Е.В. Бирюкова

Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова

В статье приводится обзор патофизиологии, клинической картины, диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа. Подчеркивается, что препарат гликвидон (Глюренорм) имеет преимущества в фармакотерапии сахарного диабета 2 типа, в том числе возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Использование препарата ассоциируется с низким риском побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и увеличение массы тела.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, лечение, гликвидон, Глюренорм.

Сведения об авторе:
Бирюкова Елена Валерьевна – д.м.н., профессор, ММСУ им. А.И.Евдокимова

Type 2 Diabetes: What Do We Know up to Today? Glurenorm Opportunities in Clinical Practice

E.V. Biryukova

A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University

The paper presents an overview on type 2 diabetes pathophysiology, clinical pattern, diagnostics, and the treatment. It underlines that the drug called gliquidone (Glurenorm) has benefits in type 2 diabetes treatment, including possibility of its use in patients with reduced glomerular filtration rate. Glurenorm is associated with a low risk of side effects such as hypoglycemic condition and weight gain.

Keywords: type 2 diabetes, treatment, gliquidone, Glurenorm.

===

Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой XI века, почти 90% случаев приходится на СД 2 типа (СД 2). Распространенность заболевания во всем мире непрерывно повышается; в частности на 01.01.2013 г. в России было зарегистрировано 3 млн 700 тыс человек. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения заболевания, хронические осложнения СД 2 до сих пор остаются главной проблемой для большинства пациентов [1, 2, 9, 20].

Этиология, патогенез заболевания

СД 2 – наиболее распространенная форма заболевания, представляющая собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. В последней этиологической классификации нарушений гликемии (ВОЗ, 1999) указывается, что СД 2 может быть с преимущественной инсулинорезистентностью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1]. Большое значение в развитии СД 2 имеют так называемые факторы риска (ФР); условно их можно разделить на две группы: изменяемые (наличие избыточной массы тела, гиподинамия) и не изменяемые (возраст, наследственность и др.) [2, 19]. Избыточная масса тела увеличивает риск развития заболевания в любом возрасте, с ним связано более 80% случаев недуга. Среди больных ожирением у 2/3 развивается СД 2, а около 90% больных СД 2 имеют избыточную массу или ожирение [8]. Однако степень ИР и заболеваемость СД 2 наиболее выражены у лиц с абдоминальным ожирением. Низкий уровень физической активности независимо влияет на заболеваемость СД. Физические нагрузки увеличивают чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина.

Возраст представляет собой один из самых сильных ФР. Распространенность СД 2 увеличивается с возрастом. Однако в последнее время в связи с эпидемией тучности СД 2 стал выявляться не только у лиц молодого возраста, но даже у детей и подростков. СД 2 отличает генетическая предрасположенность [8]. Конкордантность у монозиготных близнецов составляет 60–90%. Наличие гестационного СД (ГСД) в анамнезе у женщины повышает риск его развития в последующие беременности и СД 2 будущем (в 7,5 раза). Существует определенная взаимосвязь между массой тела ребенка при рождении и риском развития у него СД 2. Лица как с высокой, так и с низкой молекулярной массой при рождении имеют повышенный риск развития заболевания. Относительный риск СД 2 во взрослой жизни повышен при массе тела >4,0 кг и <2,5 кг.

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при четком понимании его патогенеза. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции b-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности ИР (нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие инсулина), которая намного опережает клиническую манифестацию СД 2 [2, 6, 13]. При СД 2 наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. Известно немало различных состояний, при которых формируется ИР той или иной степени; она сопутствует стрессам, инфекциям, беременности, пожилому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям. Вместе с тем нарушение секреции инсулина встречается исключительно при СД 2 [6, 13]. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией (ГИ), способствующей поддержанию нормогликемии на этом этапе заболевания. ГИ принято считать маркером ИР и предвестников развития СД 2 [12]. Итак, начальные нарушения углеводного обмена возникают за 6–8 лет до момента диагностики СД 2, поэтому неудивительно, что к этому времени у половины пациентов уже присутствуют связанные с недугом осложнения, которые приводят к ухудшению качества жизни, быстрой инвалидизации и высокой смертности [20].

Со временем механизм компенсаторной ГИ утрачивается, и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к ИР. Нарастающая гипергликемия, равно как и увеличение уровня свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в кровоток из абдоминальных жировых депо, усугубляют ИР, снижают способность b-клеток секретировать необходимое количество инсулина в ответ на различные стимулы. Кроме того избыток СЖК стимулирует печеночный глюконеогенез, подавляет транспорт глюкозы в мышцы. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает именно после приема пищи. Первым показателем нарушения секреторной функции b-клеток служит утрата ранней фазы секреции инсулина, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы в организме [26]. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, секреции глюкагона и липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Составляя около 10% от всего за сутки секретируемого инсулина, она ограничивает подъем гликемии в постпищевой период [4, 13)].

В настоящее время была сформулирована концепция сниженного «эффекта инкретинов» при СД 2. Речь идет о гормонах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. У больных СД 2 эффективность эндогенных инкретинов снижается, что является одним из механизмов развития гипергликемии [22].

Клинические признаки заболевания, диагностика

Заболевание обычно поражает лиц среднего или пожилого возраста (>40–50 лет) и развивается не сразу, а в течение многих лет. Процесс потери массы b-клеток клинически долго не проявляется и занимает около 6–12 лет до момента диагностики СД 2. К этому времени более половины клеток не работают и не секретируют инсулин. К ранним скрытым нарушениям углеводного обмена относится нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе, которую диагностируют при проведении перорального глюкозотолерантного теста.

Почти все больные СД 2 страдают избыточной массой тела или ожирением. Симптомы гипергликемии часто отсутствуют или нарастают постепенно (полиурия, особенно в ночное время, полидипсия, полифагия, зуд промежности и половых органов).

Характерны рецидивирующие кожные инфекции (кандидоз, пиодермии), ксантаматоз (желтоватые бляшки на сгибательных поверхностях конечностей, на груди, лице, шее), ксантелазмы в области век, развивающиеся на фоне гиперлипидемии. Признаком ИР являются ворсинчатые гиперпигментированные разрастания, преимущест­венно в складках шеи и подмышечной впадине (Acanthosis nigricans). Иногда на коже одной или обеих голеней, реже других частей тела наблюдается липоидный некробиоз (плотные красно-коричневые пятна). Порезы, занозы и уколы часто остаются незамеченными из-за снижения чувствительности, легко инфицируются. Недостаточное кровоснабжение на фоне ангиопатии вносит свой вклад в образование язвенных дефектов голеней и стоп. Наблюдаются парадонтоз, гингвиты, стоматиты. У некоторых больных снижается моторная функция желудка, характерны дискинезии желчного пузыря, неалкогольная жировая болезнь печени.

Хроническая гипергликемия сочетается с повреждением, дисфункцией различных органов, особенно почек, сердечно-сосудистой, нервной системы, органов зрения. К моменту диагностики СД 2 осложнения, которые наблюдаются практически у половины, порою являются первым проявлением заболевания. Хронические (сосудистые) осложнения СД разделяют на микроангиопатии и макроангиопатии. Диабетические поражения сетчатки (пролиферативная ретинопатия и макулярный отек) являются основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста. Кроме того, при СД 2 возрастает риск катаракты. Диабетическая нефропатия может развиваться бессимптомно на протяжении 10–12 лет, а ее проявления (общая слабость, снижения аппетита, отеки, головные боли) характерны только для клинически выраженной стадии. Первым признаком данного осложнения СД 2 является наличие микроальбуминурии, с развитием протеинурии функция почек неуклонно снижается. Диабетическая нейропатия представляет собой поражение нервной системы при СД 2 и характеризуется большим разнообразием проявлений в зависимости от формы (периферическая, автономная). Трофические нарушения стоп и других отделов ног, онемение, гипо- и арефлексия, двигательные расстройства являются следствием периферической нейропатии; поражение обычно двустороннее. Проявлениями автономной нейропатии являются нарушение потоотделения ортостатическая гипотензия, замедленная эвакуация желудочного содержимого, поносы или запоры, недержание мочи.

Атеросклероз у больных СД 2 начинается раньше и протекает тяжелее; проявления его многообразны. Для СД 2 характерны гипертриглицеридемия, снижение концентрации ХС ЛПВП и гиперпродукция малых плотных ЛПНП, что наблюдается уже при НТГ. В основе диабетической дислипидемии лежит ИР. Вероятность развития инфаркта миокарда повышена при СД 2 в шесть раз, в риск инсульта – в три раза. При окклюзионном поражении периферических сосудов наблюдается перемежающая хромота, а у мужчин – эректильная дисфункция. Часто встречается «немая ишемия» и безболевой инфаркт миокарда, являющийся следствием автономной кардиальной невропатии.

СД 2 способствует развитию различных инфекционно-воспалительных заболевания, в частности легочной патологии, инфекциям мочевыводящих путей, которые нередко протекают без выраженных субъективных нарушений, со скудной симптоматикой. Присоединение таких нарушений вызывает быстрое ухудшение показателей гликемии, и нередко кетоз. Окончательный диагноз СД 2 уточняется рядом лабораторных исследований, основанных на диагностических критериях ВОЗ (1999-2006) (табл. 1). С 2011 г. для диагностики СД 2 одобрено использование уровня HbA1c – интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие 2–3 мес (табл. 2).

Лечение СД 2

Гипергликемия является не только неотъемлемым метаболическим признаком заболевания и ведущим фактором развития диабетических осложнений, но и главным нарушением против которого направлено его лечение. Выбор индивидуальных целей лечения заболевания зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии [1, 12] (табл. 3).

Немедикаментозные методы лечения СД 2 представляют важный компонент комплексной терапии СД 2. Современные рекомендации по питанию при СД 2 включают в себе следующие основные принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточной массы – низкокалорийное питание. Снижение массы тела достигаются уменьшением калорийности рациона на 500–600 ккал/сут.; суммарная же суточная калорийность не должна быть меньше 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин. Согласно современным рекомендациям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5–10% от величины исходной массы тела. Оптимальное снижение массы тела от 0,5 до 1 кг в неделю; все это выполнимо для большинства пациентов с СД 2. Рекомендуемое содержание углеводов – 50–55%, белков 15–20% от общей калорийности суточного рациона; предусматривается максимальное ограничение или исключение легкоусвояемых и преимущественное потребление сложных углеводов. Жиры, как наиболее энергоемкие из всех питательных веществ (1 г = 9 ккал), являются основной причиной накопления лишней массы. Доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 10% от всего потребляемого жира. Предусматривается включение полиненасыщенных жиров в качестве антиатерогенного средства, также необходимо снижение потребления холестерина (менее 300 мг в день) и повышение употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, клетчатки (от 20 до 40 г в сутки).

Физические нагрузки уменьшают выраженность ИР и стимулируют утилизацию глюкозы инсулинонезависимыми тканями. Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента, например пешие прогулки, плавание продолжительностью 30–45 мин 3–5 раз в неделю или любой посильный комплекс физических упражнений.

Современные сахароснижающие средства в зависимости от механизма фармакологического действия включают несколько основных групп (табл. 5):

• Препараты, снижающие ИР: бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (ТЗД).
• Препараты, стимулирующие секрецию инсулина: производные сульфонилмочевины (ПСМ), глиниды.
• Препараты инкретинового ряда: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 типа, ингибиторы дипептидилпептидазы 4.
• Препараты, блокирующие всасывание глюкозы в ЖКТ: ингибиторы a-глюкозидазы.
• Инсулины.

Одним из наиболее известных и широко применяемых в терапии СД 2 являются ПСМ [9, 10]. Целесообразность их использования не подлежит сомнению, ибо важнейшее патогенетическое звено заболевания – это секреторный дефект b-клеток поджелудочной железы и, прежде всего, утрата ранней фазы секреции инсулина [6, 17, 22, 26]. ПСМ позволяют быстро снизить уровень гликемии, на монотерапии уровень HbA1с снижается в среднем на 1–2% [8, 9]. Исследования последних лет позволили получить точную характеристику взаимодействия различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами на клеточной мембране b-клеток – SUR-1, представляющими собой белки АТФ-зависимых К+-каналов. Препараты этой группы непосредственно стимулируют секрецию инсулина b-клетками, особенно в присутствии глюкозы. Взаимодействие ПСМ со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR1) на поверхности b-клеток, являющимися субъединицей в составе АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к закрытию последнего, деполяризации клеточной мембраны, открытию кальциевых каналов, входу кальция в клетку и секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [8, 21].

Принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса сахароснижающей эффективности, безопасности лекарственного средства, путей метаболизма и выведения и доступности для пациента [6, 10, 17]. Кроме того, препараты внутри группы (в нашем случае ПСМ) могут быть более или менее предпочтительными в определенных клинических ситуациях из-за своих дополнительных преимуществ, приносящих большую пользу больному. Необходимо оценивать функциональное состояние печени и почек, поскольку при нарушении функции этих органов закономерно возникает ограничение в использование некоторых препаратов в зависимости от путей метаболизма, характеристик их метаболитов [9, 11, 13, 18].

Особенности гликвидона (глюренорм)

Среди ПСМ второй генерации препарат глюренорм (рис.1) выделяется благодаря ряду фармакологических особенностей, таких как кратковременность действия и минимальное выведение через почки (см. табл. 1). Согласно результатам клинических исследований (КИ), эффективность терапии глюренормом сравнима с некоторыми другими ПСМ. Исследования фармакокинетики препарата свидетельствуют, что после однократного приема внутрь глюренорм (15 мг или 30 мг) быстро и практически полностью (80–95%) всасывается из ЖКТ (9, 15–17).

Глюренорм полностью метаболизируется печенью, при этом его метаболиты не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным препаратом. Отличительная особенность глюренорма в том, что он на 95% выводится из организма через ЖКТ, практически минуя почки (только около 5% с мочой), что выгодно выделяет его среди других ПСМ. Клинические наблюдения свидетельствуют, что у пациентов с нарушением функции почек препарат не накапливается. Важно, что у пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели глюренорма аналогичны [3, 4, 14, 23].

Для глюренорма характерна отчетливая стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи. Благодаря чему препарат эффективно воздействует на постпрандиальную гипергликемию, которая в настоящее время рассматривается как самостоятельный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 [2, 5].

Гипогликемия – основной и наиболее частый побочный эффект ПСМ. Гипогликемию может вызвать любой ПСМ, хотя и с разной вероятностью [6, 5]. Опасение гипогликемии, как со стороны врача, так и пациента является дополнительным препятствием для достижения целевого контроля. Другими словами, страх гипогликемий приводит к нежеланию начинать или интенсифицировать терапию в нужное время для пациентов, не достигающих терапевтических целей и нуждающихся в усилении лечения [7, 19]. По сравнению с другими представителями класса ПСМ глюренорм обладает низким риском развития гипогликемических состояний (1%). В сравнительных КИ было продемонстрировано, что терапия глюренормом была ассоциирована с меньшей частотой легких гипогликемий (5% – на глюренорме; 34% – на глибенкламиде). Более того, тяжелые гипогликемии не отмечались на фоне терапии глюренормом, на терапии глибенкламидом фиксировались в 1,5% случаев, гликлазида – 0,5% [14].

Следует дополнить, что наряду с не уступающей большинству ПСМ эффективностью, низким риском развития гипогликемических состояний, препарат не вызывает значимой прибавки массы тела [16, 25].

Применение глюренорма в особых клинических случаях

Хорошо известно, что диабетическая нефропатия – это одно из наиболее серьезных и инвалидизирующих последствий СД 2 [3, 15]. Примерно у трети больных СД 2 может со временем развиться хроническая болезнь почек (ХБП) (рис.2), риск развития которой в 2,6 раз выше при диабете [11]. Нарушение почечной функции накладывает серьезные ограничения на выбор сахароснижающего средства [9, 17]. Следует иметь в виду, что глюренорм является ПСМ, применение которого безопасно при нарушении функции почек, коррекции его дозы не требуется [3, 7, 16, 17]. Серьезной проблемой для пациентов с СД 2 и ХБП является повышение риска развития гипогликемии (рис. 3). Пациенты с нарушением функции почек имеют более высокий риск гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых пероральных сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза [16, 25]. Поэтому среди ПСМ предпочтение в такой клинической ситуации следует отдавать гликвидону также потому, что для него характерна низкая частота развития гипогликемических реакций.

В этом плане интересны результаты КИ, которое показало, что лечение глюренормом в течение 24 нед приводило к улучшению не только показателей гликемии, но и функции почек: у 19% больных СД 2 с микроальбуминурией была достигнута нормоальбуминурия [4]. В группе пациентов с протеинурией улучшение гликемического контроля также сопровождалось значительным уменьшением экскреции белка с мочой. Лечение глюренормом не было ассоциировано с ухудшением функции почек, что подтверждает безопасность длительного применения препарата у больных СД 2 даже на стадии начальной ХПН. Экспериментальные исследования Jian-Ting Ke и соавт. (2013 г.) на модельных организмах (крысы линии Goto-Kakizaki) с диабетической нефропатией показали существенное снижение протеинурии, улучшение тубулярной реабсорбции через 4 недели терапии глюренормом [15]. По результатам КИ Tuerk T.R. и соавт. глюренорм является эффективным и безопасным средством терапии лиц, заболевших СД после трансплантации почки. Так было отмечено достоверное снижение гликемии с 154±62 до 120±30 мг/% (р=0,002) у больных, перенесших трансплантацию почки [22].

Есть данные о том, что метаболизм глюренорма не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. В КИ у пациентов с СД и нарушениями функции печени разной степени тяжести (включая острый цирроз печени с портальной гипертензией) глюренорм не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не увеличивалась, гипогликемические реакции не выявлялись [16, 25]. R.Yanardag и соавт. в эксперименте на крысах со стрептозоцин–индуцированным СД показали, что на фоне введения глюренорма (10 мг/кг) уменьшалось повреждение клеток печени [24].

Итак, глюренорм отличает короткая продолжительность действия, выведение из организма, минуя почки, низкий риск гипогликемий, что позволяет активно и безопасно применять препарат в лечении пациентов с СД 2 любого возраста, включая пожилых лиц, c диабетической нефропатией, с начальной стадией ХПН, не опасаясь ее прогрессирования, с сопутствующей патологией почек и пациентов с высоким риском гипогликемий. Препарат может быть использован в качестве монотерапии или комбинации с другими сахароснижающими лекарственными средствами. При комбинированной терапии глюренорм назначают с метформином, меглитинидами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии [9, 16, 17].

Лечение глюренормом начинают с дозы 15–30 мг, при необходимости постепенно ее повышая: разовую дозу до 30 мг, а суточную – до 120 мг; cредняя терапевтическая доза составляет 120-180 мг/сут. Глюренорм следует принимать за 30 мин до начала приема пищи, кратность приема 2–3 раза в сутки.

В заключение следует отметить, что глюренорм имеет свое обоснованное место в фармакотерапии СД 2 и обладает целым рядом несомненных достоинств: возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, низкий риск побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и прибавка массы тела. Все это позволяет на практике решать проблему выбора сахароснижающей терапии у пациентов разных категорий, в том числе пожилого возраста.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом / Под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, 6-й выпуск, М.: 2013.
2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: ООО «МИА», 2011.
3. Каширина Е.П., Брызгалина С.М., Балаболкин М.И., Клиценко О.А. Влияние глюренорма и глибенкламида на течение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 1999; 3: 36–39.
4. Чугунова Л.А., Шамхалова М. Ш. Шестакова М. В. Глюренорм: опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатии. РМЖ. 2003; 11: 12: 749–752.
5. Adeghate E., Schatiner P., Dunn E. An update on the etiology and epidemiology of diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1084 (1): 1–29.
6. Ashcroft F. Mechanisms of the glycaemic effects of sulfonylureas. Horm Metab Res. 1996; 28: 456–463.
7. Bennett W.L., Odelola O.A., Wilson L.M. et al. Evaluation of guideline recommendations on oral medication for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med 2012; 156: 27–36.
8. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. 2013; 6: 327–338.
9. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2006; 55: 5: Suppl 1: S20–7.
10. Desai N.R., Shrank W.H., Fischer M.A. et al. Patterns of medication initiation in newly diagnosed diabetes mellitus: quality and cost implications. Am J Med. 2012; 125 (302): e301–e307.
11. Fox C.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA. 2004; 291: 844–50.
12. Ismail-Beigi F, Moghissi E., Tiktin M. et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med. 2011; 154: 554–559.
13. Hartmann B., Czock D., Keller F. Drug therapy in patients with chronic renal failure. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107 (37): 647–55.
14. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and ß-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003: 46 (1): 3–19.
15. Ke J.T., Li M., Xu S.Q.et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats. J Endocrinol. 2014; 220 (2): 129–41.
16. Limmer J., Klahre H. Experiences with glurenorm from worldwide clinical investigation. Diabet. Croat. 1996; 5: 481–500.
17. Malaisse W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data. Drugs. 2006; 7 (6): 331–7.
18. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012; 60 (5): 850–886.
19. Philippe J., Raccah D. Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agent? Int J Clin Pract. 2009; 63: 321–32.
20. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor. Eur. J. Epidemiol. 1998; 14 (15): 439–45.
21. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 81 (2): 133–76.
22. Tahrani A.A., Bailey .CJ., Del Prato S., Barnett A.H. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet. 2011; 378: 182–197.
23. Tuerk T.R., Bandur S. Nuemberger J. Gliquidone therapy of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation. Clin Nephrol. 2008; 70 (1): 26–32.
24. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Orak H., Ozgey Y. Protective еffects of glurenorm (gliquidone) еreatment on the liver injury of experimental diabetes drug and chemical toxicology. 2005; 28: 4: 483–497.
25. von Nicolai H., Brickl R., Eschey H. et al. Duration of action and pharmacokinetics of the oral antidiabetic drug gliquidone in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Arzneimittelforschung. 1997; 47 (3): 247–52.
26. Waijchenberg B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr. Rev. 2007; 28: 187–218.