ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Результат по ключевому слову: thrombosis prevention

Низкомолекулярный гепарин второго поколения: эффективность, безопасность, мотивация приоритетного применения в клинической практике

Номер журнала: июнь 2014  

Н.Ю. Левшин, А.А. Баранов, А.В. Аршинов

Ярославская государственная медицинская академия

В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения низкомолекулярного гепарина второго поколения бемипарина (Цибор). Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших его высокую антитромботическую эффективность и высокий профиль безопасности. Представлены собственные данные применения Цибора у пациентов с ревматоидным артритом как модели хронического воспаления и состояния тромбогенного риска. Показаны достоверные противовоспалительные эффекты бемипарина наряду с эффективной коррекцией состояния тромботической готовности.
Ключевые слова: профилактика тромбозов, низкомолекулярный гепарин, бемипарин, противовоспалительное действие.

Сведения об авторе:
Левшин Николай Юрьевич – к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом ОВП ИПДО ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России

Low Molecular Weight Heparin of Second Generation: Effectiveness, Safety and Motivation for its Priority Use in Clinical Practice

N.Yu. Levshin, A.A. Baranov, A.V. Arshinov

Yaroslavl State Medicine Academy

The paper discusses effectiveness and safety of 2nd generation low molecular weight heparin called bemiparin (Cibor). Review of the literature shows high antithrombotic properties of this drug and safety. Authors describe their own experience of bemiparin use in patients with rheumatoid arthritis as this disease is the model of chronic inflammation and thrombotic risk. Valid anti-inflammatory properties of bemiparin were shown together with the effective correction of increased thrombotic risk.
Keywords: thrombosis prevention, LMWH, bemiparin, anti-inflammatory effect.

===

Почти 100 лет минуло с того времени, когда Джей Мак Лин, студент медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, случайно обнаружил антитромботические свойства эфирных экстрактов липоидов печени, а его наставник Виллиам Хауэлл в дальнейшем детально исследовал их свойства и назвал данную субстанцию «гепарином». Эпоха клинического применения гепарина началась в 1935 г., первые публикации о котором датируются 1937 г. Уже в годы Второй мировой войны гепарин применялся для профилактики тромботических осложнений, с конца 60-х годов препарат был выпущен в форме для подкожного введения. В 1975 г. в журнале Lancet была опубликована блестящая работа V.Kakkar, в которой была убедительно показана ведущая роль гепарина (кальципарина – высококонцентрированной кальциевой соли гепарина) в предотвращении послеоперационных тромбозов. [1]. И сегодня хорошо известный клиницистам нефракционированный гепарин (НФГ) лишь отчасти уступил свои позиции более современным антикоагулянтам, он по-прежнему остается в числе препаратов выбора в лечении и профилактике венозного тромоэмболизма и острого коронарного синдрома.

В 1976 г. практически одновременно в трех зарубежных лабораториях было сделано открытие, что гепарин неоднороден, обнаружено существование множества гепаринов, отличающихся по своей молекулярной массе, которая в свою очередь определяется длиной мукополисахаридной цепи и колеблется от 2000 до 30000 Да. Фракционирование гепаринов показало, что ингибирование Xa-фактора происходит в основном под действием гепарина с низкой молекулярной массой, а гепарины с большей молекулярной массой способны в большей степени угнетать функцию тромбина. Вскоре стал возможным выпуск лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ), первый из них получил название надропарин (коммерческое название «Фраксипарин», 1982 г.), затем фирма KABI создала свой НМГ – дальтепарин («Фрагмин»), а фирма Ron-Poulenc-Rorer – эноксапарин («Клексан») [1]. На сегодняшний день в мире насчитывается достаточно большее количество низкомолекулярных гепаринов, на фармацевтический рынок вышли биоаналоги и дженерические формы оригинальных препаратов. Все НМГ получаются с помощью различных технологий – азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации, содержание в каждом из них фрагментов с различной молекулярной массой неодинаково, поэтому все они обладают различным соотношением своей активности против Xa- и IIa-факторов (табл. 1), а значит и терапевтическими характеристиками. Также необходимо отметить, что полное перенесение опыта работы с одним НМГ на другой в этой связи неправомочно.

Новой вехой в применении низкомолекулярных гепаринов в клинической практике стало создание НМГ так называемого 2-го поколения, которые представлены в России препаратом бемипарин натрия (ЦиборR). Бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу из всех НМГ (3600 дальтон), минимальный «разброс» ее распределения по цепям (около 85% молекул бемипарина имеют ММ менее 6000 Дальтон) и наибольшее соотношение анти-Ха:анти-IIа активности (8:1) из всех НМГ [2]. Эти свойства подтверждают принадлежность бемипарина ко второму поколению НМГ и позволяют рассчитывать на лучшее соотношение эффективность/ профиль безопасности, чем другие НМГ [3]. Преимущества гепаринов второго поколения перед другими НМГ и НФГ во многом связаны с их большей способностью не только инактивировать фактор Xa, но и способствовать высвобождению эндотелием ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [4], в меньшей степени связываться с макрофагами и белками опухолевых клеток, обладать меньшей иммуногенностью [5, 6], подавлять опухолевый ангиогенез [7].

Дозы бемипарина выражают в Международных единицах (МЕ) анти-Ха активности. Бемипарин в дозах, используемых в клинической практике, имеет период полувыведения около 5,2–5,4ч. [8], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9]. Анти-Ха активность определяется в течение 12 ч после введения профилактической дозы, максимальный плазменный анти-Ха эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2–3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [10]. Биодоступность препарата из места инъекции составляет 95%, длительность периода полувыведения и динамика анти-Ха активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.

За 20-летний период применения бемипарина в биологии и медицине накоплена достаточная доказательная база эффективности его применения для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в абдоминальной хирургии [11], при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [12, 13], в том числе в виде продленной профилактики 5–6 недель, начиная с шестого часа после операции [14], а также у пациентов, страдающих сопутствующим ожирением [15]. Безопасность и эффективность бемипарина продемонстрированы при применении его для профилактики ВТЭО у пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима [16], при хирургических вмешательствах у онкологических больных [17, 18], а также с целью лечения и вторичной профилактики ВТЭО [19–22].

Более подробно с результатами указанных исследований можно ознакомиться в статьях Е.М.Шулутко, Н.В.Стурова, опубликованных ранее в журнале «Трудный пациент» [23, 24]. Стоит лишь подчеркнуть, что в данных исследованиях бемипарин показал высокую эффективность суточных доз 2500 и 3500МЕ, имел одинаковый профиль безопасности в отношении риска развития кровотечений у пациентов хирургического и нехирургического профиля по сравнению с НФГ и другими НМГ (эноксапарином), вызывал кровотечения реже, чем НФГ при большей антитромботической эффективности, имел преимущества над эноксапарином по частоте симптомного ВТЭ (1,2 против 4,2% соответственно при эндопротезировании коленного сустава).

Также в клинической практике применения бемипарина важна ее экономическая составляющая – в России он является наиболее доступным оригинальным низкомолекулярным гепарином по сравнению с другими оригинальными НМГ, тогда как одинаковую стоимость с ЦиборомR имеют лишь биоаналоги эноксапарина или субтерапевтические дозы фраксипарина (0,3 мл).

Стандарты и рекомендации по профилактике ВТЭО

Несмотря на большую доказательную базу эффективного применения бемипарина у пациентов различного профиля, на фармацевтический рынок России он выходит в условиях, когда клиницисты уже владеют достаточным опытом применения других НМГ, относящихся к первому поколению этого класса лекарственных средств (ЛС).

Основным показанием для применения НМГ является профилактика и лечение венозного тромбоэмболизма. В последние годы в России опубликованы и широко используются национальные рекомендации по профилактике ВТЭ у хирургических и нехирургических пациентов, где гепарины занимают ведущее место среди антикоагулянтов, применяемых на стационарном этапе лечения, а также являются препаратами выбора у многих пациентов для продленной профилактики, после выписки из стационара.

Хорошо известны преимущества НМГ перед нефракционированным (хотя он по-прежнему широко применяется в ургентной медицине, а также в связи с меньшим риском кумуляции и лучшей обратимостью своего эффекта в случае необходимости) – низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью из места подкожной инъекции, более длительным и стабильным эффектом, меньшей иммуногенностью и риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), отсутствием необходимости рутинного мониторинга терапевтических доз и проч.

Основными документами, регламентирующими применение гепаринов у пациентов хирургического профиля в России, являются: отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» 2003 г., а также регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами. Наиболее авторитетными и широко используемыми из них являются «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» Ассоциации флебологов России, Всероссийского общества хирургов, опубликованные в 2010 г. [25]. В них суммирован отечественный и зарубежный опыт стратификации риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов различного профиля, даны четкие рекомендации по применению антикоагулянтов в зависимости от степени риска ВТЭО, приведена тактика лечения тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Также следует отметить отечественные рекомендации по профилактике ВТЭО в отдельных областях медицины – онкологии [26], травматологии [27] и др. – в которых учтена специфика риска развития и рецидивирования ВТЭО у конкретных категорий пациентов в зависимости от типа проводимой операции, консервативного лечения (химиотерапия и др.), тяжести общего состояния и др.

Достаточной популярностью среди специалистов в России пользуются и зарубежные рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО – публикуемые каждые 4 года рекомендации Американского общества торакальных врачей (American College of Chest Physicians), последние из которых вышли в 2012 г. [28], Международные рекомендации по профилактике ВТЭО в онкологии [29]. Отдельного внимания клиницистов заслуживает удобная в применении шкала оценки риска ВТЭО Каприни [30], использовать которую в России очень удобно в автоматизированном виде на сайте общества «Клиническая гемостазиология» www.hemostas.ru/caprini/index.shtml. Шкала Каприни рекомендована экспертами в ведущих международных рекомендациях [28], в первую очередь она подходит для пациентов хирургического профиля.

В любом случае, практика показывает, что индивидуализированный подход к оценке риска развития венозных тромбозов у каждого пациента, особенно госпитализированного в стационар, и дальнейшее следование существующим алгоритмам профилактики ВТЭО, является обязательным для предотвращения тромбозов и их жизнеугрожающих осложнений. Отечественный опыт исследования алгоритмов стратификации риска развития ВТЭО и его коррекции на основе использования индивидуальных оценочных листов в рамках проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений», проведенного в 2010 г., прекрасно иллюстрирует сказанное [31].

Проблема выбора

Несмотря на то, что в 2000-е годы для клиницистов практически всех специальностей было опубликовано достаточное количество указанных выше рекомендаций по профилактике ВТЭО, не все из них уже сегодня соответствуют требованиям врачей, и в первую очередь это касается медикаментозной профилактики тромбозов. С одной стороны, сама стратификация риска ВТЭО хорошо адаптирована для клинического мышления специалистов, большинство пациентов стационаров относятся к группе умеренного или высокого риска ВТЭО и нуждаются в его фармакологической коррекции. Несколько сложнее определение риска ВТЭО у амбулаторных пациентов, но и здесь хорошее знание врачом факторов риска тромбоза позволяет адекватно расценить его и своевременно начать применение антикоагулянтов. Вопрос же о том, какому из них отдать предпочтение, становится для клинициста все более сложным, так как за последние несколько лет на отечественный фармацевтический рынок вышли так называемые «новые» пероральные антикоагулянты – ривароксабан («Ксарелто»), дабигатран («Прадакса»), апиксабан («Эликвис»), о которых в национальных рекомендациях или не сказано вообще, либо они упомянуты поверхностно. С другой стороны, удобство приема таблетированных форм антикоагулянтов, формальное отсутствие необходимости лабораторного мониторинга их эффекта, формирующаяся доказательная база эффективного применения, а также активная позиция фармкомпаний в продвижении препаратов на медицинский рынок повысили интерес к данной группе ЛС. К сожалению, произошло это в ущерб уже хорошо знакомым нам гепаринам и варфарину, тогда как клинический опыт позволяет утверждать, что именно группа НМГ является предпочтительной у пациентов стационарного этапа лечения, а применение новых антиокагулянтов скорее расширяет возможности преемственности антитромботической профилактики и лечения между стационаром и поликлиникой. Это в свою очередь дает возможность длительного применения таблетированных антикоагулянтов, повышая приверженность пациента к лечению и обеспечивая более высокие результаты.

С другой стороны, любое подобное утверждение в XXI веке должно опираться на факты. В отношении низкомолекулярных гепаринов, как это ни покажется странным кому-то из специалистов, уже недостаточно результатов только доказательных исследований, полученных на искусственно созданной группе больных, так как далеко не всегда возможно экстраполировать эти данные на пациентов «реальной клинической практики» с их сложным набором сопутствующих заболеваний, применяемых препаратов, особенностей социального статуса и др. В этой связи показателен пример с препаратом ксимелагатран, который успешно показал свою эффективность и высокий профиль безопасности в профилактике и лечении тромоэмболических осложнений в клинических исследованиях, был разрешен к применению в 12 странах Европы и Южной Африки, но в дальнейшем запрещен к применению в связи с подтвержденными гепатотоксическими эффектами [32]. Другим примером могут служить данные о парадоксальной активации коагуляции низкими дозами прямых ингибиторов тромбина на доклинической стадии некоторых исследований [33, 34, 35].

Сказанное предполагает, помимо знаний о глобальных клинических эффектах препарата, понимание врачом патогенетических основ его действия на различные биологические системы организма и их клинической оценки в комплексе лечебно-диагностических мероприятий индивидуально у каждого пациента.

Преимущества новых представителей группы НМГ должны касаться не только высокой антитромботической активности при низком риске развития кровотечений на фоне их применения (о чем написано выше), но и возможности их влияния на течение основного патологического процесса, определяющего риск развития и прогрессирования ВТЭ, так как не вызывает сомнений участие системы гемостаза во всех патологических процессах организма, в первую очередь – воспалении, а также метастазировании опухолей, патологии беременности и др. Именно противовоспалительные эффекты современных НМГ способны дать им преимущество перед уже хорошо известными и широко назначаемыми клиницистами эноксапарином, надропарином и дальтепарином.

Ранее нами был получен опыт эффективного применения бемипарина натрия у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом (положительная динамика клинической картины, в т.ч. трофических нарушений, а также снижение уровня D-димера) [36] у пациентов отделения хирургии и терапии многопрофильного стационара в части коррекции гиперфибриногенемии и предотвращения развития тромбозов при отсутствии геморрагических нарушений (данные будут опубликованы)

Целью настоящей работы стало более детальное исследование противовоспалительной активности нового низкомолекулярного гепарина II поколения бемипарина натрия (Цибор), под клиническим и лабораторным контролем эффективности и профиля безопасности его применения.

В качестве клинической модели классического воспалительного процесса, сопровождаемого клиническим риском развития тромбозов различной локализации, была сформирована группа пациентов с ревматоидным артритом, характеристика которой представлена в табл. 2.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное заболевание (0,5–2% в популяции), характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и возможным системным воспалительным поражением внутренних органов [37]. Важной проблемой при РА является высокая смертность больных от сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленных ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов на фоне активного воспалительного процесса. Известно, что воспалительная активация системы гемостаза при РА способствует развитию кардиоваскулярной патологии, а также повышает риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [38–40]. Наибольшим является риск развития ВТЭ в течение первого года после начала заболевания, т.е. на этапе подбора базисной противовоспалительной терапии [41].

Многочисленные данные исследований свидетельствуют о ведущей роли воспаления в развитии сосудистых осложнений РА, поэтому коррекция воспалительной активности должна проводиться под одновременным контролем риска развития тромбозов. Осуществление данной задачи возможно применением группы антикоагулянтов.

В исследование включены 15 пациентов ревматоидным артритом, 13 женщин и 2 мужчин, с умеренной и высокой активностью заболевания (по шкале DAS28). Средний возраст пациентов составил 44,6±9,6 лет, длительность заболевания – 19,2±15,2месяцев, базисная терапия проводилась большинству пациентов менее года (13 пациентов получали метотрексат в суточной дозе 10–15мг, 2 – лефлуномид в дозе 20 мг в сут).

Все пациенты получали терапию селективными НПВП (эторикоксиб, мелоксикам или нимесулид), риск кровотечений у них являлся умеренным (в соответствии со шкалой HUS-BLED, созданной для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих варфарин при мерцательной аритмии, но затем успешно применяемой в мире для оценки риска кровотечений и при других нозологиях и приеме атитромботических средств), основными факторами риска служили артериальная гипертензия и прием НПВП. Также риск кровотечения перед назначением бемипарина оценивался скрининговыми тестами исследования гемостаза (количество тромбоцитов, АЧТВ, МНО, концентрация фибриногена), перед включением в исследование у пациентов оценивалась функция печени и почек. Указанные параметры находились в нормальных пределах практически у всех пациентов.

Ни один пациент не получал антиагрегантной профилактики до исследования и в ходе него. К программе лечения пациентов добавлялся только исследуемый бемипарин, других корректив терапии в ходе исследования не проводилось.

3 из 15 пациентов принимали преднизолон в суточной дозе 7,5–10 мг. У большинства обследуемых, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде болей, утренней скованности и/или припухлости в пораженных суставах. Средняя оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале составляла 37 мм. Ни у кого из пациентов на момент исследования не отмечалось системных проявлений РА (ревматоидные узелки, нейропатия и др.).

Основным показанием к назначению бемипарина в обследуемой группе пациентов являлся повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в связи с наличием у них активного воспалительного заболевания. Дополнительными факторами риска служили возраст старше 40 лет (n=9, 60%), избыточная масса тела (n=6, 40%), варикозная болезнь вен ног (n=7, 47%), учитывался также риск развития микроциркуляторных нарушений на фоне активного воспаления. Помимо этого, критерием включения в исследование было отсутствие у пациентов противопоказаний к применению бемипарина натрия в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всеми пациентами подписывался информационный листок с согласием на участие в исследовании, каждому были даны рекомендации по соблюдению правил выполнения инъекций и другие необходимые для безопасного применения и правильной трактовки результатов исследования рекомендации.

Всем пациентам, включенным в исследование, назначался бемипарин натрия (ЦиборR) в виде подкожной инъекции 2500 МЕ двукратно в сутки, в течение 10 дней. Выбранная доза превышала профилактическую, но была ниже лечебной и выбрана потому, что низкомолекулярные гепарины в клинической практике служат начальным этапом коррекции гемостазиологических нарушений в связи с надежностью, предсказуемостью их эффекта при высоком профиле безопасности (наибольшая биодоступность из места инъекции, оптимальный период полувыведения). Также НМГ должны в короткие сроки обеспечить коррекцию изменений в крови для дальнейшей поддержки компенсированных нарушений другими группами антикоагулянтов. Также руководствовались тем, что современные рекомендации по применению НМГ допускают назначение даже лечебных доз НМГ в амбулаторных условиях в случае стабильного состояния пациента [28].

Параметры гемостаза и показатели острой фазы воспаления оценивались до начала инъекций и в последний день их проведения. Также на фоне терапии бемипарином каждые 3 дня проводился контроль количества тромбоцитов в периферической крови (общий анализ крови) для исключения развития ГИТ.

Для оценки параметров гемостаза была сформирована контрольная группа из 10 здоровых добровольцев, сопоставимая по возрасту с обследуемой группой. Для оценки эффективности применения бемипарина, его влияния на различные компоненты системы гемостаза, определялись следующие показатели:

1) Маркеры активации системы гемостаза и состояния тромботической готовности: количественное определение концентрации D-димера методом иммунохемилюминесценции (Immulite2000, Siemens), концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) методом ИФА (Assaypro, США). D-димер является маркером фибринообразования (поздний маркер гиперкоагуляции), повышение его концентрации используется как для диагностики тромбоза в случае наличия у пациента соответствующих симптомов, так и для оценки степени риска тромбоза. Также D-димер может использоваться как критерий эффективности антикоагулянтной терапии.

Комплекс ТАТ – специфичный маркер тромбинемии, которая в свою очередь может служить стимулом не только дальнейшего образования фибрина и тромба, но и регулятором активности других компонентов системы гемостаза (тромбоцитов и др.).

В целом оба показателя служат инструментами распознавания состояния тромботической готовности, наличие которой само по себе дает основание для проведения первичной или вторичной тромбопрофилактики [42].

2) Определение степени активации тромбоцитов методом агрегатометрии тромбоцитов с подпороговой дозой АДФ (2,5мкМ) (лазерный оптический двухканальный агрегометр ChronoLog 490D, США; реагент АДФ, Технология-Стандарт, Россия).

3) Определение маркеров фибринолиза: антигена и активности ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), антигена и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) методом ИФА (TechnozymR t-PA Combi Actibind ELISA Kit, TECHNOZYMR ActibindR PAI-1 ELISA Kit, TECHNOZYMR PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрия). Данные молекулы служат ключевыми регуляторами активности фибринолиза, in vivo – в связанном с фибрином состоянии [43].

4) Определение концентрации белков острой фазы воспаления: С-реактивный белок методом автоматической лазерной нефелометрии (BNProSpec, США, реагенты Siemens, Германия), концентрация фибриногена по Клауссу (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Multifibren U, Siemens, Германия).

5) Скрининговые коагуляционные тесты – АЧТВ, МНО, тромбиновое время (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагенты Siemens, Германия).

6) Определение анти-Ха-активности плазмы через 2,5–3 часа после подкожного введения бемипарина, однократно в ходе исследования амидолитическим методом с использованием хромогенного субстрата (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Berichrom Heparin, Siemens, Германия). Данный метод не является обязательным для контроля эффективности НМГ, он также не является методом оценки риска кровотечения, используется в клинике в случае риска передозирования препарата (пациенты с экстремально низкой массой тела, патология печени и почек и др.), беременности и ряде других состояний. В настоящем исследовании данный показатель оценивался для контроля фармакокинетических свойств бемипарина, полностью соответствовал заявленным в инструкции по медицинскому применению препарата.

7) Подсчет числа тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Nihon Kohden MEK 8222, Япония).Полученные результаты представлены в табл. 3.

Результаты и обсуждение

Наибольший интерес среди полученных результатов в отношении эффективности применения бемипарина представляет не только его предсказуемое влияние на параметры системы свертывания крови, но и достоверное положительное влияние на исходно повышенные показатели острой фазы воспаления. Среди антитромботических эффектов бемипарина также важно отметить его влияние не только на показатели коагуляции, но и другие компоненты свертывания – активность тромбоцитов и систему фибринолиза.

Исходно у пациентов с воспалительным процессом диагностированы следующие достоверные отклонения от группы контроля и нормальных референсных значений (см. табл. 2): повышение уровня D-димера при отсутствии тромбоза (всем пациентам с повышенным D-димером проводилось УЗИ вен нижних конечностей, у всех пациентов тромбы отсутствовали ,728,3 ± 253,1 нг ФЭЕ/мл), повышение уровня комплекса ТАТ (9,9 ± 3,8 нг/мл), свидетельствующее о тромбинемии на фоне воспалительного процесса. Данное превышение значений контрольной группы носило не ярко выраженный характер, который мы ожидали увидеть перед началом исследования. Однако имеющиеся в печати данные свидетельствуют, что «невысокий» характер тромбинемии может быть связан с положительным эффектом базисной терапии РА метотрексатом [44]. Также достоверно был повышена активность агрегации тромбоцитов с АДФ (43,1±23,9%), несмотря на прием НПВП. Данная картина подтверждала риск развития атеротромботических и микроциркуляторных нарушений у пациентов с воспалительными заболеваниями и РА в частности, а также связь степени активации тромбоцитов со сдвигами в других компонентах системы свертывания крови, помимо тромбоцитарно-сосудистого звена. В системе фибринолиза отмечен сдвиг уровня антигена PAI-1 в большую сторону по сравнению с группой контроля (164,1±70,8 нг/мл и 67,7±35,7 нг/мл, соответственно, р<0,05).

Выявленные нарушения коррелировали между собой. Наибольшего внимания заслуживает связь уровня маркеров тромботической готовности с параметрами воспаления: повышение D-димера коррелировало с повышенным уровнем С-реактивного белка (r=0,61), гиперагрегация тромбоцитов – с повышенным уровнем фибриногена (r=0,57). Также нарушение равновесия в системе фибринолиза (повышение антигена PAI-1) коррелировало с уровнем тромбинемии и фибринообразования (ТАТ и D-димер, r=0,59 и 0,53, соответственно), что говорит о возможности взаимной амплификации негативных сдвигов в различных компонентах гемостаза.

Применение бемипарина натрия (ЦибораR) показало отчетливые положительные результаты как в отношении коррекции повышенного риска тромбообразования, так и снижения воспалительной активности. На фоне его применения в течение 10 дней достоверно снизились и достигли нормальных значений уровни ТАТ-комплекса (5,3±2,6 нг/мл), D-димера (314,9±135,1 нг ФЭЕ/мл), антигена PAI-1 (81,8±47,7 нг/мл). Другие параметры гемостаза также имели положительную тенденцию, среди которых в первую очередь следует выделить снижение агрегационной активности тромбоцитов (данный показатель не вошел полностью в пределы значений группы контроля, но достоверно снижался на фоне инъекций бемипарина).

Важным результатом исследования стала констатация отчетливого противовоспалительного эффекта применения ЦибораR – на фоне его инъекций достоверно снизился уровень С-реактивного белка (в среднем до 2,3 мг/мл, р<0,05) и фибриногена (в среднем до 3,0 г/л, р<0,05), причем отмечено снижение исходно повышенных уровней данных белков и сохранение их нормальной концентрации у пациентов, не имеющих исходных нарушений в белках острой фазы.

Параметры системы фибринолиза на фоне применения бемипарина также имели тенденцию к нормализации – достоверно снизилась активность PAI-1 и несколько выросла активность t-PA.

Клинически за короткий период наблюдения пациентов значимого улучшения симптоматики РА не зафиксировано, лишь некоторые пациенты отметили некоторое уменьшение утренней скованности и увеличения подвижности в суставах, однако скорее всего эти ощущения носили психологический характер (эффект плацебо), так как для реального клинического улучшения необходима более длительная эффективная противовоспалительная терапия.

У всех пациентов исследуемой группы не было зафиксировано ни одного случая кровотечения на фоне применения «двойной» профилактической дозы, также не развилось ни одного случая ГИТ и аллергической реакции. Фармакокинетика препарата (степень анти-Ха-активности на пике концентрации в крови, 0,39±0,05 Ед/мл) соответствовала инструкции по медицинскому применению препарата.

Заключение

Низкомолекулярный гепарин второго поколения бемипарин натрия (ЦиборR) является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством антитромботической профилактики. Препарат нормализует или значительно улучшает показатели ключевых компонентов системы гемостаза (фибринообразования, фибринолиза и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза), тем самым корректируя состояние тромботической готовности у пациентов в группах риска тромбоза. Также бемипарин натрия (Цибор) обладает отчетливой противовоспалительной активностью, что может служить важной мотивацией его применения в группах пациентов, у которых воспаление вносит существенное негативное влияние в поддержание тромбогенного риска (послеоперационный период, критические состояния, онкопатология, патология беременности, острый коронарный синдром, аутоиммунные заболевания и др.). Дальнейшее изучение эффектов низкомолекулярных гепаринов требуется для расширения показаний к их применению в различных областях медицины, собственный опыт применения нового поколения НМГ под адекватным контролем параметров гемостаза и воспаления поможет клиницистам в этом.

Литература

1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009; 512.
2. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, doubleblind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
3. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4; 9; 42–48.
4. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al: Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119: Suppl. 1: 64S–94S.
5. Gebska M.A., Titley I., Paterson H.F. et al. High-affinity binding sites for heparin generated on leukocytes during apoptosis arise from nuclear structures segregated during cell death. Blood. 2002; 99: 2221–2227.
6. Morita S. et al. High affinity binding of heparin by necrotic tumour cells neutralises anticoagulant activity – implications for cancer related thromboembolism and heparin therapy. Thromb. Haemost. 2001; 86: 616–622.
7. Vignoli A. et al. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011 Feb; 29 (2): 153–61.
8. Falkon L. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers – a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb. Haemost. 1997; 77: 133–136.
9. Collignon et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins – dalteparin, enoxaparin, nadroparin – administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb. Haemost. 1995; 73: 630–640.
10. Borrell M. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl.: CD3578 (Abstract).
11. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology. 1996; 43: 744–747.
12. Kakkar W. et al. Comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
13. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425–432.
14. Abad J.I et al. A prospective observational study on the effectiveness and safety of bemiparin, first dose administered 6 h after knee or hip replacement surgery. Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Oct; 127 (8): 665–70.
15. Vavken P. et al. A prospective cohort study on the effectiveness of 3500 IU versus 5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative thrombotic events in obese patients undergoing orthopedic surgery. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121 (13–14): 454–8.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R, Veiga-Fernández F, Ruiz GM, González JM Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Balibrea J.L. et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg. 2007 Apr; 5 (2): 114–9.
18. Kakkar V.V., Balibrea J.L., Martínez-González J., Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBESURE randomized study. J Thromb Haemost. 2010 Jun; 8 (6): 1223–9.
19. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 2003; 89: 674–680.
20. Gómez-Outes A., Rocha E., Martínez-González J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
21. Santamaria A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study. Int J Clin Pract. 2006; 60 (5): 518–25.
22. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low molecularweight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2504–8.
23. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4: 9: 42–48.
24. Стуров Н.В. Использование бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов в общей хирургии и оперативной онкологии. Трудный пациент. 2012; 10: 12: 16–20.
25. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1–42.
26. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.
27. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России. 2012; 1 (63): 1–24.
28. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 7S–e801S.
29. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer / D.Farge et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56–70.
30. Bahl V. et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring methodAnn Surg. 2010; 251 (2): 344–350.
31. Савельев В.С., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., Леонтьев С.Г., Андрияшкин А.В. Итоги проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений». Флебология. 2011; 5: 4: 4–9.
32. Котельников М.В. Выбор антитромботических препаратов в реальной клинической практике. Труды Юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. 114–147.
33. Furugohri T. et al. Different antithrombotic properties of Factor Xa inhibitor and thrombin inhibitor in rat thrombosis models. Eur J Pharmacol. 2005; 514: 35–42.
34. Furugohri T., Sugiyama N., Morishima Y., Shibano T. Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct Factor Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system. Thromb Haemost. 2011; 106: 1076–1083.
35. Furugohri T et al. Melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct Factor Xa inhibitor, nor heparin aggravates tissue factor-induced hypercoagulation in rats. Eur J Pharmacol. 2012; 686: 74–80.
36. Левшин Н.Ю., Ройтман Е.В. Новый низкомолекулярный гепарин (ЦиборR) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 2: 55–57.
37. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010; 720.
38. Peters M.J. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis – TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann. rheum. dis. 2010; 69 (2): 325–331.
39. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M. Геотар-Медиа, 2010; 678–702.
40. Hron G. et al. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. JAMA. 2006; 296: 397–402.
41. Johannesdottir S.A., Schmidt M. et al. Autoimmune skin and сonnective tissue diseases and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost. 2012; 10: 815–21.
42. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и соавт. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: момнография. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2011; 138.
43. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. Чита: Экспресс-издательство, 2010; 832.
44. Undas A. et al. Thrombin generation in rheumatoid arthritis: dependence on plasma factor composition. Thromb Haemost. 2010; 104: 224–30.

Категория : Статьи
Tags : anti-inflammatory effect, bemiparin, LMWH, thrombosis prevention, бемипарин, низкомолекулярный гепарин, противовоспалительное действие, профилактика тромбозов

Использование бемипарина в комплексной профилактике и коррекции нарушений гемокоагуляции у больных с раком тела матки на этапах хирургического лечения

Номер журнала: февраль 2014  

О.А. Тарабрин, А.В. Туренко, С.С. Щербаков, Д.Г. Гавриченко, А.А. Усачева

Одесский национальный медицинский университет, Одесса, Украина

В статье приводятся результаты исследования по использованию низкочастотной пьезоэлектрической гемовискозиметрии для диагностики нарушений гемостаза, а также сравнительному использованию в целях тромбопрофилактики нефракционированного гепарина и бемипарина у пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака тела матки.

Ключевые слова: рак тела матки, тромбопрофилактика, бемипарин, нефракционированный гепарин, хирургия, пьезоэлектрическая гемовискозиметрия.

Сведения об авторе:
Тарабрин Олег Александрович – профессор, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии с последипломной подготовкой Одесского национального медицинского университета, Украина
(Статья ранее опубликована в журнале “Здоровье женщины”, 2010; 3: 49.)

Bemiparin as a Part of Prevention and Correction for Coagulation Disorders in Hysterocarcinoma Patients at the Stage of Surgical Treatment

O.A. Tarabrin, A.V. Turenko, S.S. Shcherbakov, D.G. Gavrichenko, A.A. Usachyova

Odessa National Medicine University, Odessa, Ukraine

Paper presents trial results on usage of piezoelectric viscometer for blood viscosity assessment to detect coagulation disorders, as well as on comparative effectiveness of unfractionated heparin (UFH) and bemiparin for venous thrombosis prevention in patients with hysterocarcinoma at surgery stage.

Keywords: hysterocarcinoma, thrombosis prevention, bemiparin, UFH, surgery, piezoelectric viscometer.

===

За последнее десятилетие в Украине отмечается стойкий рост заболеваемости раком с 314,4 случаев на 100 тыс населения в 1997 до 331,7 в 2007 г. (в среднем на 0,6% ежегодно). В структуре онкозаболеваний рак эндометрия (РЭ) составляет 7,6%, а среди злокачественных опухолей малого таза он занимает первое место. За последнее десятилетие в Украине отмечено увеличение заболеваемости раком эндометрия (РЭ) – 25,9 на 100 тыс населения в 2006 г. (26,7 – в 2007 г.). Не имеет тенденции к уменьшению показатель смертности при РЭ – 8,3 на 100 тыс населения. Больные с впервые выявленным раком I—II стадии составляют 86,8%, III—IV – 13,2%. Каждая восьмая из числа взятых на учет женщин относится к группе с неблагоприятным прогнозом, что объясняет догодичную летальность (11,7%) и низкую пятилетнюю выживаемость, которая по Одесскому региону составляет от 49,4 до 50,7% [1].

Актуальность проблем, связанных с профилактикой и лечением тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, обусловлена целым рядом причин. В 1861 г. во время своей лекции известный парижский врач Armand Trousseau представил пациента с сочетанием phlegmasia alba dolens и раковой кахексией. С тех пор связь между зло качественным процессом и венозным тромбозом хорошо известна и достаточно изучена. Идеопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [4].

Около 50% больных со злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%. Тромбоз является второй причиной смерти у онкологических больных. Наличие злокачественной опухоли приводит к высвобождению тканевого тромбопластина и фибринолитических субстанций, а также к патологической экспрессии опухолевых прокоагулянтов, прямо повышающих активность Х-фактора. Проведение цитостатической, эндокринной терапии зачастую сопровождается развитием геморрагического синдрома и тромботических осложнений. Крайне важным представляется решение проблемы тромботических осложнений у больных, оперированных по поводу злокачественной опухоли. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей встречается более чем у 60% онкологических больных, что в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии, причем тромбоэмболия легочной артерии развивается в 3% случаев [4, 8].

Механизм развития нарушений системы гемостаза достаточно сложен и включает множество взаимосвязанных факторов на различном уровне гемокоагуляции. Пусковыми факторами могут быть как собственно реакция организма на развитие неоплазии, так и более специфические факторы: выброс в кровяное русло высокоактивного тканевого тромбопластина, активаторов фибринолиза, а также поступление в кровоток специфических прокоагулянтов. Причем повышение уровня опухользависимого тканевого тромбопластина является маркером опухолевого роста и свойственно практически всем солидным опухолям. Помимо этого, клиническую значимость также имеют различные фибринолитические субстанции, такие, как плазминоген, активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (PAI 1, алексин II). В последнее время все большее значение в клинической практике при исследовании активации тромбооб- разования приобретают другие факторы: D-димер, фибринопептид А, фактор VIIa, фрагменты протромбина 1-2, а также комплекс тромбин-антитромбин. Как при любом виде тромбоза, пусковым механизмом является сочетание патологических факторов, известное под названием триады Вирхова:

  • стаз;
  • повреждение эндотелиальной выстилки сосуда;
  • гиперкоагуляция крови.

В случаях онкологической патологии основным фактором является состояние гиперкоагуляции, обусловленное развитием самой опухоли и связанных с этим нарушениями гомеостаза. Вторым по значимости фактором является стаз, обусловленный несколькими причинами. В первую очередь, это длительная иммобилизация пациентов, обусловленная либо объемом и характером оперативного вмешательства, либо распространенностью процесса. Причем в развитии локального стаза немаловажную роль играет непосредственное сдавление опухолью сосудистой стенки, абдоминальная гипертензия [5, 6]. Наиболее характерен такой вид нарушения для рака тела матки со сдавлением нижней полой вены и тромбозом глубоких вен голени.

Эпидемиологические исследования, проведенные у онкологических больных, показали, что венозные тромбозы на различном уровне выявляются у 10–15% пациентов. По данным V.V.Kakkar и соавт. (1999), при использовании высокоэффективного метода диагностики с применением фибриногена, меченного изотопом I125, частота тромбоза глубоких вен голени у онкологических пациентов выявлялась в 41% случаев, тогда как в группе пациентов общехирургического профиля она достигала лишь 26%.

Посмертные исследования показали, что частота венозных тромбозов у пациентов с диссеминированным опухолевым процессом достигает 40–50%. Наиболее часто венозные тромбозы выявляются у пациентов с раком тела и хвоста поджелудочной железы. Достаточно закономерным является тот факт, что увеличение частоты тромбозов в группе с онкопатологией приводит к увеличению количества тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА), достигая 20%. По данным О.Д.Мишнева (2000), более чем у половины пациентов ТЭЛА остается не диагностированной при жизни. Согласно данным M.C. Rasmussen и соавт. (1995), основными предрасполагающими факторами развития массивной тромбоэмболии является сочетание онкологической патологии с выполнением расширенных хирургических вмешательств.

Согласно метаанализу, выполненному A.S.Gallus (1997) в нескольких независимых исследованиях по изучению эффективности профилактики тромботических осложнений у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на брюшной полости, отмечается выраженная тенденция к увеличению частоты тромбозов в группе больных, оперированных по поводу онкопатологии. В целом послеоперационный ТГВ при онкологической патологии встречается у 66–67% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии. Особая опасность послеоперационных тромбозов глубоких вен заключается в том, что до 80% их протекает бессимптомно, зачастую манифестируя развернутой клиникой ТЭЛА [5].

Следует также отметить, что даже после удачно проведенного лечения частота ретромбоза у онкологических пациентов превышает аналогичные показатели у пациентов общего профиля. Так, согласно данным V.Kakkar и соавт. (1999), при удовлетворительных результатах лечения тромбозов глубоких вен частота ретромбоза в группе с онкопатологией составила 1,78%, тогда как в контрольной группе данное осложнение отмечалось лишь в 0,63%. Однако даже среди онкологических больных, у которых риск развития тромботических и связанных с ними эмболических осложнений значительно выше, отмечается разница в частоте развития этих осложнений. В первую очередь это обусловлено характером и агрессивностью проводимого лечения. Так, хирургическое лечение, само по себе несущее высокий риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболии, в сочетании с активным онкологическим процессом характеризуется более значительным риском развития этих грозных осложнений. Причем даже при выполнении одинакового объема операции риск развития тромбоза у онкологических пациентов выше более чем в 3 раза. Другими факторами риска являются такие факторы, как проведение химио- и гормонотерапии, длительная иммобилизация пациентов (например, при паллиативном лечении метастазов в кости), наличие постоянного венозного катетера, особенно в бассейне бедренной вены [3]. Наиболее известными факторами, повышающими риск развития венозных тромбозов у онкологических пациентов, являются:

  • длительная иммобилизация пациентов;
  • хирургические вмешательства;
  • химиотерапия или гормонотерапия;
  • локализация опухоли в области малого таза;
  • длительная установка центрального венозного катетера.

Цель данного исследования – улучшение результатов лечения больных с раком тела матки путем внедрения нового метода диагностики (низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии) нарушений в системе гемостаза и комплексного подхода в тромбопрофилактики.

Материал и методы

Исследованы результаты хирургического лечения в гинекологическом отделении ООКБ 58 больных раком тела матки за период с 2007 по 2009 гг. Основным критерием включения пациентов в исследование явилось наличие показаний для выполнения планового оперативного вмешательства. Критерии исключения: больные, страдающие обострением хронических заболеваний, инфекциями, алкоголизмом, наркоманией и принимающие лекарственные препараты, использование которых могло бы исказить гемокоагуляционные тесты. Все пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от выбора метода анестезии и тромбопрофилактики (табл. 1). Исследуемые были рандомизированы по возрасту, сопутствующей патологии и тяжести состояния. В 1-й группе (17 пациенток), проводили тотальную внутривенную анестезию (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. Тромбопрофилактику проводили НФГ по 5000 ЕД: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 4 раза в сутки в течение 7–10 дней.

Во 2-й группе (20 больных) проводили оперативное вмешательство тотальной внутривенной анестезией (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. А тромбопрофилак- тику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.

В 3-й группе (21 больная) в качестве метода анестезии проводили продленную эпидуральную анестезию бупивакаином в дозе 50 мг для итраоперационного обезболивания и по 25 мг каждые 6 ч до извлечения катетера (катетер извлекали на следующий день), тромбопрофилактику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.

Состояние гемостаза до операции, а также на 1-е и 5-е сутки после операции контролировалось 12 стандартными биохимическими тестами, а также новым инструментальным методом оценки функционального состояния компонентов системы гемостаза и фибринолиза – низкочастотной пъезоэлектрической гемовискозиметрией (портативный анализатор реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд» позволяет осуществлять контроль самых незначительных изменений агрегатного состояния крови в процессе ее свертывания, производить вычисления амплитудных и хронометрических констант, характеризующих основные этапы гемокоагуляции и фибринолиза, выявлять патологические изменения этих характеристик в целях ранней диагностики различных нарушений функционального состояния системы гемостаза) (табл. 2).

Результаты исследования и их обсуждение

У всех вошедших в исследование пациентов до операции в системе гемостаза выявлен сдвиг в сторону гиперкоагуляции и угнетение фибринолиза. Об этом свидетельствовало статистически значимое (р<0,05) изменение параметров гемостазиограммы: период реакции г сократилось на 48%; уменьшилась константа тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k на 29%, сократилось время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка Т на 31,3%; а показатель фибрин-тромбоцитарная константа крови (максимальная плотность сгустка) AM увеличился на 12,9%, а также регистрировали угнетение фибринолитической активности крови, что характеризовалось снижением (р<0,05) суммарного показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка F на 57,1% по сравнению с показателями нормы.

Уже в первые 24 ч у больных во всех группах наблюдались существенные сдвиги в звеньях системы гемостаза, причем они имели неоднозначный характер (табл. 3).

Отмечается достоверное увеличение (по сравнению с дооперационными показателями) таких хронометрических параметров, как г, k, T; снижение АМ в первые послеоперационные сутки во всех группах, что подтверждает эффективность антикоагулянтной терапии как НФГ, так и НМГ. Тем не менее эти изменения являются проявлением гипперкоагуляции в коагуляционном звене гемостаза, что коррелирует с ускорением протромбиназо- и тромбинооб- разования. В 3-й группе больных, оперированных под ЭА и получавших бемипарин по выше указанной схеме, уже на первые послеоперационные сутки наблюдалась практически нормокоагуляция, что связано с симпатическим эпидуральным блоком на протяжении первых 24 ч и системным гиппокоагуляционным действием локального анестетика. К 5-м послеоперационным суткам произошла нормализация периода реакции г, константы тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k, фибрин-тромбоцитарной константы крови (максимальная плотность сгустка) AM во всех трех группах.

При исследовании интенсивности спонтанной агрегации тромбоцитов Аг у всех пациенток на протяжении лечения не отмечалось достоверных различий в пределах нормальных показателей, несмотря на определенное усиление агрегации тромбоцитов в группе больных, получавших НФГ в послеоперационный период.

Следует обратить внимание на достоверное увеличение параметра F, которое отмечается только у больных 3-й группы, оперированных под эпидуральной анестезией. Причем динамика изменения показателя F такова, что на 1-е сутки приходится практически 50% по отношению к исходной величине. На 5-е сутки незначительное снижение в пределах нормы, коррелирующее с удалением эпидурального катетера в конце 1-х послеоперационных суток. У больных 2-й и 3-й группы сохраняется на предоперационном уровне и лишь к 5-м суткам приближается к норме.

Структура тромбогеморрагических осложнений по группам подтверждает необходимость использования нискочастотной пьезоэлектрической гемовизкозиметрии для проведения комплексной оценки гемостаза (табл. 4).

Из приведенных данных видно, что использование бемипарина коррелировало с уменьшением количества тромбогеморрагических осложнений: в группах пациенток, получавших бемипарин, не наблюдалось массивных кровотечений, ТЭЛА, практически отсутствовал ТГВ, значительно меньше по сравнению с группой 1 количество постинъекционных гематом. На 28,5% (во 2-й группе) и на 33,3% (в 3-й группе) сокращена продолжительность нахождения в стационаре по отношению к 1-й группе.

Выводы

1. Использование низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии позволяет оперативно и достоверно оценить кинетику тромбообразования от начальной вязкости до образования сгустка и его фибринолиза, выявить гемокоагуляционные расстройства у пациенток с раком тела матки до, во время и после проведения оперативного вмешательства, что позволяет своевременно проводить их профилактику и лечение.

2. Бемипарин в дозе 3500 ЕД 1 раз в сутки по приведенной выше схеме является эффективным и безопасным методом коррекции нарушений в системе гемостаза, тромбоэмболических осложнений у больных с раком тела матки на этапах хирургического лечения.

3. Эпидуральная анестезия у данной группы больных является не только предпочтительным методом выбора анестезии, но и методом тромбопрофилактики.

4. Использование комплексной профилактики, включающей проведение продленной эпидуральной анестезии и введение бемипарина, позволяет добиться отсутствия таких тромбогеморрагических осложнений, как ТЭЛА, массивные кровотечения, сократить количество постинъекционных гематом и ТГВ и уменьшить сроки стационарного лечения на 33,3%.

Литература

1. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Э.Л.та Захворюванють, смертнють, вижи-ванють, показники дальност онколопчноi служби. Рак в Украiнi, 2006-2007. Бюлетень Нац. Канцер-реестру Украiни. 2008; 6: 97.
2. Коханевич Е.В., Ганина К.Г., Мицкевич В.Е. Гиперпластческие процессы и рак эндометрия. Журнал практического врача. 1998; 4: 23–31.
3. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005; 4: 52–56.
4. Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Возможности применения клексана в онкологии. Современная онкология. 2001; 3: 4: 184.
5. Рощин Г.Г, Мищенко Д.Л., Шлапак И.П., Пагава А.З. Синдром абдоминальной компрессии: клинико-диагностические аспекты. Украинский журнал экстремальной медицины им. Г.О. Можаева. 2002; 3: 2: 67–73.
6. Сабиров Д.М., Батиров У.Б., Саидов А.С. Внутрибрюшная гипертензия – реальная клиническая проблема. Вестник интенсивной терапии. Клиническая патофизиология. 2006; 1: 13–19.
7. Степула В.В., Андриевский А.Г., Лукьянчук О.В. Некоторые особенности встречаемости факторов риска гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин юга Украины. Вюник морськоi медицини. 2000; 2 (10) (квтень – червень): 22–26.
8. Тер-Ованесов М.Д., Маджуга М.Д. Тромботические осложнения в онкологии: опыт, реализованный на практике. Практическая онкология. 2001; 1 (5): 25–32.

Категория : Статьи
Tags : bemiparin, hysterocarcinoma, piezoelectric viscometer, surgery, thrombosis prevention, UFH, бемипарин, нефракционированный гепарин, пьезоэлектрическая гемовискозиметрия, рак тела матки, тромбопрофилактика, хирургия

Применение пероральных антикоагулянтов во вторичной профилактике острого коронарного синдрома: что известно к середине 2013 года?

Номер журнала: июль 2013  

И.С. Явелов

Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России, Москва

Частота неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), остается высокой на протяжении достаточно длительного времени. Поэтому в настоящее время господствует точка зрения, что подобные больные на протяжении ближайшего 1 года нуждаются в более интенсивной антитромботической терапии. В статье приводится обзор современных тенденций противотромботической терапии после ОКС.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, ОКС, профилактика тромбов.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Oral anticoagulants for secondary prevention of ACS: what do we know in mid-2013?

I.S. Yavelov

Clinical Cardiology Lab., Physical and Chemical Medicine SRC of FAMB, Russia, Moscow

The frequency of adverse outcomes in patients after acute coronary syndrome (ACS) remains high for quite a long time. Therefore, today dominates the viewpoint that such patients should receive more “aggressive” antithrombotic treatment during 1 year after ACS. The paper reviews current trends in antithrombotic treatments after ACS.

Keywords: acute coronary syndrome, ACS, thrombosis prevention.

===

Частота неблагоприятных исходов (случаи смерти, инфаркта миокарда [ИМ], а также возобновление ишемии миокарда, требующее выполнения процедур реваскуляризации) у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), остается высокой на протяжении достаточно длительного времени [1-6]. Поэтому в настоящее время господствует точка зрения, что подобные больные на протяжении ближайшего 1 года нуждаются в более активной антитромботической терапии. Если за этот срок реактивации заболевания не произошло, предполагают, что коронарная болезнь сердца перешла в фазу стабильного (хронического) течения и интенсивность угнетающего воздействия на процессы тромбообразования можно уменьшить [7-10].

В целом антитромботическое лечение, основанное на приеме антиагрегантов, после ОКС считается предпочтительным, прежде всего из-за несомненного удобства применения на практике (ежедневный прием таблеток в фиксированной дозе при отсутствии необходимости в лабораторном контроле) [10]. Однако существуют больные, у которых не удается использовать сочетание ацетилсалициловой кислоты с блокатором рецептора P2Y12 тромбоцитов из-за непереносимости ацетилсалициловой кислоты и/или невозможность ее сочетания ни с одним из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов, одобренных для широкого клинического использования. Кроме того, при ряде заболеваний требуется длительное применение достаточно высоких (лечебных) антикоагулянтов, которые нельзя заменить на антиагреганты. К подобным случаях относятся:

1. Наличие свежего тромба в полости левого желудочка (рекомендуемая длительность использования антикоагулянтов – как минимум 3 месяца);
2. Фибрилляция предсердий (показан пожизненный прием антикоагулянтов);
3. Наличие механических протезов клапанов сердца (показан пожизненный прием антикоагулянтов);
4. Недавно перенесенный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии (применение антикоагулянтов от 3 месяцев до неопределенно долгого) [7-9,11-15].

Средством выбора во всех этих ситуациях является подход, основанный на антагонистах витамина К. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К после ОКС была изучена в ряде достаточно крупных контролируемых клинических исследований, результаты которых обобщенны в нескольких мета-анализах [16-18].

При мета-анализе, выполненном в 2005 году и учитывавшем результаты 10 контролируемых исследований, включавших в совокупности 5938 больных (11334 человеко-лет), перенесших ОКС и не подвергавшихся коронарному стентированию, применение сочетания варфарина с целевыми значениями МНО >2 с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ассоциировалось с более низкой ежегодной частотой ИМ (относительный риск [ОР] 0,56 при 95% границах доверительного интервала [ДИ] 0,46–0,69), ишемического инсульта (ОР 0,46 при 95% границах ДИ 0,27–0,77) и реваскуляризации миокарда (ОР 0,80 при 95% границах ДИ 0,67–0,95) [17]. При этом кривые накопления случаев ИМ продолжали расходиться в пользу сочетания варфарина с ацетилсалициловой кислотой по крайней мере на протяжении 5,5 лет терапии, а снижение ОР ИМ и ишемического инсульта происходило во всех исследованиях вне зависимости от их продолжительности и варианта ОКС. С другой стороны отмечалось увеличение частоты крупных и мелких кровотечений (ОР 2,5 при 95% границах ДИ 1,7–3,7 и 2,6 при 95% границах ДИ 2,0–3,3, соответственно). Частота геморрагических инсультов было невелика, и по самому неблагоприятному сценарию при применении сочетания антитромботических препаратов можно ожидать 1 дополнительного внутричерепного кровотечений на 1800 человеко-лет. Различий по смертности между группами не было.  В абсолютном выражении в зависимости от исходного риска сердечнососудистых осложнений добавление варфарина к ацетилсалициловой кислоте предотвращало от 18 до 83 случаев ИМ и от 7 до 43 случаев ишемического инсульта на каждую 1000 человеко-лет с одной стороны, провоцируя в зависимости от исходного риска от 6 до 180 крупных кровотечений на каждую 1000 человеко-лет. При этом примерно половина всей пользы и риска приходилась на первые 3 месяца лечения, а в дальнейшем (особенно после 1-го года терапии) частота всех неблагоприятных исходов (и, соответственно, польза и риск от продолжения использования сочетания ацетилсалициловой кислоты и варфарина) в обеих группах снижалась.

При мета-анализе, выполненном в 2006 году и учитывавшем результаты 14 контролируемых исследований, включавших в совокупности 25307 больных, перенесших ОКС, применение варфарина с целевым МНО 2–3 в сочетании с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой обеспечивало снижение частоты суммы случаев смерти, не смертельного ИМ и не смертельного тромбоэмболического инсульта (ОР 0,73 при 95% границах ДИ 0,63-0,84; р<0,0001) [18]. Это преимущество было достигнуто за счет положительного влияния на частоту не смертельного ИМ и не смертельного инсульта, в то время как различий по общей смертности между группами не было. И хотя на фоне двойной антитромботической терапии отмечалась более высокая частота крупных кровотечений (ОР 2,32 при 95% границах ДИ 1,63–3,29; р<0,00001), польза подобного подхода заметно перевешивала монотерапию ацетилсалициловой кислотой (расчетное число больных, которых необходимо лечить сочетанием варфарина с ацетилсалициловой кислоты для предотвращения одного неблагоприятного исхода составляло 33, для провоцирования одного крупного кровотечения 100). При этом отмечалось увеличение частоты крупных внечерепных кровотечений; опасность внутричерепных кровотечений существенно не повышалась.

Сведения об эффективности и безопасности монотерапии антагонистами витамина К с более высокими целевыми значениями МНО (около 3) после ОКС получены в исследованиях ASPECT-2 и WARIS II. В многоцентровое рандомизированное открытое исследование ASPECT-2 были включены 999 больных с ИМ или нестабильной стенокардией, перенесенными в ближайшие 8 недель [19]. При учете суммы случаев смерти, ИМ или инсульта вплоть до 26 (медиана 13) месяцев сочетание низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (80 мг/сут) с антагонистом витамина К (фенпрокумон или аценокумарол) с целевым МНО 2-2,5 (медиана во время исследования 2,4) оказалось сопоставимо c антагонистами витамина К при целевом МНО 3–4 (медиана во время исследования 3,2) и оба этих подхода превосходили по эффективности монотерапию ацетилсалициловой кислотой. При сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ОР суммы указанных неблагоприятных исходов для комбинированного лечения составил 0,50 (95% границы ДИ 0,27–0,92; р=0,03), для монотерапии антагонистами витамина К 0,55 (95% границы ДИ 0,30–1,0; р=0,048). Частота крупных кровотечений составила 1%, 2% и 1%, соответственно (различия статистически незначимы). Вместе с тем, данное исследование было преждевременно остановлено из-за низкого темпа набора больных, что снижает надежность полученного результата.

Аналогичный результат был практически одновременно получен и в более крупном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании WARIS II на 3630 больных, госпитализированных с острым ИМ [20]. Сумма случаев смерти, не смертельного ИМ и кардиоэмболического инсульта на протяжении в среднем 4 лет на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой в дозе 160 мг/сут составила 20,0%, на фоне сочетания ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сут с варфарином с целевым МНО 2-2,5 (в среднем во время исследования 2,2) – 15,0% (отношение частот 0,71 при 95% границах ДИ 0,60–0,83; р=0,001), при монотерапии варфарином с целевым МНО 2,8–4,2 (в среднем во время исследования 2,8)  – 16,7% (отношение частот 0,81 при 95% границах ДИ 0,69–0,96; р=0,03). Это преимущество было достигнуто за счет уменьшения риска повторного ИМ и тромбоэмболического инсульта, в то время как заметного различия сопоставлявшихся подходов по влиянию на смертность не отмечено. Частота крупных не смертельных кровотечений составляла 0,17% при монотерапии ацетилсалициловой кислотой и по 0,62% для каждого из вариантов более активной антитромботической терапии на каждый год лечения, соответственно (р<0,001).

Зависимость эффекта антагонистов витамина К от избранных целевых значений МНО иллюстрируют также результаты исследовании CARS [21]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 8803 больных, недавно перенесших ИМ, сопоставлялась монотерапия ацетилсалициловой кислотой в дозе 160 мг/сут и сочетание ацетилсалициловой кислоты в дозе 80 мг/сут с фиксированными дозами варфарина 1 или 3 мг (у абсолютного большинства больных в ходе исследования МНО оказалось <2). При учете суммы случаев сердечнососудистой смерти, рецидива ИМ и не смертельного ишемического инсульта вплоть до 33 (медиана 14) месяцев существенных различий между данными подходами не было. Частота спонтанно возникших крупных кровотечений на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой и ее сочетания с 3 мг варфарина составляла 0,74% и 1,4% в год (р=0,014). По данным мета-анализа 3 исследований, выполненных на больных с коронарной болезнью сердца и включавших в совокупности 8435 больных, добавление антагониста витамина К с МНО <2 к ацетилсалициловой кислоте по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой не способствовало снижению смертности, частоты ИМ или инсульта, но приводило к увеличению риска крупных кровотечений в 1,3 раза (95% границы ДИ 1–1,8) [16].

Результаты рандомизированных контролируемых исследований в последующем были дополнены сведениями, полученными в широкой врачебной практике. Так, результаты ретроспективного анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшей сведения о 40812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с первые возникшим ИМ, при учете наличия других факторов риска, ОР смерти больных, которым предписывалась монотерапия ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом был одинаков (рис. 1) [22]. Выписка рецептов на сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, сочетание ацетилсалициловой кислоты с антагонистом витамина К, а также монотерапию антагонистами витамина К ассоциировалось с более низкой смертностью. С другой стороны, по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ОР суммы случаев госпитализаций с кровотечением или смерти от кровотечений был выше при ее сочетании с клопидогрелом или антагонистом витамина К (рис. 2). Аналогичная тенденция отмечалась также при назначении монотерапии антагонистами витамина К. При этом очевидно, что увеличение риска кровотечений не устраняло положительного влияния более активной антитромботической терапии на смертность. Тенденция к увеличению риска серьезных кровотечений при использовании монотерапии варфарином в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой могла быть обусловлено поддержанием более высоких целевых значений МНО после ОКС, поскольку при анализе результатов применения варфарина в том же регистре у больных с фибрилляцией предсердий, где целевые значения МНO составляют 2-3, заметных различий по частоте кровотечений между указанными подходами не было [23]. Кроме того, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай–контроль» на 8309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза [24].

Таким образом, антагонисты витамина К как минимум не уступают ацетилсалициловой кислоте в способности предотвращать повторные тромботические коронарные осложнения, и обладают преимуществом по способности предотвращать кардиоэмболические и венозные тромбоэмболические осложнения. При этом установлено, что эффективность антагонистов витамина К в отношении предотвращения тромботических осложнений коронарного атеросклероза зависит от дозы – при целевом значении МНО 2–3 она представляется как минимум сопоставимой с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, при МНО около 3 (2,5–3,5) она превосходит монотерапию ацетилсалициловой кислотой и сопоставима с сочетанием варфарина при МНО 2–2,5 с ацетилсалициловой кислотой. Аналогичные закономерности отмечаются и при учете частоты крупных кровотечений – при целевом значении МНО 2-3 антагонисты витамина К она представляется сопоставимой с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, а при МНО около 3 (2,5–3,5) выше, чем при монотерапии ацетилсалициловой кислотой и сопоставима с сочетанием антагониста витамина К при МНО 2–2,5 с ацетилсалициловой кислотой. При снижении МНО <2 на фоне использования антагонистов витамина К их профилактическая эффективность фактически утрачивается.

Прямого сопоставления эффективности и безопасности режимов вторичной профилактики после ОКС, основанных на антагонистах витамина К, и сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, не проводилось. Было проведено непрямое сопоставление 10 исследований по изучению сравнительной эффективности и безопасности сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином при целевом МНО 2–3 или сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом (исследования CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT) с монотерапией ацетилсалициловой кислотой [25]. Существенных различий по влиянию добавления к ацетилсалициловой кислоте варфарина или клопидогрела на сумму случаев смерти, ИМ, инсульта и крупных кровотечений, а также смерти и ИМ, взятых по-отдельности, не найдено. Вместе с тем, при применении сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином была существенно ниже частота тромбоэмболических инсультов (ОР 0,53 при 95% границах ДИ 0,31–0,88; для предотвращения одного события необходимо лечить 60 больных), а также инсультов любой этиологии (ОР 0,58 при 95% границах ДИ 0,35–0,94) ценой увеличения частоты крупных кровотечений (ОР 1,9 при 95% границах доверительного интервала 1,2–2,8; для возникновения одного события необходимо лечить 300 больных). В целом при добавлении к ацетилсалициловой кислоте варфарина с целевым МНО 2–3 вместо клопидогрела на каждые 1000 больных ожидается предотвращение 17 тромбоэмболических инсультов ценой дополнительного возникновения 3 крупных кровотечений. Очевидно, что с учетом доказанного ранее преимущества варфарина перед сочетанием ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом в профилактике ишемического инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий и сердечнососудистыми факторами риска [41], это свидетельствуют о предпочтительности режима вторичной профилактики, основанного на варфарине, после ОКС у больных с повышенным риском кардиоэмболических осложнений.

Судить о сравнительной эффективности и безопасности сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином или монотерапии варфарином и сочетания ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором или прасугрелом в настоящее время не представляется возможным.

Антагонисты витамина К в составе тройной антитромботической терапии

Более высокая эффективность сочетания двух антитромботических препаратов в профилактике коронарных тромботических осложнений после ОКС стало стимулом для попыток достаточно широкого применения тройной антитромботической терапии – сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К. Данные об эффектах подобного подхода немногочисленны. Так, согласно результатам мета-анализа результатов 10 контролируемых исследований, включавших в совокупности 10883 больных с обширным передним ИМ, подвергнутых коронарному стентированию, использование тройной антитромботической терапии при сравнении с сочетанием ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела не способствовало снижению общей смертности (ОР 1,0 при 95% границах ДИ 0,82–1,22), однако уменьшало опасность не смертельного рецидива ИМ (ОР 0,69 при 95% границах ДИ 0,54–0,88) и не смертельного (по-видимому, в основном кардиоэмболического) инсульта (ОР 0,56 при 95% границах ДИ 0,39–0,82) [10]. С другой стороны ОР крупных внечерепных кровотечений при этом увеличился в 2,37 раза (95% границах ДИ 1,62–3,47). В абсолютном выражении на каждую 1000 леченных больных удавалось предотвратить 18 случаев не смертельного ИМ или инсульта ценой возникновения 15 крупных кровотечений. Иначе говоря, польза и риск добавления антагониста витамина К к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у данной категории больных оказались фактически одинаковыми. Соответственно, при отсутствии особых обстоятельств (диспропорционально высокий риск тромботических осложнений или кровотечений) предвидеть, какой эффект в итоге окажется преобладающим у конкретного больного (удастся ли у него предотвратить ишемические – тромботические – осложнения или на первый план выйдет кровотечение и его многочисленные неблагоприятные последствия, включая возможный отказ от дальнейшей надлежащей антитромботической терапии) не представляется возможным. По имеющимся данным больше пользы получали больные с видимым тромбом в полости левого желудочка – у них добавление антагониста витамина К предотвращало 44 не смертельных инсульта на каждую 1000 леченных, что указывает на оправданность такого подхода только у больных с достаточно высоким риском кардиоэмболических осложнений.

Есть и другие указания на то, что высокий риск кровотечений ставит под сомнение целесообразность использования тройной антитромботической терапии, включающей антагонист витамина К, после коронарного стентирования у больных с ОКС. Так, ретроспективный анализ исследования HORIZONS-AMI, в котором больным с ОКС со стойкими подъемами сегмента ST выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показал, что сочетание ацетилсалициловой кислоты, тиенопиридина и антагониста витамина К по сравнению с сочетанием ацетилсалициловой кислоты с тиенопиридином не сопровождалось снижением смертности, частоты рецидивов ИМ и возобновления ишемии, требующей повторного инвазивного вмешательства на том же сосуде (рис. 3) [27]. При этом на фоне тройной антитромботической терапии была существенно выше частота инсульта, удвоилась частота крупных кровотечений и имелась тенденция к более частому возникновению тромбоза стента. Представляется, что подобное увеличение числа ишемических событий является следствием чаще возникающих клинически значимых кровотечений, тем более что проведение тройной антитромботической терапии было независимым предиктором крупного кровотечения в ближайший 1 месяц и 1 год.

По данным уже упомянутого ретроспективного анализа национального регистра в Дании, применение сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К не способствовало изменению смертности, но приводило как минимум к 4-кратному увеличению ОР серьезных кровотечений (см. рис. 1, 2) [22].

Таким образом, хотя есть свидетельства дополнительной пользы при профилактике ишемических (тромботических) осложнений после ОКС при добавлении антагониста витамина К к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, ожидаемый положительный эффект может полностью нивелироваться увеличением частоты клинически значимых кровотечений (последствия которых могут оказаться как минимум столь же неблагоприятны). В целом не исключено, что подобный подход может обсуждаться у отдельных категорий больных с очень высокой вероятностью повторных эпизодов коронарного тромбоза с одной стороны (в особенности, если в силу тех или иных причин возможно только не инвазивное лечение) и низким риском кровотечений с другой. Однако обычно вероятности ишемических и геморрагических осложнений повышены одновременно, что не позволяет a priori судить о том, к каким последствиям в каждом конкретном случае приведет интенсификация антитромботического лечения.

В настоящее время единственным признанным основанием для длительного применения сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К после ОКС является коронарное стентирование у больных, нуждающихся в длительном применении антикоагулянтов. Их доля среди подвергнутых коронарному стентированию может составлять 5–10% [28]. При этом из-за высокого риска кровотечений предлагают использовать подобное сочетание лекарственных средств максимально короткое время: как минимум 1 месяц после установки голометаллического стента и как минимум 6 месяцев после установки стента, выделяющего антипролиферативные лекарства (таблица) [29]. В дальнейшем на срок до 1 года после ОКС советуют перейти на сочетание двух антитромботических препаратов (антагонист витамина К в сочетании с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), а затем оставить монотерапию антагонистами витамина К с МНО 2–3 (при сохранении потребности в антикоагулянтах), ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом. У больных с фибрилляцией предсердий и, возможно, венозными тромбоэмболическими осложнениями, через 1 год после ОКС допустимо использовать также монотерапию новыми пероральными антикоагулянтами (без добавления к ним ацетилсалициловой кислоты) [9].

Вместе с тем, с учетом приведенных выше данных существует стремление в принципе отказаться от тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования. Первое клиническое испытание, показавшее возможность отказа от одного из ее компонентов, было опубликовано в 2013 г. [30]. В многоцентровое открытое исследование WOEST было включено 573 больных, имевших показания к длительному использованию антикоагулянтов и подвергнутых коронарному стентированию. ОКС имели 27% из них. Часть была рандомизировано к одновременному использованию сочетания ацетилсалициловой кислоты в дозе 80-100 мг в сутки, клопидогрела в дозе 75 мг/сут и антагониста витамина К с целевым МНО 2. Другие получали сочетание клопидогрела и антагониста витамина К. Длительность применения антиагрегантов определялась лечащим врачом и могла составлять от 1 месяца (установка голометаллического стента у стабильных больных) до 1 года (установка стента, выделяющего лекарства или больные с острым коронарным синдромом). Через 1 год оказалось, что кровотечения возникали у 44,4% больных, получавших тройную антитромботическую терапию, и у 19,4% больных при отказе от использования ацетилсалициловой кислоты (ОР 0,36 при 95% границах ДИ 0,26–0,50; р<0,0001). При этом в группе сочетания антагониста витамина К с клопидогрелом оказалась достоверно ниже общая смертность и имелась тенденция к меньшей частоте возникновения ИМ, ишемического инсульта и тромбоза стента. По-видимому, наиболее очевидным объяснением подобного результата может служить преимущество в безопасности  двойной антитромботической терапией перед длительным использованием сочетания трех активных лекарственных средств.

Эти находки получили подтверждение и при анализе базы данных национального регистра в Дании [31]. В нем у больных с фибрилляцией предсердий, госпитализированных с инфарктом миокарда и/или подвергнутых ЧКВ, были проанализированы исходы заболевания в зависимости от проводимого антитромботического лечения. При учете различий между группами по возрасту, полу, году изучения, наличию ИМ, выполнению ЧКВ, а также сумме баллов по шкалам HAS-BLED и CHADS2 применение сочетания антагониста витамина К с клопидогрелом как минимум не уступало тройной антитромботической терапии по эффективности (при учете частоты ИМ, сосудистой смерти, ишемического инсульта) и безопасности (частоте клинически значимых – зарегистрированных в базе данных – кровотечений). Сочетание антагониста витамина К с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с тройной антитромботической терапией характеризовалось более высоким риском смерти от любой причины (среди которых около половины были сердечнососудистыми), а сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела – более высоким риском смерти от любой причины и ишемического инсульта.  С другой стороны, сочетание антагониста витамина К с ацетилсалициловой кислотой и сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом имели преимущество перед тройной антитромботической терапии в безопасности.

Приведенные данные открыты для критики и пока не привели к отказу от сложившихся стереотипов. Так, исследование WOEST было сравнительно небольшим и объединяло очень разные категории больных и многочисленные особенности их ведения, оставленные на усмотрение лечащего врача. Ограничения, присущие фактам, полученным на основании анализа регистров, общеизвестны. Наиболее существенным из них представляется отсутствие рандомизации при формировании сравниваемых групп, что не дает возможности полностью избавиться от их несбалансированности по факторам, способным оказать существенное влияние на исходы заболевания, и связанные с этим сомнения в том, что различия в частоте неблагоприятных исходов обусловлены исключительно применяемыми лечебными подходами. Тем не менее, все больше фактов говорит о том, что в качестве антиагреганта в добавление в антагонисту витамина К лучше добавить клопидогрел, а не ацетилсалициловую кислоту.

Добавление пероральных антикоагулянтов к сочетанию ацетилсалициловой кислоты с прасугрелом или тикагрелором не изучено (в исследованиях TRITON и PLATO, доказавших приемлемость применения подобной комбинации лекарственных средств у ряда категорий больных с ОКС, потребность в использовании пероральных антикоагулянтов являлась одним из критериев невключения). Однако в повседневной врачебной практике такие сочетания препаратов, как оказалось, все-таки используется. Так, при анализе результатов лечения у 377 больных, которым был имплантирован стент, выделяющий лекарства, и в дальнейшем применялась терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту, антагонист витамина К и клопидогрел или прасугрел, оказалось, что частота крупных и мелких кровотечений у 21 больных, получавших прасугрел, существенно выше, чем на клопидогреле (28,6 и 6,7% соответственно; ОР при учете наличия других предрасполагающих факторов 3,2 при 95% границах ДИ 1,1–9,1; p=0,03) [32]. При этом существенной разницы по частоте ишемических событий у получавших прасугрел и клопидогрел отмечено не было. Таким образом, была подтверждена опасность замены клопидогрела на прасугрел в составе тройной антитромботической терапии, включающей антагонист витамина К, что наряду с отсутствием дополнительной пользы указывает на очевидную нежелательность подобного подхода.

Некоторые особенности практического использования антагонистов витамина К

Чтобы обеспечить наилучший клинический результат при использовании антагонистов витамина К, необходимо учитывать, что их эффективность и безопасность критически зависят от способности поддерживать МНО в границах терапевтического диапазона. [33,34]. Известно, что более успешному поддержанию МНО в границах целевого диапазона, снижению частоты кровотечений и даже смертности способствует регулярное определение больным МНО самим больным с помощью портативных приборов (по крайней мере, в случаях, когда пациент может быть этому обучен) [35].

Особенно опасен период подбора дозы антагонистов витамина К, когда возможны существенные колебания МНО в ту или иную сторону. Этот уязвимый период может продолжаться вплоть до 3 месяцев от начала лечения [26,36,37]. В целом представляется, что частота серьезных кровотечений в первые 3 месяца после начала лечения антагонистами витамина К как минимум сопоставима с ежегодной частотой подобных осложнений в дальнейшем. Один из способов избежать длительной чрезмерной антикоагуляции в начале подбора дозы варфарина – использовать низкие начальные дозы препарата (до 5 мг) при ожидаемой повышенной чувствительности к нему, среди которых высокий риск кровотечений, старческий возраст, хроническая сердечная недостаточность, болезни печени, недавняя крупная операции, прием препаратов, повышающих чувствительность к варфарину (в частности, амиодарона), а также неизвестная генетическая чувствительность [34,38].

Появляются также свидетельства нежелательности замены препарата варфарина одного производителя на препарат варфарина другого производителя. Так, при ретроспективном анализе сведений о 37756 больных с фибрилляцией предсердий в базе данных страховых компаний США, включающей сведения о выписанных рецептах, оказалось, что любая смена производителя варфарина в процессе лечения была сопряжена с повышенным риском возникновения геморрагических осложнений с одной стороны и тромботических с другой по сравнению с продолжением выписки рецептов на препарат одного и того же производителя (оригинальный или генерик) [39]. Эта закономерность наиболее отчетливо проявлялась у больных с достаточно тяжелой сопутствующей патологией (значениями индекса сопутствующих заболеваний Charlson ≥3). Очевидно, такой результат заставляет сомневаться по крайней мере в сопоставимости доз препаратов варфарина разных производителей, необходимых для поддержания целевых значений МНО. По-видимому, переход на препарат варфарина другого производителя требует повторной оценки МНО и при необходимости коррекции дозы лекарственного средства. Это обстоятельство делает крайне нежелательным «механическую» (и по сути бесконтрольную) замену препарата варфарина (в частности, на уровне аптеки), когда о произошедшем не ставится в известность лечащий врач.

Новые пероральные антикоагулянты

«Низкие» дозы новых пероральных антикоагулянтов с добавлением к антиагрегантам. Единственное исследование при ОКС, давшее положительный результат, было выполнено с использованием низкой дозы ривароксабана, который применялся в добавление к монотерапии ацетилсалициловой кислотой или ее сочетанию с клопидогрелом [40]. При этом успешно использованная доза ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) была в 3–4 раза ниже доз, изученных в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, а также при длительном лечении венозных тромбоэмболических осложнений (15–20 мг 1 раз в сутки). Попытка увеличение дозы до 10 мг в сутки в составе комбинированной антитромботической терапии ОКС сопровождалось существенным увеличением частоты крупных кровотечений, в значительной степени нивелировавших пользу подобного лечения. Соответственно, использование ривароксабана после ОКС предполагает отсутствие дополнительных показаний к длительному приему пероральных антикоагулянтов.

В целом накопленные факты свидетельствуют, что при добавлении невысоких доз новых пероральных антикоагулянтов к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела ожидаемая польза легко нивелируется или перевешивается повышенным риском крупных кровотечений. Очевидно, если указанный подход в принципе оправдан, для реализации его преимуществ требуется особая тщательность при отборе больных, для которых соотношение пользы и риска кажется приемлемым [8]. “Портрет” такого больного еще предстоит детализировать. На основании исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 представляется, что кандидат для добавления к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела очень низкой дозы ривароксабана после окончания стандартного периода лечения парентеральными антикоагулянтами – это стабилизированные больные с ОКС без стойких подъемов сегмента ST c умеренным или высоким риском неблагоприятного исхода или ОКС с подъемами сегмента ST, не имеющие высокого риска кровотечений (включая, по-видимому, пожилой возраст, умеренную почечную недостаточность), без инсульта или ТИА в анамнезе, фибрилляции предсердий, клиренса креатинина менее 30 мл/мин, значимого заболевания печени, регулярно не принимающие сильные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 и гликопротеина Р. Иначе говоря, в целом это относительно молодой человек без серьезных сопутствующих заболеваний, который лечится неинвазивно или подвергается ЧКВ. Кроме того, не совсем ясно, какое сочетание антитромботических препаратов предпочтительнее для больного, теоретически подходящего для использования низкой дозы ривароксабана – тройная антитромботическая терапия с использованием ривароксабана или также превосходящее по эффективности “стандартное” сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сочетание ацетилсалициловой кислоты и тикагрелора.

Число больных, получавших сочетание монотерапии ацетилсалициловой кислоты с низкой дозой новых пероральных антикоагулянтов, в рамках клинических испытаний 3 фазы слишком мало для определенных выводов, имеющих практическое значение.

«Высокие» дозы новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий. Доказано, что применение достаточно высоких доз новых пероральных антикоагулянтов, по меньшей мере, не уступает варфарину с целевым МНО 2–3 в профилактике кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий [41-43]. Можно ли рассматривать их как альтернативный варфарину способ предотвращения тромботических также после недавно перенесенного ОКС (в качестве монотерапии или в добавление к ацетилсалициловой кислоте)? Ответ на этот вопрос фактически отсутствует. Так, доля больных с ИМ в анамнезе в исследованиях новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции составляла около 15% (от примерно 2500 до 3000 человек). При этом нет отдельных сведений о случаях ИМ, перенесенного в ближайший 1 год. Примерно 35% больных до начала исследований принимало либо ацетилсалициловую кислоту, либо клопидогрел, однако за исключением исследования RE-LY нет сведений о том, как часто больные продолжали их прием в последующем. Сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела до включения в исследование, которое может косвенно свидетельствовать о недавно перенесенном ИМ или стентировании коронарных артерий, принимали единичные больные и подобное сочетание препаратов было запрещено после включения в исследования ROCKET-AF с использованием ривароксабана и ARISTOTLE с использованием апиксабана. По результатам этих клинических испытаний частота возникновения новых случаев ИМ была невысока и существенно не отличалась от варфарина при использовании апиксабана и ривароксабана. В исследовании RE-LY с использованием дабигатрана этексилата имелась тенденция к более частому выявлению ИМ в группе больных, рандомизированных к приему дабигатрана, однако эти события были очень редкими (так, чтобы увидеть 1 дополнительный случай ИМ было необходимость использовать дабигатран вместо варфарина с целевым МНО 2-3 более чем у 500 больных). Кроме того, при столь редких событиях надежность сопоставления их встречаемости с точки зрения статистики вызывает серьезные сомнения. В настоящее время у больных с неклапанной ФП любой из новых пероральных антикоагулянтов разрешено использовать в качестве монотерапии через 1 год после ОКС [9]. Однако очевидно, что судить о возможности их применения в более ранние сроки после выраженного обострения коронарной болезни сердца по имеющимся фактам не представляется возможным.

В исследовании RE-LY сочетание дабигатрана с антиагрегантами (преимущественно монотерапией ацетилсалициловой кислотой) использовалось во время исследования у 27% больных; сочетание ацетилсалициловой кислоты и производным тиенопиридина (клопидогрелом) было возможным и к началу исследования применялось у 812 (4,5%) больных [44]. Согласно полученным данным при сочетании и дабигатрана, и варфарина с одним антиагрегантом увеличивался риск крупных кровотечений; в наибольшей степени это происходило при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Однако с другой стороны, преимущества каждой из доз дабигатрана перед варфарином, отмеченные в исследовании в целом, сохранялись при его использовании в сочетании с антиагрегантами. В частности, при сопоставимой эффективности риск кровотечений был наиболее низким при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки.  По-видимому, эти данные можно рассматривать как свидетельство в пользу потенциальной возможности применения дабигатрана вместо антагонистов витамина К при необходимости тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования при ОКС. Очевидно, что здесь не будет обеспокоенности недостаточной защищенностью больного от возникновения тромбоза стента и других тромботических коронарных осложнений с одной стороны, а дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки, обеспечивая не меньшую, чем варфарин, степень защиты от кардиоэмболических осложнений, может оказаться более безопасным в плане возникновения кровотечений с другой. Однако следует учитывать, доказательная база в пользу подобного подхода крайне скудна и пока нет ясности, сколько из 812 больных, получавших дабигатран в составе тройной антитромботической терапии в исследовании RE-LY недавно перенесли ОКС.

Возможные способы профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений с использование пероральных антикоагулянтов у больных, перенесших ОКС, представлены на рис. 4. Очевидно, что в большинстве случае наилучший эффект обеспечивает антитромботическая терапия с использованием сочетания двух лекарственных средств или монотерапия антагонистом витамина К с достаточно высокими значениями МНО. При этом польза обычно заметно превосходит риск возникновения клинически значимых кровотечений. Однако если вероятность серьезного кровотечения представляется неприемлемо высокой или его ожидаемые последствия у данного больного особенно неблагоприятны, может быть принято решение от отказе от второго компонента комбинированного антитромботического лечения и использовании монотерапии ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом или антагонистов витамина К с МНО 2-3 (если есть потребность в длительном применении антикоагулянтов). Очевидно, это решение пожертвовать дополнительной эффективностью в пользу безопасности должно быть достаточно хорошо аргументированно. Существуют также ситуации, когда из-за крайне высокого риска приходится отказываться от любого антитромботического лечения.

Заключение

Для снижения риска осложнений, связанных с возникновением или прогрессированием тромбоза в коронарных артериях, у больных перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), на протяжении ближайшего 1 года рекомендуют использовать комбинированную антитромботическую терапию. При этом в большинстве случаев речь идет о сочетании ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, тикагрелором или прасугрелом. Однако, если одновременно существует необходимость профилактики или лечения кардиоэмболических или иных тромбоэмболических осложнений, следует использовать способы вторичной профилактики, основанные на антагонистах витамина К, сочетающие в себе возможности предупреждения как коронарных, так и всех остальных тромботических и тромбоэмболических осложнений. Продолжают уточняться целесообразность тройной антитромботической терапии и связанные с ней особенности, а также возможность использования новых пероральных антикоагулянтов после недавно перенесенного острого коронарного синдрома.

Литература

1. Hasdai D., Behar S., Wallentin L., et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J. 2002; 23: 1190–1201.
2. Goldberg R.J., Currie K., White K. et al. Six-month outcomes in a multinational registry of patients hospitalized with an acute coronary syndrome (the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am J Cardiol. 2004; 93: 288–293.
3. Yan A.T., Tan M., Fitchett D. et al. One-year outcome of patients after acute coronary syndromes (from the Canadian Acute Coronary Syndromes Registry).Yan AT, Tan M, Fitchett D, Chow CM, Fowlis RA, McAvinue TG, Roe MT, Peterson ED, Tu JV, Langer A, Goodman SG; Canadian Acute Coronary Syndromes Registry Investigators. Am J Cardiol 2004; 94: 25–29.
4. Fox Keith.A.A., Carruthers K.F., Dunbar D.R., et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK–Belgian Study). Eur Heart J. 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq326.
5. Chan M.Y., Mahaffey K.W.,  Sun L.J., et al.  Prevalence, Predictors, and Impact of Conservative Medical Management for Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Who Have Angiographically Documented Significant Coronary Disease. JACC: Cardiovascular Interventions, Volume 1, Issue 5, October 2008, Pages 600-601JACC Cardiovasc Int. 2008; 1: 369–378.
6. Chan M.Y.,  Sun J.L.,  Newby L.K. et al. Long-Term Mortality of Patients Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009; 119: 3110–3117.
7. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019.
8. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs215.
9. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
10. Vandvik P.O., Lincoff A. M., Gore J.M.,et al. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e637S–e668S.
11. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e419S–e494S.
12. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs109.
13. Management of Patients With Atrial Fibrillation (Compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations). A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127. Доступен на http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/04/01/CIR.0b013e318290826d.citation.
14. 2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease) JACC. 2008; 52: e1–142.
15. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2276–2315.
16. Anand S.S., Yusuf S. Oral Anticoagulants Therapy in Patients With Coronary Artery disease. A Meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 2058–2067.
17. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., et al. Warfarin plus Aspirin after Myocardial Infarction or the Acute Coronary Syndrome: Meta-Analysis with Estimates of Risk and Benefit. Ann Intern Med. 2005; 143: 241–250.
18. Andreotti F., Testa L., Giuseppe G.L., et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients Eur Heart J. 2006; 27: 519–526.
19. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A., et al., for the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 109–113.
20. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002; 347: 969–974.
21. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS). Investigators Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389–396.
22. Sørensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z., et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet. 2009; 374: 1967–1974.
23. Hansen M.L., Sørensen R., Clausen M.T., et al. Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med. 2010; 170: 1433–1441.
24. Lanas A., Garcia–Rodriguez L.A., Arroyo M.T., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731–1738.
25. Testa L., Zoccai G.B., Porto I. et al. Adjusted Indirect Meta-Analysis of Aspirin Plus Warfarin at International Normalized Ratios 2 to 3 Versus Aspirin Plus Clopidogrel After Acute Coronary Syndromes. Am J Cardiol. 2007; 99: 1637–1642.
26. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
27. Nikolsky E., Mehran R., Dangas G.D., et al. After Primary Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction (from the Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction [HORIZONS-AMI] Trial). Am J Cardiol. 2012; 109: 831–838.
28. Schomig A., Sarafoff N., Seyfarth M. Triple antithrombotic management after stent implantation: when and how? Heart. 2009; 95:1280–1285.
29. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al.  Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/ Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost 2010; 103: 13–28.
30. Dewilde W.J.M., Oirbans T., Verheugt F.W.A. et al., for the WOEST study investigators Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62177-1.
31. Lamberts M., Gislason G.H., Olesen J.B. et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. JACC. 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.05.029
32. Sarafoff N., Martischnig A., Wealer J., et al. Triple therapy with aspirin, prasugrel and vitamin K antagonists in patients with drug eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. JACC 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.036.
33. White H.D., Gruber M., Feyzi J., et al. Comparison of Outcomes Among Patients Randomized to Warfarin Therapy According to Anticoagulant Control. Results From SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007; 167: 239–245.
34. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A. et al. Oral Anticoagulant Therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e44S–e88S.
35. Heneghan C., Alonso–Coello P., Garcia–Alamino J.M., et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367: 404–411.
36. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2003; 139: 893–900.
37. Hylek E.M., Evans–Molina C., Shea C. et al. Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients With Atrial Fibrillation. Circulation 2007; 115: 2689–2696.
38. Электронный ресурс FDA. Available at: www.accessdata.fda.gov/
39. Ghate S.R., Biskupiak J.E., Ye X., et al. Hemorrhagic and Thrombotic Events Associated with Generic Substitution of Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: A Retrospective Analysis. Ann Pharmacother. 2011; 45: 701–712.
40. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38.
41. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
42. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
43. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
44. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634–640.

Категория : Статьи
Tags : ACS, acute coronary syndrome, thrombosis prevention, ОКС, острый коронарный синдром, профилактика тромбов

Атеросклероз периферических артерий как важная цель профилактики сердечно-сосудистых заболеваний – акцент на антиагреганты

Номер журнала: июль 2013  

А.Н. Бритов (1), Т.В. Рыжова (2), Н.П. Беда (2)

(1) ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва
(2) МСЧ №170, г. Королев, Московская обл.

В статье обсуждаются последствия атеросклеротического поражения магистральных артерий нижних конечностей, головы и шеи. По мере усиления атеросклеротического процесса повышается вероятность тромботических осложнений в виде тромбозов артерий нижних конечностей, транзиторных ишемических атак и инсульта. Мета-анализы показывают, что эффективным средством профилактики тромбозов на фоне атеросклеротического процесса можно считать ацетилсалициловую кислоту (АСК). С целью минимизации желудочно-кишечных осложнений на фоне постоянного приема АСК разработаны специальные лекарственные формы, в том числе Кардиомагнил®.

Ключевые слова: периферический атеросклероз, профилактика тромбоза, ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил.

Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор ГНИЦ профилактической медицины, Москва

Peripheral atherosclerosis as an important target for CVD prevention – focus on antiplatelets

A.N.Britov (1), T.V.Ryzhova (2), N.P.Beda (2)

(1) State SRC for Preventive Medicine, Moscow
(2) Medical Care Unit №170, Korolyov City,Moscow Region

The paper reviews the outcomes of atherosclerotic process, which involves mainline arteries of lower limbs, head and neck. As this pathology is worsening, thrombotic complications such as peripheral artery thrombosis, transient ischemic attack or stroke are becoming more likely to develop. Meta-analyses have shown, that acetylsalicylic acid (ASA) is supposed to be an effective drug for thrombosis prevention in cardiovascular diseases (CVD). In order to minimize gastro-intestinal complications, special pharmaceutical forms of ASA were devised, e.g., Cardiomagnyl®.

Keywords: peripheral atherosclerosis, thrombosis prevention, acetylsalicylic acid, Cardiomagnyl.

===

Атеросклероз распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Данный патологический процесс лежит в основе частых причин смертности и инвалидности, таких как ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, хронические формы недостаточности кровоснабжения мозга, периферические тромбозы и др. Атеросклероз – системное заболевание и нередко приводит к одновременному поражению сосудов головного мозга, сердца, почек и конечностей. Часто первые признаки сосудистой недостаточности выявляются в пожилом возрасте, но могут наблюдаться уже в среднем и даже молодом возрасте.

Атеросклероз – это хроническое заболевание сосудов эластического и мышечно–эластического типа, то есть крупных артерий. Основными патогенетическими событиями атеросклероза являются липидная, а точнее холестериновая, инфильтрация интимы и разрастание соединительной ткани во всей сосудистой стенке. По мнению ряда авторов[1], именно сывороточный холестерин является истинным фактором риска как атеросклероза вообще, так и его главного последствия − коронарной болезни сердца. На первых стадиях патологического процесса липидная инфильтрация имеет вид так называемой жировой полоски, которая не возвышается над поверхностью сосудистой стенки и не проявляется клинически. Но в дальнейшем происходит формирование атеромы и разрастание соединительной ткани, что ведет к формированию атеросклеротической бляшки, которая уменьшает просвет сосуда и может разрываться и изъязвляться, вызывая тромбоэмболические осложнения. Закрытие просвета сосуда на 70% и более считается гемодинамически значимым стенозом, при котором риск ишемических осложнений очень высок. При наличии крупной атеросклеротической бляшки весьма значителен риск нарушения целостности сосудистой стенки с последующим развитием тромбоза [2].

Атеросклероз является почти универсальным патологическим процессом, который развивается у подавляющего большинства людей. При этом по данным патологоанатомических методов исследования [2], первые признаки атеросклероза нередко определяются уже в 15–20-летнем возрасте.

Основные факторы риска атеросклероза:

  • отягощенная наследственность;
  • возраст;
  • курение;
  • сахарный диабет;
  • гиперлипидемия;
  • абдоминальное ожирение;
  • артериальная гипертония;
  • гиподинамия.

По крайней мере, один из названных факторов риска присутствует у 85% мужчин и у 81% женщин, страдающих ишемической болезнью сердца [3].

Клиническая картина атеросклероза церебральных артерий: из магистральных артерий головы наиболее часто атеросклероз поражает сонные артерии. В частности, типичным местом локализации атеросклеротической бляшки является бифуркация общей сонной артерии на внутреннюю и наружную сонные артерии. Физикальным признаком стенозирующего процесса данной локализации является систолический шум, который выслушивается при аускультации сонных артерий. При полной закупорке артерии систолический шум отсутствует. Более надежными методами диагностики атеросклероза являются ультразвуковое дуплексное сканирование магистральных артерий головы, магнитно–резонансная или рентгеновская ангиография [4,5].

В настоящее время для выявления структурных изменений артерий широко используется ультразвуковое исследование (УЗИ). Ультразвук высокого разрешения является достоверным методом неинвазивной диагностики дебюта атеросклероза. Степень нарушения функции эндотелия коррелирует с процессами патологического ремоделирования артериальных сосудов при артериальной гипертонии (АГ) и особенно при сочетании АГ с ИБС.

В диагностике атеросклеротических стенозов УЗИ может успешно конкурировать с рентгенконтрастной ангиографией (РА). РА как метод выявления атеросклеротических бляшек вывел диагностику атеросклероза на качественно новый уровень и дал возможность количественно оценить степень сужения сосуда и точную локализацию стеноза. В настоящее время ангиография является “золотым” стандартом диагностики при планировании хирургических вмешательств на сосудах [5].

С внедрением в практику полостных ультразвуковых датчиков появилась возможность внутрисосудистого УЗИ. Преимущество данного метода состояло в том, что он позволял получать срезы сосуда по короткой оси на большом протяжении от устья и оценивать состояние слоев стенки, степень стеноза и характер бляшки. Его сочетание с классической рентгеноконтрастной ангиографией дало начало компьютерной ангиографии. Появилась возможность получать детальную информацию о состоянии артериальной стенки с количественной оценкой отложения кальция, наличии стенотических изменений просвета артерий. Это дает возможность диагностировать атеросклероз на ранних доклинических стадиях, фактически при любой его локализации.

Гемодинамически значимый атеросклеротический стеноз является одной из основных причин цереброваскулярных расстройств, таких как транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт и дисциркуляторная энцефалопатия [4–6].

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) – это преходящее нарушение мозгового кровообращения, в основе которого лежит локальная ишемия мозга, приводящая к формированию кратковременного неврологического дефицита. По определению, симптомы ТИА проходят в течение 24 ч (самостоятельно или на фоне терапии); в противном случае речь идет об ишемическом инсульте. Риск ТИА увеличивается при сочетании гемодинамически значимого атеросклероза и системных гемодинамических расстройств (падение артериального давления, сердечного выброса), которые приводят к декомпенсации церебрального кровотока. Кроме того, ТИА могут развиваться в результате микроэмболии фрагментами атеросклеротической бляшки или тромботическими массами при нарушении целостности сосудистой стенки в области стеноза [4–6]. Вариант ишемического инсульта, связанный с атеросклерозом магистральных артерий головы, получил название атеротромботического инсульта. Как видно из данного термина, в его основе лежат два патологических процесса: атеросклероз, который, при нарушении целостности сосудистой стенки, осложняется тромбозом. Развитие тромбоза ведет к полной окклюзии магистральной артерии или к артериальной эмболии. Атеротромботическому инсульту нередко предшествуют ТИА в том же бассейне. Полная окклюзия крупной артерии часто развивается постепенно, в течение нескольких часов (так называемый прогрессирующий инсульт) и приводит к формированию крупных корковых инфарктов со значительной неврологической симптоматикой.

Наряду с острыми нарушениями, атеросклероз является одной из основных причин хронической сосудистой мозговой недостаточности, которая в отечественной неврологической практике обозначатся термином дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) [5,6]. В качестве синонима ДЭ иногда употребляются выражения «хроническая ишемия мозга», «ишемическая болезнь мозга», «ангиоэнцефалопатия» и некоторые другие.

Цереброваскулярные расстройства являются лишь одним из проявлений системного атеросклероза и, как правило, сочетаются с поражением других органов-мишеней. В частности, нарушения мозгового кровообращения нередко сочетаются с периферической артериальной недостаточностью, основным проявлением которой является вазогенная перемежающая хромота. Популяционные исследования свидетельствуют, что встречаемость сосудистой перемежающей хромоты в возрастном промежутке от 55 до 74 лет составляет 4,5%. Еще у 8% лиц той же возрастной группы встречаются асимптомные атеросклеротические стенозы брюшной аорты и сосудов нижних конечностей [7, 8]. Атеросклероз нижних конечностей в 70% случаев сочетается с ишемической болезнью сердца и в 25% случаев – с сосудистой мозговой недостаточностью [9, 10].

В клинической картине преобладает боль в нижних конечностях при ходьбе (перемежающаяся хромота), выслушивается систолический шум над пораженными артериями.

Классификация облитерирующего периферического атеросклероза:

  • Стадия I– боль в икроножных мышцах появляется при спокойной ходьбе на дистанцию 1 км.
  • II А– пациент до появления болей может пройти более 200 м.
  • II Б– пациент до появления болей может пройти меньше 200 м обычным шагом
  • III– боли появляются в покое и при ходьбе на расстояние до25 м.
  • IV– язвенно-некротические изменения нижних конечностей.

В зависимости от степени выраженности клинической симптоматики различают четыре степени ишемии тканей конечностей:

  • I степень – функциональная компенсация;
  • II степень – декомпенсация при физической нагрузке;
  • III степень – декомпенсация в покое;
  • IV степень – появление некрозов.

При ишемии I степени артериография не фиксирует особых изменений со стороны периферических артерий можно не отметить. При II степени артериография указывает на облитерацию участка бедренной артерии, видны коллатеральные сосуды. При III степени артериография выявляет все нарастающую облитерацию артерий, процесс может быть двусторонним. Не только один ствол артерий отсутствует на артериограмме, но и артерия на другой ноге также нередко оказывается облитерированной. Наконец, при IV степени поражения артериография показывает полную двустороннюю облитерацию артериальных сосудов.

Специальные исследования периферического атеросклероза:

  • Дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей.
  • Лодыжечно-плечевой показатель (ЛПП) — отношение АД в области голеностопного сустава к АД в плечевой артерии.
  • Реовазография.
  • Внутривенная ангиография с цифровой обработкой изображения.
  • Артериальная ангиография с цифровой обработкой.
  • Обычная артериография — стандартный метод оценки сосудистых заболеваний.

При артериографии контрастное вещество вводят в артериальное русло либо путем пункции брюшной аорты в поясничной области (транслюмбальная аортография), либо путем пункции бедренной артерии специальным зондом, продвигаемым на нужное расстояние. Последовательно, по мере нисхождения контрастного вещества к периферии, производят серию рентгеновских снимков.

Дифференциальный диагноз:

  • Облитерирующий тромбангиит (воспалительное заболевание, чаще развивающееся у молодых курящих мужчин);
  • Острая артериальная непроходимость;
  • Фиброзно-мышечная дисплазия периферических сосудов (редкое заболевание);
  • Люмбоишиалгия – результат травмы и/или сдавления спинного мозга или его корешков (обычно травмы конского хвоста спинного мозга);
  • Остеоартроз бедренных и коленных суставов.

Основными методами лечения атеросклероза церебральных и периферических артерий является сосудистая хирургия, а также гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия. Имеет значение и воздействие на микроциркуляторное русло. По поводу гиполипидемических методов в последнее время опубликовано несколько исчерпывающих обзоров [11,12].

Здесь мы сошлемся на систематический обзор, оценивающий эффективность и безопасность статинов, применяемых для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Авторы изучили публикации в центральном регистре Cochrane (CENTRAL), а также базах данных MEDLINE и EMBASE. Было найдено 14 рандомизированных многоцентровых исследований, всего относительно 34272 больных, за период 1994–2006 гг. Во всех исследованиях сравнивалась терапия статинами с обычным лечением или с плацебо. Минимальная продолжительность терапии – один год, а минимальный период наблюдения после лечения – полгода. При применении статинов отмечено снижение случаев смерти от всех причин, новых случаев коронарной болезни сердца, инсульта или необходимости в процедуре реваскуляризации. Терапия статинами приводила к значимому снижению уровней общего холестерина крови и холестерина липопротеинов низкой плотности. Важно, что терапия статинами способствовала улучшению показателей качества и продолжительности жизни и не приводила к таким нежелательным эффектам, как новые случаи рака. Эти данные дали основание авторам обзора рекомендовать терапию статинами даже лица с низким риском для первичной профилактики ССЗ.

Медикаментозная терапия атеросклероза не исключает хирургических подходов. Так, для профилактики инсульта и других цереброваскулярных расстройств при наличии гемодинамически значимого стеноза магистральных артерий головы выполняется каротидная эндартерэктомия или стентирование сонных артерий. В настоящее время профилактический эффект оперативного вмешательства считается доказанным у пациентов с ТИА, малым инсультом или инсультом с минимальным неврологическим дефицитом в анамнезе. Более сложен вопрос о целесообразности хирургического лечения асимптомного (до развития ТИА или инсульта) стеноза церебральных артерий. В этих случаях убедительных данных, подтверждающих профилактический эффект оперативного вмешательства, пока не получено. При атеросклерозе сосудов нижних конечностей показанием к хирургическому лечению является 2Б и более поздние стадии патологического процесса [15,16].

Наличие атеросклеротического стеноза крупных артерий является безусловным показанием к назначению антитромбоцитарных средств. К препаратам с доказанной антитромбоцитарной активностью относятся ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе от 75 до 325 мг в сутки и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. По статистике, антитромбоцитарная терапия снижает риск развития инфарктов миокарда, ишемических инсультов и периферических тромбозов на 20–25%.

Крупное исследование по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний среди 22 тыс. мужчин-врачей показало, что ежедневный прием 325 мг аспирина против плацебо в течение 5 лет привел к высоко значимому снижению случаев инфаркта миокарда на 44%, но не инсультов (по-видимому, за счет геморрагических осложнений) [17]. Другое крупное проспективное исследование было осуществлено на когорте женщин – медицинских сестер [18,19]. В исследование были вовлечены 87678 здоровых медицинских сестер в возрасте 34–65 лет. Среди тех, которые получали от одного до шести раз в неделю аспирин и возраст которых был старше 50 лет, новые случаи инфаркта миокарда отмечены на 32% реже. Однако имело место четырехкратное увеличение риска геморрагического инсульта, если группы были уравнены по другим факторам риска.

В известном исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) [20] группа около 9400 больных с артериальной гипертонией была рандомизирована на получающих 75 мг аспирина или плацебо. С помощью аспирина удалось снизить случаи любых сердечно-сосудистых событий на 15% (р=0,03), а случаи инфаркта миокарда – на 36% (р=0,002). На новые случаи инсульта аспирин эффекта не оказал. К сожалению, увеличились случаи несмертельных кровотечений.

Превентивная терапия повышенной агрегации тромбоцитов при указанных патологических процессах, связанных с атеросклерозом исключительно распространена. Используется АСК и для профилактики тромбозов в сердечно-сосудистой хирургии [21] (в пред- и послеоперационном периоде, а также после коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования). Антиагрегационный а также противовоспалительный эффекты связаны с необратимой ингибицией циклооксигеназы-1 за счет реакции ацетилирования. Уровень тромбоксана-А2 под влиянием АСК снижается в результате селективной ингибиции его синтеза. Нельзя исключить и другие механизмы снижения агрегации тромбоцитов при действии АСК.

Пожалуй, наиболее авторитетным является мета-анализ проведенный группой ученых «The Antiplatelet Trialists’ Collaboration» [22], в которых проанализированы данные 145 рандомизированных исследований на 70000 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с окклюзией артерий и 30000 пациентов низкого риска. Большинство из них часто принимали аспирин, для подавления активности тромбоцитов. У пациентов высокого риска существенно снизилась общая смертность (18%), случаи несмертельного инфаркта миокарда (35%), несмертельного инсульта (31%), у лиц с инфарктом миокарда в анамнезе – на 29% был ниже риск новых сердечно-сосудистых событий.

К сожалению препараты АСК, особенно чистый аспирин оказывают неблагоприятный раздражающий эффект в отношении слизистой желудка. Поэтому применяются различные подходы к ослаблению указанного побочного эффекта. Применяются лекарственные формы, растворяющиеся и всасывающиеся только в тонком кишечнике, однако полностью обезопасить слизистую желудка не всегда удается. Другим подходом является применение лекарственного препарата – Кардиомагнил. Его активные компоненты: АСК – 75 мг, гидроксид магния – 15,2 мг. Кардиомагнил форте: АСК – 150 мг, гидроксид магния – 30,39 мг. В этом сочетании гидроксид магния служит в роли антацида, что делает защиту слизистой желудка более эффективной, хотя у лиц, страдающих язвенной болезнью или гиперацидным гастритом, а также рефлюкс-эзофагитом приходится дополнительно назначать блокаторы протонной помпы.

Кардиомагнил в отношении тромбоцитов обладает антиагрегантным действием, является нестероидным противовоспалительным средством. Гидролиз АСК до салициловой кислоты происходит с участием эстераз в печени, кишечнике и плазме крови. Период полувыведения АСК составляет 15 минут, салициловой кислоты – 3 часа. Биодоступность метаболита АСК – салициловой кислоты – составляет от 80 до 100%. Биодоступность АСК примерно 70%. Впрочем, биодоступность может у конкретного больного оказаться ниже за счет пресистемного гидролиза в стенке желудка, кишечника и в клетках печени. Важно, что гидроксид магния в препарате Кардиомагнил не оказывает существенного негативного влияния на биодоступность АСК. При всех показаниях к антиагрегационной терапии рекомендуемые дозы составляют 1 таблетку Кардиомагнила форте или 2 таблетки препарата Кардиомагнил  (150 мг АСК) в первые дни или недели лечения, а далее – 75 мг (1 таблетка препарата Кардиомагнил) 1 раз каждый день. Таблетку запивают небольшим количеством воды. Если нужно таблетки разжевывают или измельчают. Рекомендуется употреблять во время и после приема пищи. Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от клиники, показаний и степени тяжести заболевания. Но в большинстве случаев лечение, как и вся программа лечения осложнений атеросклероза проводится годами, по существу, всю оставшуюся жизнь, качество и продолжительность которой при этом становятся, как правило, лучше и длиннее.

Как и при любой терапии АСК возможны, хотя и редко аллергические реакции, бронхоспазм, геморрагический инсульт, кровотечение из ЖКТ. Могут возникнуть изжога, диспепсические расстройства, синдром раздраженного кишечника, язвы слизистой ЖКТ, прободение имеющейся язвы ЖКТ. Очевидно, что до начала лечения и в процессе состояние ЖКТ следует внимательно контролировать. В клиническом анализе крови может определиться эозинофилия, снижение количества тромбоцитов, апластическая анемия, нейтропения, агранулоцитоз. В коагулограмме отмечается гипопротромбинемия. Может отмечаться головная боль, шум в ушах, сонливость, головокружение.

Противопоказания к применению АСК, в том числе к препарату Кардиомагнил: склонность к кровотечением или недавний эпизод кровотечения (геморрагический диатез, геморрагический инсульт, гипотромбинемия, желудочно-кишечное кровотечение, гемофилия); аспириновая бронхиальная астма; аллергия к компонентам лекарственного средства (особенно АСК); дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; почечная недостаточность; прием метотрексата в дозе более 15 мг/неделю; возраст до 18 лет. Противопоказано применения препарата Кардиомагнил в 1-ом (аномалии развития плода) и 3-ем (высокая кровоточивость в родах, внутрижелудочковые кровоизлияния у плода, преждевременное закрытие овального протока плода, аномалии родовой деятельности) триместрах беременности, а также у кормящих женщин. Во 2-ом триместре АСК назначают с осторожностью.

С осторожностью назначают препарат при подагре или гиперурикемии (может снизить клиренс мочевой кислоты). Больные с сахарным диабетом при долгом приеме препарата Кардиомагнил требуют коррекции гипогликемических средств (АСК может вызвать гипогликемию).

Использование препарата Кардиомагнил с другими лекарственными препаратами
Совместное применения высокой дозы препарата Кардиомагнил и пероральных антикоагулятнов потенцирует действие последних. Кардиомагнил усиливает эффекты фибринолитиков, антиагрегантов. Диуретические средства (спиронолактон) и гипотензивные уменьшают свое действие при приеме препарата Кардиомагнил. Усиливает эффекты хлорпропамида и метотрексата. Всасывание препарата Кардиомагнил значительно снижается при употреблении антацидных средств и сорбентов. Не применяют совместно с ибупрофеном (нивелирование лечебного эффекта АСК). При приеме глюкокортикоидов возможно снижения уровня салицилатов в плазме крови, как последствие отмены глюкокортикоидов салицилаты повышаются (возникает риск передозировки). Во время приема препарата Кардиомагнил необходим контроль клинического анализа крови. Однако известна широкая вариабельность индивидуального ответа на антитромбоцитарную терапию. В частности, у некоторых пациентов (особенно женщин) на фоне назначения АСК (в том числе препарата Кардиомагнил) наблюдается парадоксальное увеличение агрегации форменных элементов крови. Поэтому после назначения антитромбоцитарной терапии для контроля эффективности необходимо лабораторное исследование состояния гемостаза [5,23]. При наличии гемодинамически значимого стеноза церебральных или периферических сосудов необходимо применение гиполипидемических препаратов для профилактики дальнейшего нарастания атеросклероза.. При наличии церебрального или периферического атеросклероза необходимо корригировать другие имеющиеся сосудистые факторы риска, такие как артериальная гипертензия, курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и др. Следует, однако, соблюдать осторожность при проведении антигипертензивной терапии пациентам с выраженным стенозом магистральных артерий головы, а также при реноваскулярной гипертонии. В этих случаях излишне быстрое и выраженное снижение артериального давления не уменьшает, а напротив, увеличивает риск ишемического инсульта или почечной недостаточности.

В случаях, когда препараты АСК, в том числе Кардиомагнил, недостаточно эффективны или не могут быть применены из угрозы нежелательных эффектов, следует прибегнуть другим антиагрегантам. Из них наиболее перспективны тиклопинид и клопидогрель [24].

Коррекция микроциркуляторных нарушений. Важной стратегией лечения атеросклероза является медикаментозная оптимизация кровообращения в микроциркуляторном русле. Воздействие на микроциркуляцию оправдано как при церебральной, так и при периферической артериальной недостаточности. С этой целью используют так называемые вазоактивные («сосудистые») препараты. К ним относятся ингибиторы фосфодиэстеразы (теофиллин, пентоксифиллин, винпоцетин), блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин, нимодипин) и aльфа–адреноблокаторы (ницерголин). Одним из наиболее перспективных сосудистых препаратов для лечения церебральной и периферической артериальной недостаточности называют танакан, который оказывает разнонаправленное положительное воздействие на микроциркуляцию и нейрональный метаболизм [7,25].

Говоря о методах лечения с применением биологически активных добавок, нужно помнить о том, что они не являются альтернативой лекарственной терапии, а в лучшем случае могут усилить лечебный эффект.

Заключение

Таким образом, при лечении атеросклеротического поражения магистральных артерий головы, а также периферических артерий мы имеем наряду с хирургическими методами лечения современные гиполипидемические средства, а также эффективные и, что существенно, доступные для пациентов средства, подавляющие агрегационную активность тромбоцитов. Это дает реальную возможность уменьшить угрозу тяжелых осложнений атеросклероза.

Литература

1.Gotto A.M. Jr., LaRosa J.C., Hunninghake D. et al.,The cholesterol facts: a summary of evidence relating dietary fats,serum cholesterol and coronary heart disease. Circulation. 1990; 81:1721–1733.
2. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца (Монография). Реафарм, М.: 2005.
3. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003; 290:898–904.
4.Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж. ван Гейнидр. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. СПб.: 1998; 629.
5.Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушение кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н..Яхно, И.В.Дамулина. М.: Изд–во «Медицина». 2001; 1: 239–302.
6. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга.Журнал невропатологии и психиатрии. 1985; 9: 1281–1288.
7. Fowkes F.G., Housley E., Cawood E.H. et al. Edinburgh artery study: prevalence оf asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidimiol. 1991; 20: 384–392.
8. Clostre F. De l’organisme aux membranes cellulaires : lex differents niveuax d’actions pharmacologiques de l’extrait de Ginkgo biloba. Presse Med. 1986; 15: 1529–1538.
9. Пирогова Л.Г., Ниеткалиева Г.С. Применение препарата танакан в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II–III стадии, перенесших малые инсульты и лакунарные инфаркты. Информационный бюллетень Новое в медицине и фармации. Алматы. 1998;2: 4.
10. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция/ Под ред. Н.Н.Яхно. М.: 2002; 85.
11. Baiqent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet. 2005; 366: 9493: 1967–1978.
12. Бритов А.Н. Интенсивная терапия статинами при остром коронарном синдроме и стабильной ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2009; 6: 82–87.
13.Бритов А.Н., Гомазков О.А. Биохимический, структурный и клинический анализ плейотропных эффектов статинов. Кардиоваск. тер. профилак. 2009; 5: 92–102.
14. Taylor F., Ward K., Moore T.H.M. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease.Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4
15. Затевахин И.И., Золкин В.Н., Степанов Н.В., Цициашвили М.Ш. Облитерирующие заболевания аорты и нижних конечностей. РМЖ. 2001; 3–4: 126–131.
16. Покровский А.В., Абрамова Н.Н., Анбатьелло С.Г. Клиническая ангиология. Руководство для врачей/ Под ред. А.В. Покровского. М.:2004. 808 с.
17. The Screening Committee of the Physicians’ Health Study Group.Final report on the aspirin component of the on –going Physician’ Health Study. N Engl J Med. 1989; 321:129–135.
18. Manson J.E., Stampfer J., Colditz G.A. et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of CVD in women. JAMA. 1991; 266:521–7.
19. Buring J.E., Hennekens C.H. for the Women’s Health Study Rsearch Group. The WHS: summary of the study design. J Myocardial Ischemia.1992; 4:27–29.
20. Hansson I., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al., Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet. 1998; 351:1755–1762.
21. Antiplatelet Trialists’ Collaboration.Collaborative overview of randomized trial of antiplatelet therapy: 1. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonget antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994; 308:81–106.
22. Кошкин В.М. Консервативная терапия хронических облитерирующих заболеваний артерий конечностей. РМЖ. 1997; 6: 13: 820.
23. Wong N.D., Ridker P.M. Thrombosis? Inflammation and infection. In: Preventive Cardiology. A practical approach.2-nd ed., 2004; 321–337.
24. Лобут О.А., Макарова Н.П. Клиническое применение препарата танакан у пациентов с хронической ишемией верхних конечностй. В сб.: Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ. М.: 2001; 77 c.
25. Spinnewyn B. Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects against delayed neuronal death in gerbil. In : Y.Christen, J.Costentin, M.Lacour (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on central nervous system. Advances in Ginkgo biloba Extract research. Elsevier, Paris. 1992; 113–118.

Категория : Статьи
Tags : acetylsalicylic acid, Cardiomagnyl, peripheral atherosclerosis, thrombosis prevention, ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил, периферический атеросклероз, профилактика тромбоза

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Минобороны РФ показало стрельбу сходу из новейших танков Т-90М "Прорыв" 03/02/2023
  • Bloomberg: Поставка на Украину дальнобойных снарядов для HIMARS займет около девяти месяцев 03/02/2023
  • Росморречфлот опроверг информацию о ЧП с буксиром в Приморье 03/02/2023
  • В Якутии восемь человек отравились угарным газом, один погиб 03/02/2023
  • Вышел трейлер фем-супергеройского сериала с Тони Колетт "Власть" 03/02/2023
  • Калининская АЭС на 4,2% перевыполнила государственное задание января по выработке электроэнергии 03/02/2023
  • Минобороны: Зона ответственности ЮВО расширена на ДНР, ЛНР, Запорожскую и Херсонскую области 03/02/2023

Ключевые слова

бемипарин хирургия хроническая сердечная недостаточность урология инфаркт миокарда сахарный диабет клинический случай реабилитация arterial hypertension rheumatology gynecology пробиотики children rehabilitation беременность neurology probiotics инсульт oncology неврология онкология prevention острый коронарный синдром urology treatment surgery internal medicine clinical case педиатрия кардиология артериальная гипертензия терапия endocrinology эндокринология гинекология cardiology ревматология дети bemiparin профилактика diagnostics pregnancy diabetes mellitus pediatrics диагностика
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"