Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2018-10010
Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2018-10010
Центральный НИИ гастроэнтерологии Московского клинического научного центра, Москва
В статье обсуждаются трудности дифференциальной диагностики хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) с раком ПЖ, приводятся характерные клинические наблюдения. Указывается роль применения препаратов ферментов ПЖ у пациентов с хроническим заболеванием ПЖ.
Ключевые слова: поджелудочная железа, хроническое заболевание, рак, дифференциальная диагностика.
Сведения об авторах:
Дубцова Елена Анатольевна – д.м.н., ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Винокурова Людмила Васильевна – д.м.н., ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
E.A. Dubtsova, L.V. Vinokurova, K.A. Nikolskaya, M.A. Agafonov
Central Science and Research Institute for Gastroenterology of Moscow State Clinical Science Center, Moscow
The paper discusses difficulties in differential diagnostics of chronic pancreatic disease and pancreatic cancer; it presents relevant clinical cases. The role of pancreatic enzymes preparations in patients with chronic pancreatic disease is highlighted.
Keywords: pancreas, chronic disease, cancer, differential diagnosis.
===
Одним из основных вопросов диагностики заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) остается определение их принадлежности к злокачественному или доброкачественному процессу и решение вопроса о необходимости радикального лечения при раке ПЖ и адекватности проведения оперативного вмешательства при хроническом панкреатите (ХП). Дифференциальная диагностика ХП и рака ПЖ является одной из наиболее сложных клинических проблем. Рак ПЖ занимает одно из ведущих мест в заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний органов пищеварения в большинстве развитых стран. К факторам риска рака ПЖ относят употребление в пищу большого количества жиров, курение, ХП, сахарный диабет. По литературным данным, риск возникновения рака ПЖ при ХП в 20 раз, а при наследственном – в 60 раз выше, чем в популяции [1–6]. По сводным данным зарубежных и отечественных авторов, рак ПЖ чаще выявляется на терминальной стадии, при этом в момент диагностирования заболевания резектабельность опухоли не превышает 10–15%, а у остальных 85–90% пациентов выявляется нерезектабельная опухоль или отдаленные метастазы [7, 8].
Наиболее важными диагностическими методами визуализации является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) [2, 9, 10].
В последнее десятилетие достаточно много публикаций посвящено диагностике аутоиммунного панкреатита (АИП). Особенности клинической картины этого заболевания схожи с таковой при раке ПЖ, что требует проведения дифференциальной диагностики между этими заболеваниями. Установление правильного диагноза принципиально важно, так как АИП, в отличие от рака ПЖ – процесс обратимый, а лечение может быть эффективным при применении стероидных препаратов. Имеются публикации ретроспективных исследований, где у больных АИП были выполнены панкреатодуоденальные резекции в связи с подозрением на новообразование ПЖ. В США, например, ретроспективно, по результатам гистологических исследований после резекции ПЖ, АИП выявлен в 10–11% случаев [11, 12].
Приведем два клинических примера.
Клинический пример 1.
Больной С., 62 лет, заболел за 3 месяца до госпитализации. Появилась резкая слабость, желтуха, снижение массы тела на 10 кг за 3 мес.
УЗИ брюшной полости от 14.05.14 – увеличение и диффузные изменения печени. Билиарная гипертензия. Выявлено утолщение стенок долевых протоков, общего, пузырного протоков, билиарный сладж в ОЖП. признаки хронического холецистита и полип желчного пузыря. Отмечено увеличение лимфатических узлов по ходу гепато-дуоденальной связки. Необходимо провести дифференциальную диагностику между аутоиммунным панкреатитом и отеком поджелудочной железы на фоне новообразования головки ПЖ.
В биохимическом анализе крови от 14.05.14 г – повышение уровня АСТ – 212,4 Ед/л, ГГТП – 1800 Ед/л, ЩФ – 602,2 Ед/л, СРБ – 12.9; Ig G4 – 14.5 (норма: 0.08 – 1.4) г/л, СА 19-9 – 265 Ед/мл.
По результатам ЭУС выявлено диффузное поражение поджелудочной железы (аутоиммуного? опухолевого? генеза). Образование головки поджелудочной железы необходимо верифицировать по результатам морфологического исследования. Билиарная гипертензия (до 15 мм). Утолщение стенок гепатикохоледоха (до 3,5 мм), пузырного протока, желчного пузыря. Билиарный сладж. Увеличение парапанкреатических лимфатических узлов и лимфатических узлов по ходу гепатодуоденальной связки до 26×18мм, 20×11 мм (рис. 1). МСКТ – опухоль панкреатической части холедоха. Билиарная гипертензия (рис. 2).
Цитологическое исследование: мелкие кусочки ткани поджелудочной железы с картиной хронического индуративного панкреатита. Элементов опухоли не найдено.
Проводился дифференциальный диагноз между аутоиммунным панкреатитом и опухолью панкреатической части холедоха. В пользу аутоиммунного панкреатита: повышение IgG4 в 10 раз, отсутствие морфологических признаков опухоли по результатам пункционной биопсии поджелудочной железы. В пользу опухоли повышение онкомаркеров СА 19-9 до 265, заключение МСКТ.
Учитывая значительное повышение IgG4, решено провести курс консервативной терапии. Больному были назначены: омепразол 40 мг/сут., панкреатин в мини-таблетках (Пангрол) 50000 Ед/сут (по 10000 Ед с каждым приемом пищи), а также курс преднизолона в дозе 0,6 мг/кг/сут в течение 3 недель под контролем глюкозы крови с последующим снижением дозы до 5–10 мг в сутки. С целью уменьшения явлений холестаза была назначена урсодезоксихолевая кислота 1000 мг/сут.
Спустя 6 недель планировалось оценить состояние поджелудочной железы по данным визуализации. При отсутствии положительной динамики в виде уменьшения объема образования головки поджелудочной железы решить вопрос об оперативном лечении.
На фоне лечения отмечается положительная динамика в виде снижения АСТ с 212,4 Ед/л до нормы, нормализация уровня билирубина, снижение ГГТП с 1800 Ед/л до 175,2 Ед/л, щелочной фосфатазы с 602,2 Ед/л до 125,7 Ед/л, уменьшение СОЭ с 90 до 25 мм/ч. Отмечается снижение IgG4с 14,5 до 1,7 г/л и онкомаркеров СА 19-9 с 265 до 137 Ед/мл.
В течение дальнейших трех месяцев больной продолжал принимать преднизолон в поддерживающей дозе (10 мг/сут), препарат урсодезоксихолевой кислоты 1000 мг/сут и полиферментную терапию (Пангрол – 50000 Ед/сут). Результатом проводимой терапии была нормализация уровня всех онкомаркеров и биохимических показателей. Сохранялось повышение ГГТП (227 Ед/л), щелочной фосфатазы (174,2 Ед/л) и умеренное повышение IgG4 до 2,5 г/л. Слабость прошла, боли не беспокоят, больной прибавил в массе тела, он остается под наблюдением в МКНЦ.
Подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. В данном случае у больного не было тяжелого нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, поэтому была назначена стандартная доза препарата Пангрол 50000 Ед в сутки.
Описанным клиническим случаем хотелось бы продемонстрировать сложности дифференциальной диагностики аутоиммунного панкреатита и рака поджелудочной железы.
Недооценка тяжести патологии, как и гипердиагностика могут привести к выбору неправильной тактики ведения больных – динамическое наблюдение за больными, которым показано оперативное лечение либо их медикаментозное лечение при недиагностированном опухолевом процессе.
Клинический пример 2.
Больной Ж., 55 лет, жалобы на постоянные боли в верхней половине живота с иррадиацией в спину, интенсивность которых усиливается после приема пищи.
Из анамнеза: начало болей в верхней половине живота после алкогольного эксцесса; боли продолжаются несколько месяцев; снижение массы тела на 15 кг в течение нескольких месяцев.
Уровень ферментов ПЖ в крови в пределах нормы, билирубин – 39,6 (прямой – 19,8) мкмоль/л, ГГТП – 1101,3 Ед/л, ЩФ – 615,8 Ед/л, АСТ – 188,3 Ед/л, АЛТ – 518,1 Ед/л; С-реактивный протеин – 3,53, глюкоза – 5,6 ммоль/л.
Выявлено повышение онкомаркеров: СА 19-9 – 152,0, СА 242 – 78,2, РЭА – 74,3 Ед/мл.
По данным УЗИ брюшной полости, увеличение головки поджелудочной железы за счет объемного образования в ней. Вирсунгов проток 3,2 мм в диаметре.
Эндоскопическая ультрасонография – расширение общего желчного протока (ОЖП) и главного панкреатического протока (ГПП). Хронический панкреатит. Необходимо дифференцировать очаговое образование головки поджелудочной железы и псевдотуморозную форму панкреатита (рис. 3).
Дважды проводилась тонкоигольная пункция ПЖ, по результатам которой атипичные клетки не выявлены (рис.4).
Дифференциальный диагноз проводился между двумя нозологиями: хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы и опухолью головки поджелудочной железы.
В пользу последнего свидетельствует:
– отрицательная динамика СА 19-9 в течение месяца: с 152 до 220 Ед/мл;
– отсутствие воспалительных изменений в крови (СРБ и лейкоциты в пределах нормы);
– отсутствует положительная динамика размеров образования головки ПЖ на фоне длительной консервативной терапии.
У больного имелся стойкий болевой синдром и подозрение на опухоль ПЖ по результатам визуализации, без морфологического подтверждения диагноза, что явилось показанием к хирургическому лечению. Больному была проведена панкреатодуоденальная резекция. Результаты гистологического и цитологического исследования операционного материала показали наличие аденокарциномы (рис. 5).
После проведенной резекции поджелудочной железы больные нуждаются в ферментозаместительной терапии, в зависимости от объема операции и степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
Степень внешнесекреторной недостаточности ПЖ можно определить по уровню эластазы кала. В норме уровень эластазы-1 в кале составляет 200–500 мкг/г кала и более. Экзокринная недостаточность средней и легкой степени 100–200 мкг/г, тяжелой степени – менее 100 мкг/г.
К экзокринной недостаточности, помимо резекции ПЖ, может приводить длительно протекающий и осложненный кистами и кальцинатами хронический панкреатит. Больным, перенесшим резекцию ПЖ, и больным, страдающим хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью ПЖ, показан постоянный прием средних и высоких доз высокоэффективных капсулированных ферментных препаратов.
Одним из таких препаратов является Пангрол – современный капсулированный препарат панкреатина, произведенный по инновационной запатентованной технологии. Капсулы содержат мини-таблетки одного размера, покрытые кишечнорастворимой и функциональной мембраной для контролируемого высвобождения липазы. Одинаковый размер мини таблеток способствует их равномерному перемешиванию с пищей и оптимальному распространению ферментов. Кислотоустойчивая оболочка мини-таблеток способствует защите от агрессивных факторов в желудке и началу активации ферментов только в кишечнике. Пангрол назначается по 20000–50000 Ед 3 раза в день, во время каждого приема пищи. При необходимости, а именно – при тяжелой экзокринной недостаточности, доза препарата может быть увеличена до 150000–200000 Ед/сут. Критерием адекватно подобранной дозы служит уменьшение таких клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы как диарея, стеаторея, метеоризм, снижение массы тела. Препарат Пангрол может быть рекомендован пациентам с различной степенью выраженности внешнесекреторной недостаточности как врачом гастроэнтерологом, так и врачом- терапевтом поликлинического звена, потому что чаще всего такие пациенты находятся под наблюдением участкового-терапевта. И очень важно, что бы врачи этого звена могли своевременно назначить эффективную терапию таким пациентам.
Итак, в описанных выше клинических примерах мы встретились с трудностями дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака ПЖ. При наличии механической желтухи у больных хроническим панкреатитом, стойкого повышения активности липазы в крови, повышения уровня онкомаркеров следует заподозрить новообразование ПЖ. В качестве наиболее достоверных методов обследования рекомендуется использовать эндоскопическую ультрасонографию с тонкоигольной пункцией поджелудочной железы и компьютерную томографию органов брюшной полости.
1. Krejs G.J. Pancreatic cancer: epidemiology and risk factors. Digestive Diseases. 2010; 28: 2: 355–358.
2. Hǜser N., Assfalg V., Hartman D. et. al. Диагностика и хирургическое лечение рака поджелудочной железы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 7: 102–111.
3. Bartosch- Härlid A., Andesson R, Diabetes Mellitus in Pancreatic Cancer and the Need for Diagnosis of Asymptomatic Disease. Pancreatology. 2010; 10: 4: 423–428.
4. Lilley M, Gilchrist D. The hereditary spectrum of pancreatic cancer: the Edmonton experience. Can J Gastroenterol. 2004; 18 (1): 17–21.
5. McKay C. J., Glen P., McMillan D.C. Chronic inflammation and pancreatic cancer. Clinical Gastroenterology. 2008; 22: 1: 65–73.
6. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M., Maisonneuve, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Clinical Gastroenterology. 2010; 24: 3: 349–358.
7. Кармазановский Г.Г.,Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Яшина Н.И. и др. Хронический псевдотуморозный панкреатит. Возможности дифференциальной лучевой диагностики. Материалы I Конгресса Московских хирургов. Неотложная и специализированная помощь. М.: 2005; 300.
8. Путов Н.В., Артемьев Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. – М.: Питер, 2005; 396.
9. Bronstein Y.L., Loyer E.M., Kaur H. et al. Detection of small pancreatic tumors with multiphasic helical CT. AJR Am J Roentgenol. 2004; 182 (3): 619–623.
10. Bipat S., Phoa S.S., van Delden O.M. et al. Ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr. 2005; 29 (4): 438–445.
11. Шапошникова Ю.Н. Аутоиммуный панкреатит: особенности диагностики и лечения. Сучасна Гастроэнтерологiя. 2011; 51: 1: 102–108.
12. Gardner T.B., Levy M.J. et al. Misdiagnosis of Autoimmune pancreatitis a caution to clinicians. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104, iss.7advance online publicftion, 104. 1620–1623. – dol: 10.1038/fug.2008.
РНИМУ им.Н.И.Пирогова, Москва
Статья посвящена современным подходам к использованию препаратов – ферментов поджелудочной железы в педиатрической практике, в частности, при экзокринной панкреатической недостаточности и муковисцидозе. Рассматриваются вопросы дозирования ферментных препаратов, причины неэффективности и ограничения к применению.
Ключевые слова: поджелудочная железа, экзокринная гипофункция, ферментные препараты, муковисцидоз, дети.
Сведения об авторе:
Холодова Ирина Николаевна – д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
I.N. Kholodova, L.I. Il’enko, G.A. Semashina
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Paper is dedicated to current approaches to usage of pancreatic enzymes’ preparations in pediatrics, in particular, for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency and mucoviscidosis. Issues on dosage, ineffectiveness and limitations for use have been discussed.
Keywords: pancreas, exocrine hypofunction, enzyme preparations, mucoviscidosis, children.
===
Анализ результатов анкетирования об информированности медицинских и фармацевтических работников в отношении препаратов, содержащих панкреатин, показал, что:
– 61% фармацевтических работников затруднились ответить на вопрос об области применения исследуемой группы препаратов, не смогли охарактеризовать препараты с различным содержанием липазы и указать критерии их выбора;
– около 7% гастроэнтерологов и 2% терапевтов предполагают наличие препаратов панкреатина в виде суспензии, что не соответствует действительности;
– 13% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ гиполипидемический эффект;
– 8% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ дезинтоксикационный эффект [1].
С другой стороны, в настоящее время отмечается увеличение случаев первичного и вторичного поражения поджелудочной железы, когда требуется назначение препаратов, содержащих панкреатин, для улучшения пищеварения и поддержания функции данного органа. Так, по данным И.Е.Маева с соавт. [2], у взрослых за 10 лет рост числа больных хроническим панкреатитом отмечен в 3 раза, а у подростков – в 4 раза. При этом у детей в 86% случаев хронический панкреатит – вторичный, т.е. развивается на фоне другой патологии [3]. Все вышесказанное предъявляет особые требования к врачам: необходимы знания основных причин поражения поджелудочной железы, подходов к назначению ферментотерапии, а также свойства, состав и преимущества современных ферментных препаратов.
По происхождению поражение поджелудочной железы может быть первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным) [4]. Первичная (врожденная) экзокринная панкреатическая недостаточность (ЭПН) формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Вторичная (приобретенная) ЭПН связана с заболеваниями, развивающимися в постнатальном периоде.
По механизму развития: абсолютная и относительная [4]. Абсолютная ЭПН обусловлена недостаточным поступлением панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со снижением их продукции секреторными клетками ПЖ или/и нарушением оттока панкреатического секрета по протокам (например, при муковисцидозе, гипоплазии поджелудочной железы, синдроме Швахмана–Даймонда и др.). Относительная ЭПН обусловлена отсутствием условий для адекватной работы ферментов (собственных или введенных извне) в ДПК, например при язвенной болезни, холепатиях, гастродуоденитах, болезни кишечника, нарушение моторики ЖКТ и др. Абсолютная ЭПН может сочетаться с относительной, что часто является причиной неэффективности проводимой ферментотерапии (например, при муковисцидозе недостаток поступления ферментов в ДПК может сочетаться с низкими значениями рН в кишке, гиперацидностью, дефицитом желчных кислот).
Основными функциями поджелудочной железы являются: эндокринная – продукция инсулина и глюкогона, регулирующих углеводный обмен; экзокринная – образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов – главным образом, трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы. Основной панкреатический секрет содержит и ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса. Ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, продукты которых всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма.
Соответственно, при поражении поджелудочной железы происходит нарушение пищеварения, которое клинически проявляется как:
Кроме клинических симптомов, для уточнения функции поджелудочной железы используются копрологический анализ фекалий (выявляются креаторея и стеаторея 1 типа за счет нейтрального жира при абсолютной недостаточности и незначительная стеаторея при относительной недостаточности); липидограмма кала (увеличение экскреции триглицеридов); тест с фекальной эластазой – 1 (при абсолютной недостаточности – снижение ее активности менее 200 мг/г; при относительной недостаточности, как правило, ее значение не меняется или меняется незначительно); прямые тесты внешнесекреторной функции (исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом); исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПАБК-тест (пептидный или бентираминовый тест) – после нагрузки параминобензойной кислотой исследуют мочу.
При наличии клинических и лабораторно-инструментальных признаков экзокринной недостаточности поджелудочной железы показано назначение ферментных препаратов. Основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам [4–6]:
Коррекцию ферментативной недостаточности осуществляют, в основном, препаратами на основе панкреатина. Они представляют собой заместительные препараты, производимые на основе свиного панкреатина. Свиной панкреатин содержит панкреатическую липазу и колипазу, которые по ферментативным свойствам очень близки человеческим белкам. Этот свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью. Из известных свойств ферментов (нестабильность в кислой среде) следует особая проблема защиты препаратов панкреатина от действия кислот. Галеновый препарат должен быть настолько устойчивым, чтобы ферменты могли пройти через желудок, в т.ч. через химус, без потери активности [6].
После поступления химуса вместе с защищенными от действия кислот препаратами в двенадцатиперстную кишку решающее значение имеет наиболее быстрый распад для обеспечения быстрого высвобождения липазы и, следовательно, ее эффективности.
В любом лечении важным является правильный подбор дозы препарата. В случае коррекции функции поджелудочной железы необходимо подобрать такую дозу, чтобы препарат оказал максимальное терапевтическое воздействие, ликвидировал все патологические симптомы, но не блокировал собственную функцию органа и при окончании курса лечения не отмечался «синдром отмены». Накопленный опыт по применению ферментных препаратов у детей различного возраста позволил определить дозы препаратов на основе панкреатина, причем расчет дозы осуществляется по содержанию липазы, как наиболее важному ферменту, участвующему в переваривании липидов. На последнем Конгрессе детских гастроэнтерологов (2014 г.) ведущими специалистами в этой области были разработаны и утверждены дозы ферментных препаратов для детей различного возраста, которые рекомендовано использовать при лечении симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы [4].
Коррекция вторичной / относительной экзокринной недостаточности
Коррекцию этого варианта ЭПН следует начинать с лечения основного заболевания. Суточная доза разделяется на 3–4 основных приема пищи, а во время приема легкого «перекуса» принимают половину индивидуальной дозы.
Коррекция дозы. При отсутствии эффекта (наличие жира в стуле, нейтрального жира в копрограмме) в течение 4–5 дней необходимо оценить правильность основного диагноза и, если сомнений в правильности диагноза нет, повысить дозу препарата.
Терапия основного заболевания является обязательным условием эффективного лечения, определяется характером патологического процесса и продолжается от 2–4 недель до нескольких месяцев.
При лечении детей, больных муковисцидозом, используются более высокие дозы ферментов в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по заместительной терапии панкреатическими ферментами при муковисцидозе. Опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным муковисцидозом [7].
Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [4]. Наибольшей активностью обладают минимикросферические и минитаблетированные формы ферментных препаратов с рНчувствительной (кислотоустойчивой) оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов, вовторых, маленьким размером микрочастиц панкреатина, обеспечивающим равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение вместе с химусом в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рНчувствительная (кислотоустойчивая) оболочка микрочастиц панкреатина защищает ферменты от разрушения в желудке и высвобождает их в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, минимикросферы и минитаблетки помещены в капсулы, которые защищают активное вещество (панкреатин) от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе (где, так же как и в ДПК, щелочная pH среда), и облегчают прием препарата.
Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а минимикросферы и минитаблетки высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В ДПК при значениях рН около 5,5 рНчувствительная оболочка растворяется, и высокоактивные ферменты начинают свое действие.
Заместительная терапия препаратами панкреатических ферментов должна сопровождаться терапией основного заболевания, особенно, при относительной ЭПН.
В педиатрической практике не рекомендуется применять комбинированные препараты панкреатических ферментов, содержащие желчные кислоты и гемицеллюлазу, поскольку последние могут усиливать моторику кишечника, уменьшая возможность адекватного смешивания ферментов с химусом. При нарушении оттока панкреатического секрета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу, панкреатит) целесообразно применение спазмолитических препаратов.
Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов [4]:
Способ приема препаратов: с 4–5 лет дети могут глотать таблетки и капсулы. Капсулы следует принимать в начале или во время каждого приема пищи (в т.ч. «перекуса»), проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, запивая достаточным количеством жидкости. У детей раннего возраста (до 4–5 лет) следует вскрыть капсулу и необходимое количество минитаблеток или микросфер смешать с грудным молоком или пищей ребенка.
Продолжительность применения высокоактивных препаратов панкреатических ферментов определяется индивидуально на основании характера заболевания. Побочных эффектов в связи с длительным применением препаратов не описано. Если ферментные препараты назначены пациенту с абсолютной недостаточностью поджелудочной железы (например, муковисцидоз), то пожизненно. Если речь идет об относительной панкреатической недостаточности, то обычно курс составляет от 2 нед до 1 мес [9]. О возможности прекращения терапии судят по симптомам: устойчивая нормализация стула, восстановление аппетита, набор массы тела, восстановление параметров копрологического исследования.
Синдрома отмены после прекращения лечения ферментными препаратами не возникает, поскольку поджелудочная железа обладает большим потенциалом [9]. Она синтезирует в сутки от 300 000 до 600 000 ЕД липазы, а при относительной панкреатической недостаточности назначается всего 1/10–1/20 этого количества. В поджелудочной железе есть большой запас ферментов. Синдром отмены возникает только в случае, когда проводится заместительная терапия (например, при муковисцидозе), и необоснованно она отменяется.
Причины неэффективности терапии ферментными препаратами [10]:
– неточная диагностика заболеваний, неадекватность терапии;
– несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента в неправильное время;
– наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изменений желудка и ДПК приводит к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы с их частичной инактивацией и требует назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов;
– наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.);
– Расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и применения про или нормокинетиков.
Современным препаратом, удовлетворяющим всем требованиям, предъявляемым сегодня к ферментным препаратам, с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности является ПангролR, произведенный по инновационной запатентованной технологии.
Препарат представляет собой капсулы с кислотоустойчивой оболочкой. Отличие данного препарата от других капсулированных форм, содержащих микронизированные частицы панкреатина, состоит в том, что внутрь капсулы помещены минитаблетки одинакового размера с дозировкой ~ 500 ЕД по липазе, обеспечивающие удобство подбора дозы для самых маленьких пациентов. В то время как минимикросферы имеют различный размер и дозировки микрочастиц. Инновационная технология «Eurand MinitabsR Technology» заключается в следующем:
1. Используется многократное прессование субстанции, сверхточная лазерная резка плотных частиц размером 2×2 мм, которые названы минитаблетками. В каждой капсуле содержится стандартизированное количество минитаблеток. 1 минитаблетка ~ 500 ЕД липазы.
2. Применение полимеров типа Eudragit (инновационное галеновое решение) дает возможность получить минитаблетки с функциональной мембраной и энтеросолюбильным покрытием. Функциональная мембрана обеспечивает модифицированное высвобождение липазы (пролонгированное).
Контролируемое высвобождение липазы и оптимальная активация ферментов обеспечивают пролонгированное действие: высвобождение липазы через 3,75 часа после растворения кислотоустойчивой оболочки сохраняется на уровне 73% (11).
На фоне терапии капсулированным препаратом, содержащим минитаблетки, в работах P.G.Lankisch c соавт. [12] убедительно показано достоверное уменьшение стеатореи и полифекалии у больных с тяжелой формой недостаточности поджелудочной железы уже на 5 сутки от начала лечения.
Таким образом, в связи с наличием высокоактивных ферментных препаратов поджелудочной железы с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности у врачей появилась реальная возможность помочь больным в ликвидации симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
1. Гришин А.В., Ливзан М.А., Предейн Н.А. Алгоритм консультирования при выборе препаратов, содержащих панкреатин. Ремедиум. 2011; 1: 57–58.
2. Маев И.Е., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита. Материалы 3 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, Красноярск, 2003; 9–52.
3. Римарчук Г.В. Лечение хронического панкреатита у детей. Гастроньюслайн, 2008; 2: 34–42.
4. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В. и др. Применение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической практике (проект протокола).Материалы 21 Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М.: 2014; 249–254.
5. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 34–35.
6. R.Bohm, J. Kobowicz, W.Muller. Lipase-Freistzung aus Pankreatin-Praparaten. Therapiewoche. 1995; 33: 3–5.
7. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. Издание четвертое (первое – 2001 г.) переработанное и дополненное / Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: 2011; 124.
8. Бельмер С.В, Гасилина Т.В. Болезни поджелудочной железы у детей. Первичная и вторичная экзокринная панкреатическая недостаточность. Лечащий врач. 2010; 6: 6-10.
9. Хавкин А.И. Нарушение пищеварения у детей: когда и как давать ферменты? Участковый педиатр. 2014; 2: 18–19.
10. Захарова И.Н., Коровина, Н.А., Пыков М.И. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: что делать? Как лечить? Учебное пособие для врачей. М.: 2012: 78.
11. Bohm R. Therapiewoche 33 (1995).
12. Lankisch P.G et al. Dtsch Med Wochenschr. 1988; 113 (1).