ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Результат по ключевому слову: uterine myoma

УЗИ и эмболизация миомы матки

Номер журнала: октябрь 2020  

Авторы: А.Л. Тихомиров, Т.А. Юдина, В.В. Казенашев, Е.А. Осецкая

DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10073

Текст статьи

Категория : Статьи
Tags : ultrasound examination, uterine artery embolization, uterine myoma, миома матки, ультразвуковое исследование, эмболизация маточных артерий

Возможности таргетной терапии гинекологических больных с железодефицитной анемией с целью подготовки к оперативному лечению

Номер журнала: февраль 2015  

В.А.Лебедев, И.В.Игнатко, В.М.Пашков

Первый Московский государственный медицинская университет им. И.М.Сеченова

В статье указаны основные причины развития железодефицитной анемии у гинекологических больных с миомой матки и аденомиозом, методы оценки тяжести анемии и эффективности лечения. Доказана целесообразность применения препарата Ферро-Фольгамма в качестве таргетного средства для коррекции хронической ЖДА у 97 женщин с целью подготовки к плановому оперативному лечению.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, аденомиоз, миома матки, таргетная терапия, Ферро-Фольгамма.

Сведения об авторах:
Лебедев Владимир Александрович – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Игнатко Ирина Владимировна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Пашков Владимир Михайлович – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Opportunities of Targeted Therapy for Gynecological Patients with Iron Deficiency Anemia in Order to Prepare for Surgery

V.A.Lebedev, I.V.Ignatko, V.M.Pashkov

Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

The paper describes the main reasons for iron deficiency anemia development in patients with uterine myoma and adenomyosis, as well as methods for assessing of anemia severity and treatment effectiveness. The expediency of Ferro-Folgamma as the targeted drug for the correction of chronic iron deficiency anemia in 97 women to prepare for planned surgery has been shown.
Keywords: iron deficiency anemia, adenomyosis, uterine myoma, targeted treatment, Ferro-Folgamma.

Полный текст статьи доступен здесь

Категория : Статьи
Tags : adenomyosis, Ferro-Folgamma, iron deficiency anemia, targeted treatment, uterine myoma, аденомиоз, железодефицитная анемия, миома матки, таргетная терапия, Ферро-фольгамма®

Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных

Номер журнала: ноябрь 2013  

В.А. Лебедев, В.М. Пашков

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

В статье приводится анализ основных причин развития железодефицитной анемии у женщин, методы оценки тяжести анемии и эффективности лечения, а также результаты использования препарата Ферро-Фольгамма для коррекции хронической ЖДА у 112 женщин.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, аденомиоз, миома матки, дисфункциональное маточное кровотечение, Ферро-Фольгамма.

Treatment of iron deficiency anemia in patients with gynecologic disorders

V.A. Lebedev, V.M. Pashkov

Obstetrics, Gynecology and Perinatology Dep., I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

The paper analyzes the main causes of iron deficiency anemia in women, assesses methods for anemia severity and treatment efficacy, and presents the results of Ferro-Folgamma intake to correct chronic IDA in 112 women.
Keywords: iron deficiency anemia, adenomyosis, uterine myoma, dysfunctional uterine bleeding, Ferro-Folgamma.

===

Железодефицитная анемия (ЖДА) – гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется более чем у 2 млрд. человек, большая часть из них – женщины и дети. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [12, 24, 26].

Важность проведения рациональной и эффективной терапии ЖДА обусловлена медико-социальным значением и высокой распространенностью данного состояния среди населения, особенно женщин детородного возраста, так как женщины детородного возраста составляют основную группу риска развития ЖДА, запасы железа в организме женщин в 3 раза меньше, чем у мужчин, потребление железа у девушек и фертильных женщин в развитых странах (США) составляет 55–60% от должного, латентный дефицит железа в некоторых регионах России достигает 50% [5, 7, 8, 11].

Железо является незаменимым биометаллом, играющим важную роль в функционировании клеток многих систем организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться. Это свойство обеспечивает участие железа в процессах тканевого дыхания. Железо составляет лишь 0,0065% массы тела. В организме мужчины с массой тела 70 кг содержится примерно 3,5 г (50 мг/кг массы тела) железа. Содержание железа в организме женщины с массой тела 60 кг составляет примерно 2,1 г (35 мг/кг массы тела). Соединения железа имеют различное строение, обладают характерной только для них функциональной активностью и играют важную биологическую роль. К наиболее важным железосодержащим соединениям относятся: гемопротеины, структурным компонентом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза), ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза), ферритин, гемосидерин, трансферрин. Железо входит в состав комплексных соединений и распределено в организме следующим образом: гемовое железо – 70%; депо железа – 18% (внутриклеточное накопление в форме ферритина и гемосидерина); функционирующее железо – 12% (миоглобин и содержащие железо энзимы); транспортируемое железо – 0,1% (железо, связанное с трансферрином) [1, 19, 23, 25].

Различают два вида железа: гемовое и негемовое. Гемовое железо входит в состав гемоглобина. Оно содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты), хорошо всасывается (на 20–30%), на его всасывание практически не влияют другие компоненты пищи. Негемовое железо находится в свободной ионной форме – двухвалентного (Fe II) или трехвалентного железа (Fe III). Большая часть пищевого железа – негемовое (содержится преимущественно в овощах). Степень его усвоения ниже, чем гемового, и зависит от целого ряда факторов. Из продуктов питания усваивается только двухвалентное негемовое железо. Чтобы «превратить» трехвалентное железо в двухвалентное, необходим восстановитель, роль которого в большинстве случаев играет аскорбиновая кислота (витамин С). В процессе всасывания в клетках слизистой оболочки кишечника закисное железо Fe2+ превращается в окисное Fe3+ и связывается со специальным белком-носителем – трансферрином, который осуществляет транспорт железа к гемопоэтическим тканям и местам депонирования железа [2, 3, 9, 14].

ЖДА связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема – соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связывает кислород, что необходимо для сократительных процессов в мышцах. Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Среди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, 25 мг содержится в дыхательных ферментах клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза). В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений – до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним относится сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа. В депонировании железа в организме главную роль играют ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин [1, 24, 26].

При трактовке результатов анализа крови практикующий врач должен обязательно обращать внимание не только на цветовой показатель (может быть рассчитан неправильно при ошибке в подсчете лаборантом количества эритроцитов), но и на морфологическую картину эритроцитов, которая описывается врачом–лаборантом при просмотре мазка (например, гипохромия, микроцитоз и т.д.) [6, 10, 15].

Таким образом, о наличии ЖДА можно говорить в случаях гипохромной анемии, сопровождающейся снижением содержания сывороточного железа, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), снижением концентрации ферритина. Во избежание ошибок при трактовке результатов определения содержания железа в сыворотке необходимо учитывать следующие правила и рекомендации: исследование должно проводиться до начала лечения препаратами железа. В противном случае, даже при приеме препаратов в течение короткого промежутка времени, полученные показатели не отражают истинного содержания железа в сыворотке. Если препараты железа были назначены, то исследование может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены [7, 13, 16].

В основе развития ЖДА лежат разнообразные причины, среди которых основное значение имеют хронические кровопотери различной локализации (желудочно-кишечные, маточные, носовые, почечные) вследствие различных заболеваний.

Нередко ЖДА бывает у женщин, страдающих меноррагиями. Независимо от причины меноррагий (миома, эндометриоз, дисфункция яичников, тромбоцитопатии и др.) и необходимости воздействия на соответствующий фактор, требуется длительная терапия препаратами железа (ПЖ) для приема внутрь. Доза, режим дозирования и конкретный ПЖ подбираются индивидуально с учетом содержания железа в препарате, его переносимости и т.д. При выраженной анемии с клиническими признаками гипосидероза целесообразно назначение препаратов с высоким содержанием двухвалентного железа (100 мг), что позволяет, с одной стороны, осуществлять адекватную компенсацию дефицита железа, а с другой – облегчает и делает более удобным прием железосодержащих препаратов (1–2 раза в сутки). После нормализации уровня гемоглобина необходимо проводить поддерживающую терапию ПЖ в течение 5–7 дней после окончания менструации. При удовлетворительном состоянии и стабильных показателях гемоглобина возможны перерывы в лечении, которые, однако, не должны быть длительными, так как продолжающиеся у женщин меноррагии быстро истощают запасы железа с риском рецидива ЖДА [7, 22].

Основная клиническая картина анемии обусловлена неполным кислородным обеспечением тканей, прогрессирующей гемической гипоксией с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Клинические симптомы появляются по мере возрастания тяжести заболевания: общая слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Симптомы, присущие только ЖДА, характеризуются изменениями кожи, ногтей, волос, мышечной слабостью, не соответствующей степени анемии, извращением вкусовых ощущений. Кожа становится сухой, на ней появляются трещины. Наблюдается легкая желтизна рук и треугольника под носом вследствие нарушения обмена каротина при дефиците железа. Иногда возникает ангулярный стоматит – трещины в углах рта. Изменяется форма ногтей, они уплощаются и даже становятся вогнутыми и ломкими. Волосы становятся сухими, ломкими, обильно выпадают. Часто у больных отмечается отчетливая «синева» склер. При ЖДА также возможны симптомы поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, боли в груди и иногда отеки на ногах. В ряде случае возникают значительные трофические изменения волос (истончение и выпадение), появляется седина, извращение вкуса, возникают признаки инконтиненции мочи различной степени тяжести [1, 6, 10, 16]. К наиболее распространенным тестам для исследования обмена железа в клинической практике относится определение ряда показателей периферической крови: гемоглобина, эритроцитов, цветного показателя, гематокрита. Основными критериями ЖДА, отличающими ее от других патогенетических вариантов анемий, являются: низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение содержания сывороточного железа. О тяжести течения болезни судят по уровню гемоглобина. Легкая степень анемии характеризуется снижением гемоглобина до 110–90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжелая – 69 г/л и ниже [7, 8, 22].

Для оценки запасов железа в организме используют также определение ферритина сыворотки. У здоровых женщин уровень ферритина сыворотки равен 32–35 мкг/л, при ЖДА – 12 мкг/л и менее. Однако содержание ферритина сыворотки не всегда отражает запасы железа. Оно зависит также от скорости освобождения ферритина из тканей и плазмы [7, 8, 24].

При выборе конкретного препарата и оптимального режима дозирования необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина при наличии ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Таким образом, минимальная эффективная доза составляет 100 мг, максимальная – 300 мг двухвалентного железа в сутки. Индивидуальные колебания в количестве необходимого железа обусловлены степенью дефицита железа в организме, истощения запасов, скоростью эритропоэза, всасываемостью, переносимостью и некоторыми другими факторами. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего количества, но главным образом на количество двухвалентного железа, которое всасывается только в кишечнике.

Для оценки эффективности антианемического действия препарата Ферро-Фольгамма (Верваг Фарма, Германия) нами было обследовано 112 больных с хронической железодефицитной анемией. Клинико-инструментальное обследование позволило выявить причину хронической постгеморрагической анемии. При этом у 63 (56,2%) гиперполименорея была обусловлена миомой матки, у 28 (25,0%)– аденомиозом, у 21 (18,8%) – дисфункциональными маточными кровотечениями перименопаузального периода.

Миома матки является одним из наиболее распространенных доброкачественных опухолевых заболеваний женской половой системы, которое диагностируется у 20–30% женщин репродуктивного возраста. Внутренний эндометриоз тела матки встречается также весьма часто и занимает 3–4-е место в структуре гинекологических заболеваний [4, 17, 18, 20, 21].

Одним их характерных клинических проявления миомы матки и аденомиоза является повышение менструальной кровопотери, в ряде случаев вплоть до маточных кровотечений. Генез патологической кровопотери при подслизистой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией узлов опухоли, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подслизистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициальная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки. Наличие миомы матки было подтверждено данными клинического обследования, а также результатами эхографического и эндоскопического исследований. При клиническом обследовании определялось увеличение размеров матки до 8–11 недель беременности. Эхографическое исследование указывало на наличие подслизистых и межмышечных узлов миомы. При этом на подслизистое расположение узлов миомы указывало наличие внутри расширенной полости матки округлой или овоидной формы образований с ровными контурами и средней эхогенностью. Подслизистые узлы с большим диаметром изменяли конфигурацию полости матки в соответствии с формой опухоли. Ультразвуковая диагностика межмышечных узлов миомы с центрипетальным ростом основывалась на выявлении деформированного маточного эха. Межмышечные миоматозные узлы эхографически устанавливались при наличии увеличения размеров матки, деформации ее внешних контуров, появлением в стенках матки (или в ее полости) округлой или овальной формы структур с меньшей акустической плотностью, чем у неизмененного миометрия. Диагноз подслизистой миомы матки был подтвержден эндоскопически. При этом в полости матки определялись образования округлой или овальной формы бледно-розового цвета с гладкой поверхностью. Подслизистые узлы миомы на широком основании идентифицировались в виде фиксированного бугорка на поверхности одной из стенок матки. Межмышечная миома матки с центрипетальным ростом определялась в виде выпячивания над одной из стенок матки бледно-розового цвета с гладкой поверхностью.

При дисфункциональном маточном кровотечении перименопаузального периода клиническое обследование позволяло установить нормальные размеры матки. При ультразвуковом исследовании в зоне расположения срединного маточного эха, увеличенного в переднезаднем направлении, обнаруживались овальной формы образования, с однородной структурой и повышенной акустической плотностью. Также определялись ровные утолщенные (до 4–7 мм) контуры эндометрия с низким уровнем звукопроводимости, ограничивающие гомогенную зону с меньшим волновым импедансом. При гистероскопии эндометрий был неравномерно утолщен, имел складчатое строение, от бледно-розового до ярко-красного цвета. Изменение давления в полости матки при ее расширении жидкими средами позволяло визуализировать волнообразные движения слизистой оболочки – признак «подводных растений». Высота слизистой определялась продолжительностью маточного кровотечения. При отсутствии кровотечения эндометрий может достигать 20 мм; в основном – варьирует в пределах 10–15 мм. Сосудистый рисунок резко выражен.

Диагноз аденомиоза был установлен на основании обнаружения увеличения матки при клиническом обследовании до 7–9 недель беременности, округлой ее формы, малоподвижной. Эхографическими критериями аденомиоза служили: увеличение переднезаднего размера матки; округлость ее формы; обнаружение в миометрии образований неправильной формы, без четких контуров и с меньшей эхоплотностью, чем у неизмененной мышечной ткани (узловая форма аденомиоза). Наличие аденомиоза также было подтверждено при гистероскопии. При этом было установлено увеличение размеров полости матки, которое сопровождалось изменением рельефа ее стенок (феномен волнообразования) или же в сочетании с деформацией одной из стенок матки за счет локального выпячивания в просвет полости образования с бледно-желтым оттенком, неправильной формы, без четких границ. Реже подобные изменения сопровождались наличием картины «пчелиных сот».

У всех обследованных женщин установлена железодефицитная анемия. Критериями анемии были следующие: концентрация гемоглобина – на уровне 110 г/л, цветной показатель – <0,85, гематокрит – ≤33 %, содержание сывороточного железа – <12,5 мкмоль/л, ферритин сыворотки – <16 мкг/л [7, 11].

У обследованных больных анемия проявлялась следующими клиническими симптомами: слабостью, недомоганием, раздражительностью, забывчивостью, снижением уровня работоспособности. Кроме того, у 27 (24,1%) обследованных больных были отмечены: головокружение, одышка, сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей. Уменьшение концентрации гемоглобина приводило к компенсаторному усилению работы сердца (насосной функции): повышению ударного объема – до 1042 мл, минутного объема – до 9,78 л/мин, ударного индекса – до 632 мл/м2, частоты сердечных сокращений – до 90–102 уд/мин. Всем обследованным больным была проведена комплексная патогенетически обоснованная терапия (препараты железа, диета).

Выбор конкретного препарата железа и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством и биодоступностью содержащегося в нем железа, переносимостью, стоимостью. При этом необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг элементарного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг элементарного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается [3, 7].

Препараты солей железа содержат двухвалентное железо, которое после поступления в кровь превращается в трехвалентное железо для последующего его включения в молекулу гемоглобина. Процесс превращения двухвалентного в трехвалентное железо благодаря потере одного электрона может сопровождаться образованием свободных радикалов, что обозначается как оксидативный стресс, способный оказывать негативное влияние на физиологические процессы в различных органах и тканях. В то же время препараты железосодержащих комплексов, в состав которых входит трехвалентное железо, непосредственно использующееся для построения молекулы гемоглобина, лишены возможного прооксидантного действия. Это различие между двумя группами железосодержащих препаратов постулируется как недостаток препаратов, содержащих соли железа и преимущество железосодержащих комплексов. Способность препаратов солей железа вызывать оксидативный стресс, в отличие от железосодержащих комплексов, показана в эксперименте на крысах и в условиях in vitro. Реальность феномена оксидативного стресса при лечении препаратами солей железа в клинических условиях оставалась недоказанной. В последние годы были проведены исследования различных показателей активности свободнорадикального перекисного окисления липидов (базальная и стимулированная хемолюминисценция, малоновый диальдегид) и антиперекисной активности плазмы, и при этом не было выявлено активизации процессов свободноперекисного окисления у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами солей железа (в частности, препаратом Ферро-Фольгамма).

Для выбора железосодержащего препарата необходимо учитывать ряд обстоятельств. Из желудочно-кишечного тракта ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме; в этом процессе большое значение имеет аскорбиновая кислота, поэтому очень важно ее наличие в препарате. В гемопоэзе существенная роль принадлежит фолиевой кислоте, усиливающей нуклеиновый обмен. Для нормального обмена фолиевой кислоты необходим цианокобаламин, который является основным фактором при образовании из нее активной формы. Дефицит этих веществ, часто возникающий при анемиях, связанных с кровопотерями, приводит к нарушению синтеза ДНК в кроветворных клетках, тогда как включение этих компонентов в препарат увеличивает активную абсорбцию железа в кишечнике, его дальнейшую утилизацию, а также освобождает дополнительное количество трансферрина и ферритина. Наличие в лекарственном препарате аскорбиновой и фолиевой кислот, а также цианокобаламина значительно увеличивает скорость синтеза гемоглобина и повышает эффективность терапии железодефицитных состояний и железодефицитной анемии [7].

Перечисленными выше свойствами обладает комплексный антианемический препарат Ферро-Фольгамма, содержащий 112,6 мг сульфата железа, 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Данный препарат представляет собой мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышающие репродукцию эритроцитов. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Так, сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и практически не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты [3, 7, 12].

Медикаментозная терапия анемии включала применение препарата Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3–4 недель. Помимо этого рекомендовалось полноценное питание, содержащее достаточное количество железа и белка в мясных, рыбных и молочных продуктах. Часть овощей и фруктов нужно было съедать в сыром виде (морковь, репа, капуста, яблоки). Кроме этого, всем пациенткам были рекомендованы витамины.

Эффективность лечения оценивали на основании изменения клинической симптоматики (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб), а также по результатам гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа.

После окончания терапии было установлено значительное клиническое улучшение самочувствия пациенток, купирование жалоб. Больные отметили повышение уровня работоспособности, перестали ощущать слабость, недомогание, раздражительность, забывчивость, головокружение, одышку. Из клинической картины исчезли сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей.

Проведенное лечение препаратом Ферро-Фольгамма приводило к значимым изменениям гематологических и феррокинетических параметров. При этом концентрации гемоглобина возрастали на 27,5%, эритроцитов – на 13,8%, гематокрита – на 17,4%, ферритина – на 62,2% и сывороточного железа – на 62,2% (p <0,05). Проведенное антианемическое лечение препаратом Ферро-ФольгаммаR также оказало благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, ударный объем сердца соответствовал 84 мл, минутный объем – 6,3 л/мин, частота сердечных сокращений – 82 уд/мин (таблица).

Таким образом, данные представленной работы указывают, что терапия препаратом Ферро-Фольгамма позволила добиться полной клинической и гематологической ремиссии у подавляющего большинства обследованных больных – у 101 женщины (90,2%) из 112 с анемией, обусловленной миомой матки, аденомиозом или дисфункциональными маточными кровотечениями перименпаузального периода. Данная терапия позволила осуществить основную стратегическую задачу у обследованных – подготовить их к выполнению планового оперативного лечения (больные с миомой матки и аденомиозом) и повысить качество жизни больных с дисфункциональными маточными кровотечениями.

В данном исследовании при проведении антианемической терапии у обследованных нами женщин с применением препарата Ферро-Фольгамма не наблюдали случаев непереносимости, аллергических реакций и отрицательного влияния на организм обследованных. Необходимо отметить, что достоинством данного лекарственного средства является оптимальная доза легкоусвояемого железа (одна капсула содержит 37 мг Fe2+). Меньшая доза железа малоэффективна, а большая может вызвать осложнения, так как ионы железа, являясь прооксидантами, увеличивают перекисное воздействие на мембраны клеток, усиливая отрицательный эффект гипоксии.

В заключение необходимо указать, что антианемическая терапия с применением препарата Ферро-Фольгамма является высокоэффективной и не имеющей побочных реакцией.

Литература

1. Алексеев Н.А. Анемии. СПб.: 2004; 510.
2. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных состояний. Учебно-методическое пособие. М.: 1999: 22–25.
3. Бурлев В.А., Гаспаров А.С. и др. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии. Проблемы репродукции. 2003; 6: 59–64.
4. Вихляева Е.М. Молекулярно–генетические детерминанты опухолевого роста и обоснования современной стратегии при лейомиоме матки. Вопросы онкологии. 2001; 47: 2–3.
5. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
6. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
7. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Железодефицитные анемии в практике акушера–гинеколога. РМЖ. 2008; 29: 1898.
8. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. Клин. фармакол. и тер. 2000; 2: 88–91.
9. Касабулатов Н.М., Железодефицитная анемия беременных. РМЖ. 2003; 11, 1: 18–20.
10. Козловская Л.В. Гипохромные анемии: дифференциальный диагноз и лечение. Новый мед. журн. 1996; 56: 8–12.
11. Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике. РМЖ, 2011; 20: 1228–1231.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. РМЖ. 2003; 11: 16: 899–901.
13. Лебедев В.А., Пашков В.М. Лечение хронической железодефицитной анемии у больных с миомой матки и аденомиозом. Трудный пациент. 2008, 6, 10: 27–30.
14. Лебедев В.А., Пашков В.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010, 8, 8, 20–24.
15. Лебедев В.А., Пашков В.М. Патогенез и терапия железодефицитной анемии беременных. Трудный пациент. 2011, 9, 2–3: 8–12.
16. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Атмосфера. Кардиология.2008; 2: 17–20.
17. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2D и 3D методы. М.: ОСЛН, 2006.
18. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др. Доброкачественные заболевания матки. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2011; 288.
19. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: 1999; 8–15.
20. Andreotti R.F., Fleischer A.C. The sonographic diagnosis of adenomyosis. Ultrasound Q. 2005; 21: 3: 167–70.
21. Brosens I., Puttemans P., Campo R., Gordts S., Brosens J. Non-invasive methods of diagnosis of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003; 15: 6: 519–22.
22. Ho C.H., Yuan C.C., Yeh S.H. Serrum ferritin levels and their significance in normal fullterm pregnant women. Int J Gynaecol Obstet. 1987; 25; 291–295.
23. Johnson–Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. Therap. Adv. Gastroenterol. 2011; 4 (3): 177–84.
24. Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Med. J. Aust. 2010; 193 (9): 525–32.
25. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO/NHD, 2001.
26. Perewusnyk G., Huch R., Breymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron–sucrose complex. Br. J. Nutr. 2002; 88: 3–10.

 

Категория : Статьи
Tags : adenomyosis, dysfunctional uterine bleeding, Ferro-Folgamma, iron deficiency anemia, uterine myoma, аденомиоз, дисфункциональное маточное кровотечение, железодефицитная анемия, миома матки, Ферро-фольгамма®

Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода

Номер журнала: сентябрь 2013  

В.А. Лебедев, А.И. Давыдов, В.М. Пашков

ПМГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Миома матки относительно редко встречается у женщин 20-30 лет; однако риск заболевания существенно возрастает после 35-40 лет. Все чаще необходимость сохранения детородной функции возникает у женщин c миомой матки позднего репродуктивного возраста. Методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода является консервативная миомэктомия. В статье описываются виды и методики проведения консервативной миомэктомии, а также обсуждается вспомогательная медикаментозная терапия.

Ключевые слова: миома матки, консервативная миомэктомия, мифепристон, азоприснил, прогестины.

Сведения об авторе:
Лебедев Владимир Александрович – д.м.н., профессор, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Controversial and unsolved treatment and prevention issues of uterine myoma in reproductive age

V.A. Lebedev, A.I. Davydov, V.M. Pashkov

I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Uterine myomas are relatively rare in women aged 20-30, but disease risk increases significantly after the age of 35-40. The need to preserve fertility occurs in women of late reproductive age with uterine myoma also increases. Conservative myomectomy is considered to be the method of choice for surgical treatment of uterine myomas in reproductive period. The article describes types and techniques of conservative myomectomy, as well as concomitant drug therapy.

Keywords: uterine myoma, conservative myomectomy, mifepristone, azoprisnil, progestins.

===

Миома матки продолжает привлекать пристальное внимание практикующих гинекологов, научных исследователей, специалистов молекулярной биологии, генетиков, клинических патологов. Постоянный интерес к данной проблеме обусловлен высокой значимостью миомы матки среди причин бесплодия, маточных кровотечений, сопровождающихся выраженной анемией. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных процессов и ее частота составляет от 20 до 50% [1, 6, 10].

Миома матки относительно редко встречается у женщин 20–30 лет, однако риск заболевания существенно возрастает после 35–40 лет. Несмотря на то, что первые клинические проявления заболевания значительно чаще возникают в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе, можно полагать, что развитие опухоли происходит раньше, задолго до ее выявления. В настоящее время, по разным оценкам, миома матки может ассоциироваться с бесплодием в 5–10%, и быть единственной причиной бесплодия – от 1 до 3% [12].

Современные направления репродуктивной медицины и демографические тенденции общества таковы, что необходимость в сохранении детородной функции все чаще возникает у женщин позднего репродуктивного возраста, когда риск заболевания значительно возрастает. Ряд авторов отмечает настойчивое желание современных женщин, даже находящихся в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе, выполнить им органосберегающую операцию – консервативную миомэктомию [2, 8, 26, 39].

В настоящее время установлено, что радикальное лечение миомы матки (гистерэктомия) у каждой третьей женщины может сопровождаться возникновением постгистерэктомического синдрома, в основе которого лежит значительное снижение яичникового кровотока. Это обусловлено анатомическими особенностями, которые отмечаются у 30–35% женщин, а именно: основное кровоснабжение яичника осуществляется через яичниковую ветвь маточной артерии, которая пересекается и лигируется при удалении матки. Вследствие этого отмечается резкое уменьшение продукции стероидных гормонов [6, 9, 10]. При этом возникает разнообразный спектр патологических изменений психоэмоционального, вегетативно-сосудистого и метаболического характера, наиболее серьезными проявлениями которого являются возрастание сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз. Возникшие осложнения приводят к значительному снижению качества здоровья пациенток.

А в современной медицине лечебные мероприятия должны быть не только высокоэффективными, но и сохраняющими достаточно высокий уровень качества здоровья пациенток [2, 6, 9, 10].

Поэтому в настоящее время общепризнанным является положение, согласно которому методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода является консервативная миомэктомия. В предшествующие годы были разработаны различные модификации миомэктомии, отличающиеся методом разреза передней брюшной стенки, доступом (лапаротомия, мини-лапаротомия, лапароскопия) и методикой ушивания раны на матке [1, 6, 10, 40].

Большинство авторов указывают на высокую эффективность реконструктивно-пластических операций при миоме матки, отмечая такие ее преимущества, как восстановление нарушенного гомеостаза, сохранение репродуктивной и менструальной функции, снижение риска рака молочных желез. Однако, частота осложнений после миомэктомии выше, чем после радикальных операций и колеблется в пределах 7,7–12,7%. В то же время энуклеация узлов миомы не устраняет причину заболевания и, следовательно, не предохраняет от возникновения рецидива, частота которого по данным разных авторов колеблется от 2,5 до 23% [14, 23, 33, 37]. При этом факторами риска являлись: большое количество миоматозных узлов, большие размеры подслизистого узла и их неполная резекция. Авторы установили, что скорректированная частота повторной операции составляет 5% в год [25, 31].

В настоящее время оперативная лапароскопия является ведущим методом абдоминального хирургического вмешательства в гинекологии. В целом лапароскопия является методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода, обеспечивающая как эффективность терапии, так и благоприятное течение послеоперационного периода с минимальным риском развития осложнений, нарушающих детородную функцию. Вместе с тем, лапароскопическую миомэктомию при множественной миоме, больших размерах опухоли, преимущественно межмышечной локализации относят к операциям высокой сложности, часто сопровождающиеся осложнениями. Более того, риск разрыва матки в родах по рубцу после лапароскопической миомэктомии достигает 1%. Это происходит вследствие формирования неполноценного рубца на матке из-за:

1) использования высоких энергий, вызывающих ожог миометрия, что препятствует нормальной репарации тканей;
2) сложности наложения двухрядного шва, необходимого для полноценного восстановления матки после удаления межмышечных опухолей. Наш опыт убеждает, что существующие эндоскопические технологии не способны обеспечить анатомическое сопоставление краев раны на матке. Поэтому мы считаем, что лапароскопическая миомэктомия оправдана при наличии узлов на ножке или неглубоком широком основании, когда необходимость применения высоких энергий сведено к минимуму. В остальных случаях методом выбора доступа должна быть лапаротомия.

Необходимо отметить, что частота спаечного процесса после чревосечения незначительно выше, чем после лапароскопической миомэктомии. А развитие спаечного процесса и его выраженность зависят не только и не столько от доступа, но и от, так называемой «спаечной готовности» организма, а так же от квалификации хирурга и правильного восстановления целостности передней брюшной стенки.

Методом, объединяющим лапароскопию и чревосечение, является мини-лапаротомия. В современной гинекологии этот метод успешно применяется для хирургического лечения миомы матки. Преимуществами мини-лапаротомии являются эстетичность разреза, возможность бережного извлечения образований матки, отсутствие необходимости в использовании дорогостоящей эндоскопической аппаратуры. «Открытая» лапароскопия способствует анатомичному сопоставлению раневых поверхностей на матке после удаления межмышечных и подбрюшинных опухолей с широким и глубоким основанием и более благоприятному заживлению, формированию полноценного рубца. К недостаткам метода следует отнести отсутствие широкого обзора брюшной полости, технические трудности при наличии выраженного спаечного процесса в области малого таза [8, 10].

Необходимо отметить, что к важным аспектам консервативной миомэктомии следует отнести поиск новых методов, улучшающих заживление раны на матке, учитывая, что основная цель реконструктивных операций на матке – создание полноценного рубца, не препятствующего зачатию и способного выдержать напряжение мышечных волокон при доношенной беременности. Основную роль здесь играет ряд факторов: усовершенствованная техника наложения швов на матку, использование низкоаллергенных шовных материалов, применение антимикробной профилактики послеоперационных осложнений, а также применение плазменной энергии. Использование плазменной энергии (экзогенный монооксид азота) при хирургическом органосберегающем лечении больных миомой матки обеспечивает ряд важных эффектов, главный из которых – обогащение тканей матки экзогенным монооксидом азота, усиливающим репарацию тканей. Эти эффекты обусловлены следующими основными механизмами монооксида азота: прямым или опосредованным бактерицидным воздействием; индукцией фагоцитоза бактерий и некротического детрита нейтрофилами и макрофагами; ингибицией свободных кислородных радикалов, оказывающих патогенное воздействие; нормализацией микроциркуляции за счет регуляции тонуса сосудов, антиагрегантных и антикоагулянтных свойств NO, что улучшает сосудистую трофику и тканевой обмен; секрецией активированными макрофагами цитокинов, усиливающих рост фибробластов (ИЛ-1b, ФНО-a, ИЛ-8 и других); прямой индукцией пролиферации фибробластов и синтеза ими белка; усилением и регуляцией синтеза коллагена; регуляцией апоптоза при ремоделировании грануляционно-фиброзной ткани.

В настоящее время гистерорезектоскопия представляет наиболее прогрессивный метод современной оперативной гинекологии, обеспечивающий адекватное выполнение консервативной миомэктомии. Проведенные нами ранее исследования свидетельствуют, что при соблюдении противопоказаний и условий для гистерорезектоскопии, ее эффективность составляет 98% [10].

Основными факторами, ограничивающими выполнение трансцервикальной миомэктомии, являются размеры подслизистой опухоли и глубина ее залегания в миометрий. Мы считаем, что изолированную трансцервикальную миомэктомию целесообразно производить при величине матки, не превышающей 9–10 нед беременности и величине подслизистых узлов миомы не более 60–65 мм. Удаление подслизистых миоматозных узлов, превышающих 65 мм, сопровождается большими техническими трудностями, приводящими к резкому возрастанию частоты интра- и послеоперационных осложнений: маточному кровотечению, перфорации матки, гипонатриемии вследствие большого расхода инстиллируемой жидкости.

После проведения органосохраняющего хирургического лечения больные нуждаются в динамическом наблюдении: не возобновились ли жалобы, которые были до операции, клиническом обследовании, трансвагинальной эхографии [2, 10]. Послеоперационное ведение больных миомой матки должно основываться на следующих принципах:

1) назначение антимикробных средств (цефалоспорины 3-го поколения);
2) применение гормональных препаратов для профилактики миомы матки;
3) антианемическое лечение.

В настоящее время господствующим является положение, в соответствии с которым миома матки является гормональнозависимой опухолью [1, 6]. Поэтому принято считать, что использование препаратов с антиэстрогенным действием на клетки, содержащие рецепторы эстрадиола, способно в той или иной степени тормозить рост опухоли.

Учитывая эти факты, гормональная терапия на протяжении десятилетий занимала важное место в лечении больных миомой матки. Используемые гормональные средства, отличающиеся по своей химической структуре, в конечном итоге должны были обладать одним неоспоримым свойством, а именно – антиэстрогенной активностью.

Сначала использовались препараты андрогенных гормонов, применение которых способствовало нормализации или уменьшению размеров миомы матки в 50% наблюдений.

Длительный период для лечения миомы матки использовались комбинированные эстроген-гестагенные препараты, основным механизмом лечебного действия которых являлось подавление синтеза гонадотропин-рилизинг-фактора (ГТРФ) и, соответственно, секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Затем в клинической практике начали широко применять прогестагены, производные норстероидного ряда (норэтистерон, норэтистерон-ацетат, норэтинодрел). Эффективность действия прогестагенов также была обусловлена их антиэстрогенным эффектом, и относительным увеличением доли андрогенов. Данные литературы свидетельствуют, что у больных миомой матки было отмечено торможение роста опухоли в 41% наблюдений, уменьшение ее размеров – в 46% [1].

Наиболее эффективными гормональными препаратами для лечения миомы матки оказались аналоги гонадотропин–рилизинг-гормонов (ГнРГ). Основной механизм тормозящего влияния агонистов ГнРГ на рост миомы обусловлен гипоэстрогенией. Данные препараты также индуцируют процессы апоптоза в клетках миомы матки за счет активизации Fas/FasL пути. При терапии агонистами гонадолиберина значительно снижается экспрессия в ткани миомы всех основных факторов роста и их рецепторов: трансформирующего, эпидермального, инсулиноподобного, фактора роста фибробластов.

Многочисленные мультицентровые исследования применения агонистов ГнРГ для лечения миомы матки показали, что через 6 мес после введения препарата объем матки и опухоли уменьшается обычно в среднем на 50%. Но, также доказано, что у женщин репродуктивного возраста через 3–12 месяцев после окончания курса этой терапии увеличение размеров миомы матки возобновляется. Поэтому в последние годы разрабатываются два направления в использовании агонистов ГнРГ для лечения больных миомой матки: первое – применение ГнРГ в качестве адъювантной терапии перед хирургическим вмешательством, второе – как самостоятельное лечение, позволяющее в ряде случаев избежать оперативного вмешательства (в основном, у женщин пременопаузального возраста).

Длительность терапии агонистами гонадолиберина ограничена 4–6 месяцами, так как после этого развиваются тяжелые эстрогендефицитные состояния (остеопороз).

К настоящему времени накоплены определенные данные о важной роли прогестерона в генезе миомы матки. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное за счет экспрессии различных факторов роста [6, 10]. Гиперплазия и гипертрофия миометрия проистекают равномерно преимущественно благодаря сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип – эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия. При отсутствии зачатия концентрация прогестерона в крови женщины падает, и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого совершается элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размерах от цикла к циклу.

Вероятно, в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором может выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза. С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но их судьба может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обусловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани), и значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.

В настоящее время дискутируется так называемая прогестероновая гипотеза в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, сопутствующих развитию миомы матки [6]. Проведенные исследования показали резкое увеличение митотической активности в клеточных элементах ткани опухоли у пациенток, получивших перед хирургическим вмешательством препараты прогестеронового ряда. Это дало развитие идеи использовать антипрогестиновые соединения для подавления роста миомы матки. Сегодня для этих целей с успехом используется антипрогестин – мифепристон. Благодаря своим тканеселективным свойствам (избирательное действие на рецепторы к прогестерону в тканях-мишенях), мифепристон применяется в качестве адъювантной терапии больных миомой матки.

Клинический эффект мифепристона связывают со снижением уровней прогестероновых рецепторов, экспрессия которых существенно повышена в центральном и периферическом отделах опухоли на протяжении всего менструального цикла. Другим возможным механизмом регрессии миомы матки под влиянием мифепристона является воздействие антипрогестина на содержание мРНК эпидермального фактора роста в ткани опухоли, а также его рецепторов.

Немаловажную роль в механизме ингибирующего влияния мифепристона на опухоль миометрия играет его влияние на процессы ангиогенеза в самой опухоли – снижение повышенного уровня основного индуктора ангиогенеза (СЭФР-А) при достоверном повышении Ang-2 – ингибитора ангиогенеза, что обеспечивает усиление антиангиогенного действия мифепристона.

Наиболее часто мифепристон в качестве адъювантного воздействия на миому матки используется в дозе 5–10 мг/сут в течение 3 месяцев. При этом объем опухоли уменьшался на 39–48%, а матки – на 27–30% [13,15]. Восстановление менструального цикла происходит уже в течение первого месяца после отмены препарата, что свидетельствует об отсутствии длительного угнетающего воздействия мифепристона на специфические функции репродуктивной системы женщины [22, 24, 35].

В последние годы появились работы, указывающие на определенную эффективность применения селективных модуляторов рецептора прогестерона для консервативной терапии миомы матки. Наиболее эффективными из этой группы препаратов являются азоприснил и улипристал.

Азоприснил – селективный модулятор рецепторов прогестерона, представляет собой новый класс лиганд прогестероновых рецепторов. Данные препараты оказывают клинически значимые ткани-селективные прогестероновые агонистические, антагонистические или смешанные агонист/антагонистические эффекты на различные прогестерон чувствительные ткани in vivo. Азоприснил (J867) – первый селективный модулятор рецепторов прогестерона, достигший стадии клинической разработки для лечения симптомной миомы матки и эндометриоза. Азоприснил относится к классу 11b-замещенных эстратриенов, которые обладают частичным прогестероновым агонист/антагонистическим эффектом с высокой рецепторной прогестероновой специфичностью для животных и человека. Азоприснил не имеет антиглюкокортикоидной активности в организме человека в терапевтических дозах. Он обладает антипролиферативным воздействие на эндометрий и легкие у приматов. У женщин с миомой матки, азоприснил подавляет длительность и интенсивность маточных кровотечений в дозозависимой форме и снижает объем опухоли в отсутствие эстрогенного влияния. У пациентов с эндометриозом, азоприснил был эффективным в уменьшении дисменореи [18, 27, 32].

В настоящее время установлены определенные механизмы, которые объясняют сокращение объема лейомиомы. Таковыми являются: прямые антипролиферативные и проапоптотические эффекты на клетки лейомиомы, торможение факторов роста, модуляция экстрацеллюлярного матричного синтеза, редукция маточного кровотока. Азоприснил ингибирует экспрессию эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста-I, трансформирующего фактора роста b3 и их рецепторов в культивируемых клетках лейомиомы, не оказывая влияние на их экспрессию в клетках миометрия. Кроме того, этой же цели может способствовать редукция кровотока в матке после лечения данным препаратом [41, 48].

Молекулярный механизм селективности ткани модуляторов рецептора стероида был недавно предложен как основанный на способности прогестероновых рецепторов взаимодействовать с различным корегуляторами в зависимости от определенного лиганда. Корегуляторы (коактиваторы и корепрессоры) являются ядерными белками, которые формируют многократные комплексы с ядерными рецепторами и модулируют их транскрипционную активность. Коактиваторы увеличивают транскрипционную активность ядерных рецепторов, тогда как корепрессоры выявляют подавляющие эффекты на ядерные рецепторы [16, 19, 21].

Оба препарата (азоприснил и улипристал) оказывают антипролиферативный, проапоптотический, и антифиброзные эффекты на культуру клеток лейомиомы in vitro в отсутствие подобных эффектов на клетки нормального миометрия. Как показали проведенные исследования, азоприснил и/или улипристал скорректировали отношение изоформ рецептора прогестерона (PR-A и PR-B) в культивируемых клетках лейомиомы; привели к уменьшению жизнеспособности клеток; подавлению экспрессии факторов роста, ангиогенных факторов и их рецепторы в этих клетках; и индуцировали апоптоз посредством активации митохондриального лиганда и лиганда, связанного с фактором некроза опухоли, вызывающего апоптоз и деструкцию эндоплазматического ретикулума. Кроме того, эти препараты подавляли синтез коллагена, модулируя ферменты экстрацеллюлярного матрикса в культивируемых клетках лейомиомы, не оказывая влияние на подобные процессы в культивируемых клетках нормального миометрия. Полученные данные являются обоснованием возможности клинического применения данных препаратов для консервативного лечения лейомиомы [17, 20, 48].

В дополнение к исследованиям in vitro данные, полученные при рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у больных с лейомиомами, показали, что пероральный прием препаратов азоприснил и улипристал в течение 3 месяцев приводил к значительному уменьшению объема лейомиомы и купированию связанных с ней симптомов [30, 34]. Так, при назначении улипристала в течение 3-х месяцев отмечено уменьшение миомы матки на 21–36% [22].

Нередко данный препарат использовали в качестве предоперационной подготовки. У пациенток, которым не производилась операция, сокращение объема миомы матки было отмечено в течение по крайней мере 6 месяцев после лечения. Также существенно уменьшились симптомы миомы матки, что приводило к значительному улучшению качества жизни, оцениваемой по шкале Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life questionnaire (UFS-QOL), разработанной для женщин с миомой матки [30, 45]. Данные препараты хорошо переносились пациентками, побочные эффекты встречались реже, чем при лечении агонистами гонадолиберина [20, 30, 35, 38, 45].

Данные современной литературы позволяют считать, что для профилактики миомы матки после консервативной миомэктомии могут быть использованы синтетические прогестагены. Эти препараты значительно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимость. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы [5, 7, 36].

Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами:

1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном;
2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС);
3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.

Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, связанные с воздействием на андрогенные, эстрогенные или глюкокортикоидные рецепторы, было синтезировано несколько новых прогестинов, которые включают диеногест, дросперинон, несторон, номегестрол ацетат и тримегестон. Данные препараты были разработаны с целью максимального их приближения к физиологическому действию прогестерона. Дроспиренон отличается от классических прогестинов, так как он был получен путем химического превращения спиронолактона. Это, по сути, антиминералокортикостероидный препарат с не андрогенным и частично с антиандрогенным эффектом [43]. Дроспиренон и диеногест, не имея андрогенных свойств, не оказывают отрицательного влияния на липидный профиль. Поэтому данные прогестины могут иметь нейтральное влияние на метаболические и сосудистые риски гормональной терапии [44].

Прогестаген дроспиренон– производное 17a-спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью). Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек.

Как прогестаген дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. Однако в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами минералокортикоидных рецепторов и антагонистами андрогенных рецепторов [29, 46].

В настоящее время в отечественной литературе начали появляться сообщения об эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов, содержащих прогестаген последнего поколения дроспиренон [4]. Через 3 месяца после приема дроспиренонсодержащих препаратов было установлено уменьшение параметров матки (длины, передне-заднего размера, объема оперированного органа). Также были благоприятными метаболические эффекты данного препарата: уменьшение массы тела, снижение частоты масталгии.

В современной литературе появились отдельные сообщения об успешном применении ультрамикродозированного кольца НоваРинг с целью профилактики миомы матки [11]. Авторы считают, что данное средство способно эффективно сокращать заболеваемость миомой матки за счет: предотвращения ежемесячных не реализованных в беременности циклических процессов; обеспечения стабильной монотонности стероидогенеза в отсроченном репродуктивном потенциале современных молодых женщин.

Отдельного внимания заслуживает относительно новый прогестаген – диеногест, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона. Химически диеногест является производным 19-нортестостерона. Подобно 19-норстероидам, диеногест оказывает сильное трансформирующее влияние на эндометрий, имеет высокую биодоступность при пероральном применении, короткий период полувыведения из крови и не кумулирует в организме. Подобно производным прогестерона, диеногест обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и оказывает минимальное влияние на различные метаболические параметры [3, 5, 42, 47]. Помимо этого, диеногест имеет ряд уникальных свойств: не связывается с транспортными глобулинами крови (глобулином, переносящим половые стероиды, и транскортином) и циркулирует в крови преимущественно в виде свободной фракции, что позволяет использовать относительно малые дозы препарата, минимально влияет на цитохромзависимые ферменты печени, оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы [7].

Результаты доклинических исследований, включая эксперименты in vivo, свидетельствуют об антипролиферативном действии диеногеста на раковые клетки молочной железы, в настоящее время они подтверждаются данными клинических испытаний. Возможно, что в механизме этого очень важного эффекта диеногеста имеет значение его способность уменьшать уровень инсулиноподобного фактора роста, что в свою очередь будет оказывать влияние на патогенез миомы матки.

Данные биологические свойства диеногеста позволяют рассматривать этот препарат как перспективное средство для профилактики миомы матки после консервативной миомэктомии. В современной литературе появились сообщения об эффективном применении данного препарата для лечения миомы матки [28]. Сравнительный анализ показал, что при назначении диеногеста в течение 6 месяцев больным с миомой матки было установлено уменьшение общего объема матки на 59,7±7,0% в группе женщин, получавших диеногест, и на 51,9±5,5% в группе пациенток, получавших агонисты гонадолиберина. Авторы считают, что данный препарат будет особенно применим у женщин в перименопаузе.

Таким образом, следует считать перспективным проведение дальнейших исследований по применению патогенетически обоснованной гормональной терапии у больных после миомэктомии с целью поиска эффективных путей профилактики рецидивов миомы матки.

Литература

1. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. Медпресс, 2004.
2. Давыдов А.И., Панкратов В.В., Ягудаева И.П. Восстановительное лечение после органосберегающих операций у больных подслизистой миомой матки и аденомиозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2011; 10 (6): 13–21.
3. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Гэотар-медиа, 2009.
4. Пекарев О.Г. Дроспиренонсодержащие препараты после миомэктомии. Контрацепция и здоровье: звенья одной цепи. 2012; 13–14.
5. Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: 2006.
6. Сидорова И.С. Миома матки: современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения. МИА. 2003.
7. Сперофф Л., Дарни Ф. Клиническое руководство по контрацепции. Бином, 2009.
8. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Бахтияров К.Р. Органосберегающее хирургическое лечение доброкачественных заболеваний матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003; 2 (3): 5–9.
9. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А., Клиндухов И.А. Миометрэктомия – метод выбора органосберегающего лечения больных аденомиозом при больших размерах матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6 (5): 109–12.
10. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. ГЭОТАР, 2011.
11. Тихомиров А.Л., Леденкова А.А., Батаева А.Е. Патогенетическое обоснование профилактики миомы матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011, 10 (1): 75–78.
12. Bendifallah S., Brun J.L., Fernandez H.J. Myomectomy for infertile women: the role of surgery. Gynecol Obstet Biol Reprod. 2011; 40 (8): 885–901.
13. Bouchard P. Current and future medical treatments for menometrorrhagia during the premenopause. Gynecol Endocrinol. 2011; 27 Suppl 1: 1120–5.
14. Bourdel N., Bonnefoy C. et al. Hysteroscopic myomectomy: recurrence and satisfaction survey at short- and long-term. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2011 Apr; 40 (2): 116–22.
15. Carbonell J.L., Riverón A.M. et al. Mifepristone 2.5 mg versus 5 mg daily in the treatment of leiomyoma before surgery. Int J Womens Health. 2012; 4: 75–84.
16. Chabbert-Buffet N., Meduri G. et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update. 2005; 11 (3): 293–307.
17. Chwalisz K, DeManno D, Garg R, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Stickler T. Therapeutic potential for the selective progesterone receptor modulator asoprisnil in the treatment of leiomyomata. Semin Reprod Med. 2004 May; 22 (2): 113–9.
18. Chwalisz K., Perez M.C. et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev. 2005; 26 (3): 423–-38.
19. Chwalisz K., Garg R. et al. Role of nonhuman primate models in the discovery and clinical development of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Reprod Biol Endocrinol. 2006; 4 Suppl 1: S8.
20. Croxtall J.D. Ulipristal acetate: in uterine fibroids. Drugs. 2012; 72 (8): 1075–85.
21. DeManno D., Elger W. et al. Asoprisnil (J867): a selective progesterone receptor modulator for gynecological therapy. Steroids. 2003; 68 (10–13): 1019–32.
22. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med. 2012 Feb 2; 366 (5): 409–20.
23. Doridot V., Dubuisson J.B. et al. Recurrence of leiomyomata after laparoscopic myomectomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2001 Nov; 8 (4): 495–500.
24. Esteve J.L., Acosta R. et al. Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months, post-treatment evolution over 12 months: double-blind randomised clinical trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012; 161 (2): 202–8.
25. Gambadauro P. Dealing with uterine fibroids in reproductive medicine. J Obstet Gynaecol. 2012; 32 (3): 210–6.
26. Giraudet G., Lucot J.P.ь et al. Except fertility, place of myomectomy in perimenopause and after menopause. Gynecol Obstet Biol Reprod. 2011; 40 (8): 902–17.
27. Halbreich U., Backstrom T. et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical. Endocrinol. 2007; 23 (3): 123–130.
28. Ichigo S., Takagi H. et al. Beneficial effects of dienogest on uterine myoma volume: a retrospective controlled study comparing with gonadotropin-releasing hormone agonist. Arch Gynecol Obstet. 2011 Sep; 284 (3): 667–70.
29. Kelekci K.H., Kelekci S., Yengel I. et al. Cyproterone acetate or drospirenone–containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: Randomized comparison of three regimens. J.Dermatolog. Treat. 2011; 1: 22.
30. Levens E.D., Potlog-Nahari C. et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008 May; 111 (5): 1129–36.
31. Li M.H., Leng J.H. et al. Comparison of postoperative residue, recurrence and pregnancy outcome between laparoscopic and transabdominal myomectomy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011 Sep; 46 (9): 669–73.
32. Machado R.B., PompeiLde M., Giribela A.G., Giribela C.G. Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive benefits // Womens Health (LondEngl). 2011; 7 (1): 19–30.
33. Marret H., Chevillot M. et al. A retrospective multicentre study comparing myomectomy by laparoscopy and laparotomy in current surgical practice. What are the best patient selection criteria? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Nov 10; 117 (1): 82–6.
34. Maruo T., Ohara N. et al. Lessons learned from the preclinical drug discovery of asoprisnil and ulipristal for non-surgical treatment of uterine leiomyomas. Expert Opin Drug Discov. 2011; 6 (9): 897–911.
35. Melis G.B., Piras B. et al. Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine leiomyoma treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012; 10: 34–38.
36. Paul G., Bell C. et al. The real deal: A feasibility study of peer–led sex education for early school leavers. Contraception Reproductive Health Care. 2010; 5 (5); 343–357.
37. Reed S.D., Newton K.M. et al. The incidence of repeat uterine surgery following myomectomy. J Womens Health (Larchmt). 2006 Nov; 15 (9): 1046–52.
38. Roeder H., Jayes F. et al. CDB-4124 does not cause apoptosis in cultured fibroid cells. Reprod Sci. 2011; 18 (9): 850–7.
39. Radosa M.P., Winzer H. et al. Laparoscopic myomectomy in peri- and post-menopausal women is safe, efficacious and associated with long-term patient satisfaction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Jun; 162 (2): 192–6.
40. Rolli R., Favilli A. et al. Vaginal myomectomy is a safe and feasible procedure: A retrospective study of 46 cases. J Obstet Gynaecol Res. 2012; 8: 48–51.
41. Schubert G., Elger W. et al. Discovery, chemistry, and reproductive pharmacology of asoprisnil and related 11beta-benzaldoxime substituted selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Semin Reprod Med. 2005 Feb; 23 (1): 58–73.
42. Sitruk-Ware R, Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12 (2): 63–75.
43. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update. 2006; 12 (2): 169–78.
44. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception. 2010; 82 (5): 410–7.
45. Su Y, Lian QQ, Ge RS. Contraceptives with novel benefits. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21 (1): 83–90.
46. Tan J.K., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenoneoral contraceptives in the treatment of acne. Int. J. Womens Health. 2010; 9: 1: 213–221.
47. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care. 2010; 5 (5): 305–314.
48. Yoshida S., Ohara N. et al. Cell-type specific actions of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth. Semin Reprod Med. 2010 May; 28 (3): 260–73.

Категория : Статьи
Tags : azoprisnil, conservative myomectomy, mifepristone, progestins, uterine myoma, азоприснил, консервативная миомэктомия, миома матки, мифепристон, прогестины

Архив номеров

  • [+]2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Медики научились диагностировать болезнь Альцгеймера до появления симптомов 22/01/2021
  • Ученые предлагают по-новому диагностировать рак простаты 22/01/2021
  • Женщины больше рискуют умереть от внезапной остановки сердца ночью 22/01/2021
  • Эксперты узнали, как улучшить состояние мышц и увеличить силу 22/01/2021
  • Опрос: россияне идут к врачам только в крайнем случае 22/01/2021
  • Доказана эффективность американской вакцины NeoVax против рака 22/01/2021
  • Российские ученые изготовили максимально полезную колбасу 22/01/2021

Ключевые слова

диагностика эндокринология surgery diagnostics neurology children internal medicine инсульт bemiparin гинекология беременность педиатрия сахарный диабет острый коронарный синдром хирургия артериальная гипертензия cardiology гастроэнтерология endocrinology pediatrics железодефицитная анемия неврология diabetes mellitus профилактика инфаркт миокарда rehabilitation клинический случай arterial hypertension prevention бемипарин ревматология пробиотики treatment rheumatology кардиология онкология реабилитация oncology pregnancy терапия дети probiotics hypertension хроническая сердечная недостаточность gynecology
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2021 Издательский дом "Академиздат"