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при последующем длительном лечении заболевания.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, зофеноприл, вторичная профилактика.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors for Myocardial Infarction: Zofenopril Benefits
I.S. Yavelov
Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
The paper reviews clinical trials on ACE inhibitors usage in acute stage of myocardial infarction (MI). Accumulated evidences suggest the need to start an ACE inhibitor dose titration within the first day of MI followed by long-term ACE inhibitors treatment as a part of secondary MI prevention strategies. Zofenopril is well studied for acute MI and for long-term prevention of MI. This drug showed benefits in extensive MI, as well as in forthcoming long-term MI prevention.
Keywords: acute myocardial infarction, zofenopril, secondary prevention.
===
Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, 5 из которых включали более 1000 человек и составляли около 98% изученной популяции больных (GISSI-3, ISIS-4, CCS-1, CONSENSUS II и SMILE-1) [1–7]. В этих исследованиях первую дозу ИАПФ давали в пределах 24 ч (в CCS-1–36 ч) после начала симптомов, и лечение продолжалось, в основном, на протяжении 4–6 недель. Особенностью первых четырех из них является изучение широкого круга больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. По совокупном анализе результатов указанных клинических испытаний, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению относительного риска (ОР) на 7% (95% границы доверительного интервала [ДИ] 2-11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных больных (95% ДИ 1,5–8,0) [6]. Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 пациентов. Кроме того, раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект также достигался в первую неделю заболевания. Таким образом, в целом, несмотря на достоверное преимущество раннего применения ИАПФ при ИМ перед отсутствием подобного лечения, польза представляется сравнительно небольшой и клиническая целесообразность подобной терапии у всех пациентов с подозрением на ИМ может подвергаться сомнению. Однако при анализе подгрупп оказалось, что у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания (признаки обширного поражения миокарда, сахарный диабет, пожилой возраст) ожидается существенно большее положительное воздействие на смертность, что указывает на целесообразность если не «поголовного», то более избирательного начала использования ИАПФ в ранние сроки ИМ (таблица).
Существенным дополнением к этим фактам стали результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SMILE-1 с применением зофеноприла, в котором были получены прямые доказательства пользы раннего применения ИАПФ у больных с обширным поражением миокарда [7]. В это клиническое испытание были включены 1556 больных ≤80 лет в первые сутки ИМ передней локализации. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Таким образом, в отличие от предшествующих более крупных контролируемых клинических испытаний, включавших широкий контингент больных с ИМ, в исследование SMILE-I отбирали пациентов с признаками достаточно обширного поражения миокарда (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано), т.е. тех, у кого можно было ожидать особого преимущества от раннего начала использования ИАФП. В таких условиях, через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению ОР на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года, когда смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE-1 показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [8, 9].
Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE-1, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [10]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД – >200 мм рт. ст., диастолическое АД – >115 мм рт. ст.). Через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Стойкая артериальная гипотензия (систолическое АД – <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч) отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии, связанной с применением ИАПФ, была ниже у получавших зофеноприл (6,7 % против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048), причем эта закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017 соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
В настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких, по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка – <40%, индекс сократимости левого желудочка – £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [11]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно длительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [12–14]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16-х суток ИМ, а благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель и в последующем нарастало. Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных в возрасте 18–85 лет с ИМ и проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [15]. При этом в первые 4 суток ИМ во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больных в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, при том, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим профиль безопасности препарата (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [16]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [17]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно, прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.
Имеются свидетельства в пользу длительного применения ИАПФ после ИМ также у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [18, 19]. Результаты этих исследований указывают на наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Кроме того, в клиническом испытании, выполненном с использованием зофеноприла, было продемонстрировано наличие у ИАФП антиишемического действия. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE-ISСHEMIA включено 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [20]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) монитрировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).
Заключение
Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток инфаркта миокарда и целесообразности длительного применения препаратов этой группы в последующем. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при более длительном лечении заболевания. В ряде исследований с использованием зофеноприла с ранних сроков ИМ (SMILE-1 и SMILE-4) его клинические преимущества оказались наиболее выраженными у больных с артериальной гипертензией.
Литература
1. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
2. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
4. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
5. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
6. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
7. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80–85.
8. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
9. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
10. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
11. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
12. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
13. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
14. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
15. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
16. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
17. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
18. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High-Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
19. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
20. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72-445.e14.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом. В статье приводятся факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.
Ключевые слова: ИАПФ, острый коронарный синдром, зофеноприл.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
ACE inhibitors in ACS: what physicians should know?
I.S. Yavelov
Clinical Pharmacology Dep., N.I.Pirogov RNRMU, Moscow
ACE inhibitors have been well known to be essential in acute coronary syndrome (ACS) for many years. The paper reviews data that showed ICE inhibitors effectiveness in ACS in order to pay attention to their usage in clinical practice.
Keywords: ACE inhibitors, acute coronary syndrome, zofenopril.
===
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом [1–7]. При их широком применении наряду с положительным воздействием на проявления сердечной недостаточности (симптоматическим эффектом) ожидается не только более благоприятное течение заболевания, но и достаточно быстрое снижение общей смертности. Очевидно, что последнее является наиболее весомым и окончательным аргументом в пользу «поголовного» использования данного вмешательства в случаях, если нет противопоказаний. Цель данного сообщения – напомнить врачам факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.
Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований [8]. Из них 5 включали более 1000 больных [8–13]. Общая характеристика наиболее крупных клинических испытаний представлена в табл. 1. Первая доза ИАПФ назначалась в пределах 36 ч после начала симптомов, лечение продолжалось на протяжении 4–6 недель (за исключением исследования CONSENSUS II с более длительным сроком применения препарата). Важно, что в данных испытаниях изучался широкий круг больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. Кроме того, определение уровня сердечных тропонинов в крови для выявления наличия некроза миокарда в то время широко не использовалось. Соответственно, очевидно, что при таких критериях отбора речь идет о достаточно широком контингенте больных с острым коронарном синдромом.
При мета-анализе 15 исследований, в совокупности включавших 100993 больных, оказалось, что в общей группе больных с разными вариантами ИМ применение ИАПФ с ранних сроков заболевания обеспечивает высоко достоверное снижение смертности с 7,73 до 7,27% и, соответственно, способно предотвратить 4,6 смертельных исхода на каждые 1000 леченных [12].
В последующем был проведен более углубленный анализ 4 исследований, включавших более 1000 больных, при котором учитывались индивидуальные данные на 98496 человек, что составляет около 98% популяции, изученной в клинических испытаниях ИАПФ в ранние сроки ИМ [13]. В него не вошли результаты исследования SMILE, поскольку в то время авторам не были доступны сведения, необходимые для объединения результатов. По совокупным данным, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению риска на 7% (95% границы доверительного интервала – ДИ – 2–11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных (95% ДИ 1,5-8,0). Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Важно, что влияние ИАПФ было достоверным уже в первые сутки ИМ, когда удалось предотвратить 1,9 смертельных исходов на каждую 1000 леченных, и эффект продолжал нарастать со 2-х по 7-е сутки, когда было предотвращено еще 2,2 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Соответственно, до 40% положительного влияния ИАПФ на смертность в ближайший месяц было достигнуто в первые сутки заболевания, примерно 45% со 2-х по 7-е сутки и только около 15% в оставшееся время лечения. Очевидно, эти факты свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего начала использования ИАПФ. Однако с другой стороны, задержка начала приема ИАПФ в пределах 24-36 ч после начала ИМ заметно не сказывалась на их влиянии на смертность в ближайшие 30 суток, что указывает на возможность отстроченного назначения препаратов этой группы в случаях, когда в ранние сроки заболевания есть относительные противопоказания для начала титрования дозы (прежде всего артериальная гипотензия), а также свидетельствуют о целесообразности их использования и у поздно поступивших больных.
Вместе с тем нельзя не заметить, что при широком применении ИАПФ в абсолютном выражении успех лечения оказался сравнительно небольшим. Соответственно, хотя благодаря большому количеству изученных больных было подтверждено достоверное преимущество раннего применения ИАПФ перед отсутствием подобного лечения, клиническая целесообразность такого подхода у всех больных с подозрением на ИМ может вызывать сомнения. Однако подобные рассуждения не касаются больных с признаками обширного поражения миокарда и другими факторами риска неблагоприятного течения заболевания, у которых эффект вмешательства оказался заметно большим (табл. 2). Наряду с этим при анализе подгрупп оказалось, что вмешательство не оказывало заметного влияния на смертность при локализации ИМ, отличной от передней, исходной ЧСС <80 ударов в минуту, т.е. в случаях, когда тяжесть поражения миокарда была, по-видимому, не слишком большой. У больных в возрасте ³75 лет, а также при систолическом АД <100 мм рт. ст. имелась тенденция к увеличению смертности. Однако с достаточной надежностью оценить эффективность ИАПФ здесь не представляется возможным из-за сравнительно небольшого количества изученных больных. По той же причине недостаточно надежными оказались результаты у больных моложе 55 лет. Из-за недостатка данных судить о влиянии особенностей изменений на ЭКГ с эффективностью ИАПФ в раннем лечении ИМ также не представляется возможным.
Достоверное положительное влияние на смертность в ближайший месяц было отмечено только в наиболее крупных исследованиях GISSI-3 и ISIS-4. В исследовании CCS-1, выполненном в Китае, имелась аналогичная тенденция, но различия между группами не достигали статистической значимости. К возможным причинам можно отнести меньшее количество, а также несовпадение контингентов изученных больных. Тем не менее, нельзя не заметить, что целевая доза каптоприла в исследовании CCS-1 (12,5 мг 3 раза в сутки) была ниже, чем в исследовании ISIS-4 (50 мг 2 раза в сутки). Какую это сыграло роль, не понятно, однако это аргумент явно не в пользу применения слишком низких доз ИАПФ в раннем лечении ИМ.
В отличие от указанных трех клинических испытаний, в исследовании CONSENSUS II имелась тенденция к увеличению смертности в группе больных, получавших ИАПФ, что стало причиной преждевременного прекращения изучения [9]. Причина такого результата окончательно не ясна. По-видимому, определенную роль сыграла особенность использования ИАПФ (первоначальное внутривенное введение фиксированной дозы длительно действующего препарата), способствовавшая достаточно частому возникновению артериальной гипотензии, особенно у пожилых [14]. Однако, с другой стороны, полученный результат мог быть следствием случайности, поскольку размеры исследования оказались небольшими. Однако как бы то ни было, внутривенное введение ИАПФ в первые 24 ч у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в настоящее время считают нежелательным из-за угрозы артериальной гипотензии (с возможным исключением для больных с рефрактерной артериальной гипертензией) [6].
По совокупным данным раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект достигался в первую неделю заболевания. Использование ИАПФ не сказалось на частоте рецидивов ИМ и инсульта, но сопровождалось более высокой частотой возникновения стойкой артериальной гипотензии, а также небольшим, но достоверным увеличением частоты кардиогенного шока и атриовентрикулярных блокад высокой степени (табл. 3). Однако клиническую значимость этих событий, в основном возникавших в первую неделю лечения, не стоит переоценивать, поскольку они не сказались на способности ИАПФ уменьшать смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности в те же сроки заболевания. На фоне применения ИАПФ чаще ухудшалась функция почек, однако при этом увеличения числа случаев тяжелой почечной недостаточности отмечено не было, а события отмечались достаточно редко, примерно с одинаковой частотой в первую неделю лечения и оставшийся срок приема ИАПФ. Риск возникновения стойкой артериальной гипотензии на фоне использования ИАПФ был достоверно выше у больных ³75 лет. В остальных подгруппах больных риск стойкой артериальной гипотензии, а также ухудшения функции почек оказался примерно одинаковым. Тем не менее, в абсолютном выражении стойкая артериальная гипотензия намного чаще возникала как у больных ³75 лет, так и при исходно низком систолическом АД (<100 мм рт. ст.), а дисфункция почек – только у больных ³75 лет.
При совокупном анализе 11 небольших исследований раннего применения ИАПФ при ИМ, включавших в совокупности 4294 больных, также отмечена тенденция к уменьшению смертности в ближайшие 4–6 недель [8]. Однако из-за небольшого количества наблюдений этот эффект, сопоставимый по выраженности с результатами более крупных клинических испытаний, не был статистически значимым. Наиболее крупным из них было многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE с применением зофеноприла, выполненное в Италии и включавшее 1556 больных ≤80 лет с ИМ передней локализации (табл. 1) [15]. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска (ОР) на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года: в эти сроки заболевания смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). При этом после окончания 6-недельного двойного слепого периода исследования по 26% больных в каждой из групп продолжали принимать ИАПФ. Таким образом, очевидно, что у больных высокого риска (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано) положительное влияние 6-недельного использования ИАПФ, начатого в первые сутки заболевания, не утрачивается на протяжении ближайшего года. Аналогичная закономерность отмечена в крупном исследовании ISIS-4 с применением каптоприла [8]. Очевидно, здесь можно провести аналогию с тромболитической терапией, когда положительный эффект своевременного краткосрочного вмешательства в ранние сроки острого коронарного синдрома не утрачивается на протяжении долгого времени. Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [16, 17]. Хотя снижение систолического АД <100 мм рт. ст. в целом чаще отмечалось в группе зофеноприла (17,1 против 8,9% у получавших плацебо, р<0,001), прием первой дозы препарата был с этой точки зрения достаточно безопасен (не приводил к увеличению частоты возникновения артериальной гипотензии).
Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [18]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД >200 мм рт. ст., диастолическое АД >115 мм рт. ст.). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях (зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут в первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут – в первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут). При этом через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч), связанной с применением ИАПФ (отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения), была ниже у получавших зофеноприл (6,7 против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017, соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
Таким образом, очевидно, что наибольшую пользу от применения ИАПФ с первых суток ИМ (как с подъемами сегмента ST, так и без них) получают больные с обширным (передним) ИМ, свидетельствами существенной сократительной дисфункции левого желудочка (включая клинические проявления сердечной недостаточности), сохраняющейся артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом максимальное влияние на общую смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности ожидается в первую неделю после начала лечения. Основными факторами, ограничивающими применение ИАПФ и надлежащее увеличение (титрование) доз, являются артериальная гипотензия и ухудшение функции почек. В наибольшем внимании нуждаются больные ³75 лет, для которых нет данных о положительном влиянии вмешательства на смертность в ближайший месяц и у которых выше частота возникновения осложнений. Стандартными противопоказаниями для использования ИАПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий, аллергические реакции, беременность. При отборе больных для раннего применения ИАПФ следует также учитывать, что лица с сохраняющейся выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90–100 мм рт. ст.), кардиогенным шоком, гиповолемией (в том числе связанной с использованием высоких доз мочегонных), а также существенным нарушением функции почек в проведенные крупные клинические исследования не включались. Поскольку ИАПФ являются вазодилататорами, их назначение больным с недостаточным давлением заполнения левого желудочка (абсолютной и относительной гиповолемией) может приводить к выраженному снижению АД. Чтобы уменьшить риск этого осложнения, до начала лечения стоит восполнить дефицит внутрисосудистой жидкости (стандартным способом является внутривенное введение физиологического раствора). Разумным представляется отложить начало титрования дозы ИАПФ до окончания фибринолитической терапии и стабилизации АД [2]. Возможное исключение из этого правила – рефрактерная артериальная гипертензия.
Достаточно крупные («доказательные») клинические исследования с положительным результатом по раннему использованию ИАПФ у больных с подозрением на ИМ были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Показано, что благоприятное воздействие на смертность, отмеченное на фоне лечения, продолжавшегося 4–6 недель (и достигнутое в основном в первую неделю после начала заболевания), сохраняется на протяжении ближайшего года [8, 15]. Вместе с тем, в настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка <40%, индекс сократимости левого желудочка £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [19]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно продолжительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [20–22]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16 суток ИМ и благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель (по совокупным данным было предотвращено 18 смертей на каждую 1000 леченных). Аналогичная закономерность отмечена и в исследованиях с использованием эналаприла в целевой дозе 10 мг 2 раза в сутки, в которых две трети больных перенесли ИМ >1 месяца назад [23, 24]. При этом наряду со снижением смертности уменьшалось частота госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частота возникновения повторных ИМ [19]. Последняя находка дала основания полагать, что наряду с ожидаемым благоприятным воздействием на выраженность постинфарктных изменений сократительной функции левого желудочка ИАПФ способны уменьшить частоту осложнений, которые традиционно связывают с прогрессированием коронарного атеросклероза.
Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных с проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [25]. При этом в первые 4 суток во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больного в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, притом, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим безопасность (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [26]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [27]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.
Имеются также указания на целесообразность длительного применения ИАПФ после ИМ у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [28,29]. При этом речь идет не о раннем лечении острого коронарного синдрома, а о длительной вторичной профилактике, поскольку рамиприл назначали не ранее, чем через 1 месяц после ИМ, а периндоприл – не ранее, чем через 3 месяца. Наиболее впечатляющие результаты получены в рандомизированном двойном слепом м плацебо-контролируемом исследовании HOPE, включавшем больных 55 лет с старше, перенесших ИМ или имевших другие проявления коронарной болезни сердца, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку, с периферическим атеросклерозом или сахарным диабетом в сочетании как минимум с одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска [28]. Использование рамиприла в подобных условиях на протяжении в среднем 4,5 лет приводило к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты возникновения сердечной недостаточности, не смертельного ИМ и инсульта. При этом сумма сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта в равной степени снижалась и у больных с ИМ в анамнезе. У больных с меньшим риском неблагоприятного течения заболевания использование периндоприла также сопровождалось снижением ОР госпитализации из-за сердечной недостаточности и возникновения несмертельного ИМ [29]. Таким образом эти факты подтвердили наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Наличие у ИАФП антиишемического действия было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-ISHEMIA, включавшем 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [30]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) мониторировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).
Таким образом, в целом накопленные факты указывают, что при длительном применении ИАФП по меньшей мере у больных, перенесших ИМ, следует ожидать не только замедления прогрессирования или предотвращения возникновения сердечной недостаточности (вне зависимости от исходной фракции выброса левого желудочка), но и антиишемического эффекта, в том числе после реперфузионного лечения ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ.
Современные клинические рекомендации по ИАПФ при остром коронарном синдроме, сформулированные с учетом изложенных фактов, суммированы в табл. 4. При этом, хотя наличие большинства закономерностей было продемонстрировано преимущественно на больных с ИМ, в настоящее время накопленные доказательства экстраполируют и на другие варианты острого коронарного синдрома. Кроме того, поскольку при применении ИАПФ стремятся добиться не только симптоматического эффекта, но и обеспечить положительное влияние на прогноз, речь идет о преимущественном использовании лекарственных средств с доказанной эффективностью таким образом, чтобы порядок титрования доз и целевые дозы соответствовали клиническим испытаниям, давшим положительный результат.
Заключение
Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток острого коронарного синдрома (в первую очередь – инфаркта миокарда) и целесообразности длительного применения препаратов этой группы. При этом особой пользы можно ожидать у больных высокого риска. Достаточно крупные контролируемые клинические испытания с положительным результатом в ранние сроки заболевания были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Основная опасность раннего назначения ИАПФ состоит в увеличении частоты возникновения стойкой артериальной гипотензии. Однако есть свидетельство, что применение зофеноприла в ранние сроки инфаркта миокарда реже приводит к возникновению этого осложнения по сравнению с лизиноприлом, по крайней мере, у больных не старше 75 лет, когда лечение начато в пределах 12 часов после окончания тромболитической терапии. Необходимость длительного использования ИАПФ доказана в крупных клинических исследованиях с использованием каптоприла, рамиприла, трандолаприла и в меньшей степени эналаприла у больных с выраженной сократительной дисфункцией левого желудочка и/или признаками сердечной недостаточности, а также с применением рамиприла и периндоприла у больных без существенной сократительной дисфункции левого желудочка. Помимо снижения смертности и частоты возникновения или утяжеления сердечной недостаточности среди ожидаемых положительных эффектов длительного применения ИАПФ – уменьшение частоты возникновения инфаркта миокарда и антиишемическое действие, продемонстрированное с использованием зофеноприла.
Литература
1. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2003: 24; 28–66.
2. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
3. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2013; 61: 485–510.
5. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart. J 2011; 32: 2999–3054.
6. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.
7. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2012; 654–690.
8. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
9. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
10. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
11. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
12. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
13. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
14. Kjekshus J., Swedberg K. for the CONSENSUS II Study Group. Importance of first dose hypotension with enalaprilat in acute myocardial infarction. JACC. 1992;9: abstract 206.
15. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 332: 80–85.
16. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
17. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
18. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
19. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
20. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
21. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
22. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 333: 1670–1676.
23. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 293–302.
24. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992; 327: 685–91.
25. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
26. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
27. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
28. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High–Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
29. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
30. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72–445.e14.
Партнёры
Новости медицины
- Семь автопроизводителей из КНР получили рекордную прибыль благодаря россиянам 29/09/2023
- Народный артист Лазарев заявил, что режиссер Богомолов издевался над актерами 29/09/2023
- Маск ждет появления базы на Марсе через 15 лет 29/09/2023
- Две жительницы Перми перевели мошенникам более 25 миллионов рублей 29/09/2023
- Набиуллина рассказала о будущем ключевой ставки 29/09/2023
- В Русском музее покажут малоизвестные работы учеников авангардиста Павла Филонова 29/09/2023
- Стали известны подробности деловой программы Российской энергетической недели - 2023 29/09/2023