Результат по ключевому слову: olmesartan

Нарушения когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией

Номер журнала: октябрь 2014  

В.Н. Шишкова

Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

В статье обсуждаются вопросы патогенеза, клинических проявлений и подходы к лечению когнитивных нарушений, возникающих на фоне артериальной гипертензии.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник, ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

Cognitive Decline in Patient with Arterial Hypertension

V.N. Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow

The paper discusses pathogenesis, symptoms and approaches to the treatment of cognitive decline in patients with arterial hypertension.
Keywords: cognitive decline, arterial hypertension, olmesartan.

===

Известно, что когнитивные способности взрослых здоровых лиц весьма различны, так как большинство когнитивных функций (КФ) развиваются после рождения под воздействием окружающего мира. В процессе взросления и обучения происходит дальнейшее совершенствование КФ, пока они не достигнут своего пика, индивидуального для каждого человека. О нарушениях КФ можно говорить в тех случаях, когда какое-либо заболевание приводит к снижению когнитивных способностей по сравнению с исходным уровнем у данного человека. Когнитивные нарушения (КН) представляют собой одно из наиболее распространенных проявлений органического поражения головного мозга, лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния. Проблема нарушений КФ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями сегодня занимает ведущую позицию по многим причинам. В первую очередь, это прогрессивный рост количества таких пациентов, у которых возникающие расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению социальной и профессиональной деятельности, а в ряде случаев – к инвалидизации и развитию полной зависимости от окружающих, в случае деменции. Следующая причина – это не охват врачами-специалистами (неврологами, психиатрами, нейропсихологами и т.д.) на тех этапах развития заболевания, когда можно реально что-то предпринять и предотвратить дальнейшее прогрессирование состояния. Третье – отсутствие реальных знаний и практических навыков по ранней диагностике когнитивных расстройств у врачей первичного звена, терапевтов – у тех, кто видит пациента первым и наблюдает достаточное количество времени до появления тяжелых симптомов деменции. Возможна еще одна причина – отсутствие понимания у врача-терапевта или кардиолога важности такого вмешательства.

Определение когнитивных функций

Под когнитивными функциями понимаются наиболее сложные функции головного мозга, при помощи которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. Синонимами термина «когнитивные функции» (КФ) являются познавательные функции, высшие мозговые, или высшие психические функции:

• Восприятие (гнозис) – способность к распознаванию информации, поступающей от органов чувств.
• Память – способность запечатлевать, сохранять и многократно воспроизводить полученную в течение жизни информацию.
• Праксис – способность приобретать, сохранять и использовать различные двигательные навыки.
• Речь – способность к вербальной коммуникации, которая включает в себя понимание обращенной речи, построение собственного речевого высказывания, чтение и письмо.
• Управляющие функции – способность управлять своей познавательной деятельностью и поведением, в том числе ставить перед собой ту или иную задачу и контролировать ее выполнение.

Выдающиеся отечественные нейропсихологи – Л.Г.Выготский, А.Р.Лурия, Е.Д.Хомская в качестве самостоятельной высшей психической функции выделяют также интеллект (мышление) как способность к анализу информации, выявлению сходств и различий, общего и частного, главного и второстепенного, а также способность к вынесению суждений и логических умозаключений [1].

Таким образом, когнитивные нарушения (КН) – это ухудшение по сравнению с индивидуальной нормой одной или нескольких из следующих КФ: памяти, праксиса, гнозиса, речи, мышления или управляющих функций. Необходимо отметить закономерность – чем выше уровень ежедневной интеллектуальной нагрузки у человека, тем быстрее он отметит начальные признаки снижения КФ и это будет его беспокоить, в отличие от того, кто не так интенсивно эксплуатирует свой интеллект повседневно. Поэтому, еще на этапе сбора анамнеза, уточнение профессии человека (инженер, менеджер, спортсмен, слесарь и т.д.) дает врачу возможность дифференцировать различные уровни нарушений КФ.

Патоморфологические изменения сосудистой системы и вещества головного мозга развивающиеся при АГ

Роль АГ в формировании КН расстройств была показана в крупных эпидемиологических исследованиях, таких как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study [2–5]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. КН выявляются у 73% пациентов как среднего так и пожилого возраста с длительностью АГ более 5 лет [5].

Сосудистая система и вещество головного мозга наряду с сердцем, почками и сетчаткой глаза являются «органами-мишенями» АГ. В процессе развития и прогрессирования АГ формируется сложный комплекс изменений всех сосудов головного мозга. Наиболее тяжелые модификации обнаруживаются во внутримозговых артериях и сосудах микроциркуляторного русла, где преобладают деструктивные изменения, выражающиеся в плазмо- и геморрагиях в стенки сосудов, первичном некрозе миоцитов средней оболочки. Эти процессы приводят к гипертоническим стенозам и облитерации артерий, разрыву их стенок, потере тонуса и образованию перегибов интрацеребральных артерий. В крупных экстрацеребральных артериях развивается гипертрофия средней оболочки, истончение и ригидность стенок, удлинение и извитость артерий.

Развивающиеся при АГ патологические процессы в сосудистой системе головного мозга определяют поражение собственно вещества мозга с формированием гипертонической ангиоэнцефалопатии. Морфологическим субстратом этих нарушений являются мелкоочаговые и диффузные изменения преимущественно глубоких отделов головного мозга – лакуны (лакунарные инфаркты). Наиболее часто лакуны локализуются в белом веществе лобной доли, затем – в проекции скорлупы, мосту мозга, белом веществе теменной доли (в порядке убывания по частоте). Развитие их отражает определенный этап структурной перестройки церебральных артерий и артериол.

Клинически указанные изменения могут не проявляться и не ассоциироваться с анамнестическими данными о перенесенных церебральных катастрофах, т.е. быть асимптомными. В то же время наличие множественных мелкоочаговых изменений вещества головного мозга может предварять развитие сосудистой (мультиинфарктной) деменции. Преимущественная локализация лакунарных инфарктов в лобных долях головного мозга определяет патогенез КН у таких больных.

Другим важнейшим проявлением ишемических церебральных нарушений является лейкоареоз, среди механизмов формирования которого выделяют нарушение резорбции ликвора, обусловленное резко выраженным фиброзом капилляров и венул. Все это приводит к развитию персистирующего отека и разрежения ткани мозга в перивентрикулярной области, что при компьютерно-томографическом исследовании проявляется в виде так называемого перивентрикулярного свечения – лейкоареоза. Лейкоареоз отмечается и у здоровых лиц очень пожилого возраста. Все это позволяет рассматривать АГ в качестве одного из ведущих факторов преждевременного «старения» церебральных сосудов и раннего развития изменений белого вещества мозга [6].

Ранние клинические проявления КН у больных с АГ и их диагностика

Важно понимать, что у пациентов с АГ, на самых ранних этапах развития нарушения кровообращения в головном мозге в молодом и среднем возрасте, почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности [7].

Учитывая, что пациентов с впервые выявленной АГ в молодом или среднем возрасте могут наблюдать только терапевты или кардиологи, нужно дать характеристику стадиям данного процесса, понятную врачу не-неврологу.

Итак, в своем развитии сосудистые КН нарушения проходят следующие этапы:
1) сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
2) клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
3) легкие сосудистые когнитивные нарушения;
4) умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
5) сосудистая деменция [8].

В прошлом столетии в медицине основной акцент в изучении и лечении КН делался в отношении деменции. Сегодня, развитие методов диагностики и лечения недостаточности КФ привели к значительному повышению интереса к проблеме недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушений [9].

Термин «умеренные когнитивные нарушения» (УКН) впервые был предложен R.Petersen 1999 г. [9]. Согласно критериям, УКН могли быть диагностированы при наличии сочетания жалоб на нарушения памяти и объективно подтвержденных нарушениях памяти, выявленных при нейропсихологическом тестировании и при относительной сохранности других когнитивных способностей. Нарушения памяти не должны ограничивать повседневную активность – этот симптом считался основополагающим для отличия УКН от деменции. Критерии, изначально предложенные R.Petersen, были направлены, в первую очередь, на выявление ранних – додементных – стадий болезни Альцгеймера (БА). Последующие исследования показали, что частота распространенности УКН гораздо шире КН, проявляющихся нарушениями памяти. Это привело к пересмотру критериев УКН и созданию новых критериев, в которых не было столь жесткой привязки болезненной симптоматики именно к расстройствам памяти [10].

Современные модифицированные диагностические критерии УКН заключаются в следующем:
1. КН по словам пациента или его родственников.
2. Нейропсихологическое подтверждение КН.
3. Ухудшение когнитивных способностей по сравнению с недавним прошлым.
4. Отсутствие выраженных нарушений повседневной активности.
5. Отсутствие деменции.

Последующее изучение синдрома УКН позволило выявить его предстадию или предумеренные когнитивные расстройства – состояние, проявляющееся снижением КФ, которое находит свое отражение в жалобах пациента, особенно с исходно высоким уровнем интеллекта и хорошим образованием, и выявляется клинически только при выполнении очень сложных нейропсихологических тестов, а может и вовсе не выявляться [11].

Еще более легкий вариант – т. н. субклинические, субъективные или латентные, когнитивные расстройства – состояние, когда снижение КФ ощущается тем же высокообразованным пациентом, которому каждый день нужно эксплуатировать свой интеллект, и это заставляет его обратиться к врачу, но данное состояние никогда не выявляется нейропсихологическими тестами. Здесь необходимо пояснить смысл выделения столь ранних КН, которые, по сути, и четких клинических критериев не имеют.

Субъективные КН долгое время считали проявлением преимущественно тревожных расстройств или вариантом нормы. Всем нам знакомо ощущение забывчивости, возникающее время от времени: мы вдруг не можем вспомнить имя знакомого нам человека, которого мы видели по телевизору, например актера или политика, не сразу вспоминаем, где мы оставили нужную нам вещь; входя в комнату, забываем, зачем. Указанные симптомы являются вариантом нормы и связаны не с поражением собственно памяти, а с физиологическими колебаниями внимания. Внимание в свою очередь определяется рядом факторов – мотивацией, напряженностью бодрствования, количеством предъявлений запоминаемого материала, увеличением объема работы и/или снижением количества и качества отдыха.

Выделение субъективных КН в отдельный синдром стало следствием того, что в ряде случаев субъективные, не подтвержденные клинически КН могут быть самым ранним проявлением заболевания, в том числе и неуклонно прогрессирующего – БА, при котором максимально раннее выявление симптомов и своевременное назначение симптоматического и патогенетического лечения исключительно важно. Субклинические и предумеренные КН объединили термином легкие КН [12].

Сегодня легкие и умеренные КН составляют группу недементных когнитивных расстройств, в отличие от недавнего прошлого, когда они назывались – додементными стадиями БА. Указанное различие представляется исключительно важным, поскольку отражает одну из основных идей когнитивной терапии – далеко не каждое когнитивное снижение является неуклонно прогрессирующим, а при своевременном или раннем выявлении причины и назначении необходимой терапии может быть полностью обратимо [12].

Популяционные исследования распространенности легких КН до настоящего времени не проводилось. Однако, можно предположить, что их распространенность не уступает распространенности УКН и могут составлять более 44 % у пациентов с имеющимися АГ или/и атеросклерозом [1, 13].

Раннее выявление потенциально излечимых когнитивных расстройств – одна из важных задач современного врача-терапевта, кардиолога, эндокринолога, семейного врача, поскольку пациенты на ранних стадиях КН составляют большинство из обратившихся за помощью.

Исследование когнитивной сферы у всех пациентов неоправданно. Однако такое исследование, весьма целесообразно у впервые обратившихся пациентов, особенно среднего возраста, при:

  • активных (самостоятельно излагаемых) пациентом жалобах на снижение памяти или трудности концентрации внимания;
  • свидетельствах родственников о когнитивном снижении за последнее время;
  • невозможности для пациента самостоятельно и полно изложить свой анамнез или правильно выполнять рекомендации врача;
  • симптоме «поворачивающейся головы»: в ответ на вопрос врача пациент поворачивает голову к сопровождающему его родственнику и переадресовывает вопрос ему.

Для исследования когнитивных функций врач может использовать любые известные ему нейропсихологические методы и тесты. Врачам различных специальностей, в том числе терапевтам и кардиологам, рекомендуется методика «Мини-Ког». Не отнимая много времени, данная методика является весьма чувствительной. Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы одно слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН (см.Рис). Определить выраженность таких нарушений можно в беседе с родственниками, задавая им вопросы о степени профессиональной, социальной и бытовой адаптации пациентов.

Возможности современной антигипертензивной терапии в профилактике КН

В долговременных эпидемиологических исследованиях была показана не только связь АГ с развитием КН и деменции, но и терапевтические возможности антигипертензивной терапии в снижении риска развития деменции.

Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на КФ у пожилых лиц с АГ, было Medical Research Council, включившее 2584 пациента. Через 54 месяца лечения существенной разницы в развитии КН у лиц, получавших b-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид плюс амилорид) или плацебо не наблюдалось [14]. В исследовании SHEP диуретик хлорталидон также не смог продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо. В субисследование SYST-EUR в 1998 г. было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя 160–219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая – базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина – в 0,9% случаев (р=0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия антагонистами кальция предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ [15].

Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с b-адреноблокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с аретриальной гипертензией), в котором участвовало 9138 пациентов [16]. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД, лозартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 13% эффективнее, чем атенолол. Дальнейшие исследования эффективности новой группы антигипертензивных препаратов – БРА выявили положительное влияние на КФ и риск развития БА, и тем самым предопределили выигрышную позицию всей группы в метаанализе O.Hanon [17].

В последние годы множество данных указывает на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция ангиотензиновых (АТ) рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови.

В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J.Brown и J.Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции [18]. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрыва. A.Fournier и соавт. предположили, что стимуляция АТ рецепторов 2 типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга [19]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция.

В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В метаанализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тысяч пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарственные средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-адреноблокаторы, ИАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [20].

J.J.Braszko с сооавторами предложили гипотезу, согласно которой, улучшение когнитивной функции на фоне терапии БРА также связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотензинном IV [21]. Блокада АТ рецепторов 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов, в частности БРА, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе гинкго билоба [22].

Современные исследования выявили многочисленные связи между ренин-ангиотензиновой системой (РАС) головного мозга и развитием деменции. Они представляют многочисленные наблюдения влияния РАС на патогенез деменции, а также оценку терапевтического потенциала антигипертензивных препаратов, тормозящих РАС, для лечения или предупреждения деменции, одним из таких перспективных препаратов является олмесартан.

Олмесартан (Кардосал, «Берлин-Хеми/А.Менарини») – высокоселективный БРА, обладающий наибольшей аффинностью к АТ1рецепторам в сравнении с другими представителями этого класса. Содержащийся в таблетке олмесартана медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь гидролизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Период полувыведения составляет 10–15 часов, что длительнее в сравнении с другими БРА (для сравнения, у лозартана – 2 ч, валсартана – 6 ч). Длительность действия – более 24 часов. Олмесартан назначают в дозах от 10 до 40 мг. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг однократно в сутки. Снижение АД наблюдается уже через 2 недели, максимальный гипотензивный эффект – через 8 недель терапии. Частота побочных эффектов сравнима с плацебо и не зависит от дозы препарата. Так как олмесартан не метаболизируется цитохромом Р450, он не изменяет своих фармакокинетических свойств при совместном приеме с варфарином, дигоксином, антацидами [23].

В клинических исследованиях последних лет хорошо изучено применение олмесартана при АГ. При сопоставлении с другими средствами показано, что по выраженности гипотензивного эффекта, определяемого по данным офисного измерения АД и СМАД, он сопоставим с бета-блокаторами, антагонистами кальция (в частности, амлодипином и фелодипином), ингибиторами АПФ и другими БРА [23]. Однако его отличает большая результативность, выражаемая числом пациентов, достигших целевого АД. Так, при ретроспективном анализе результатов двухнедельного лечения пациентов с АГ было выявлено, что число достигнувших АД <140/90 мм рт.ст. было больше в группе олмесартана, нежели в группе амлодипина (26,7% и 19,8%, соответственно) [23]. Быстрый достаточный эффект в первые две недели терапии также был отмечен в работах, в которых сопоставляли действие олмесартана 20 мг с кандесартаном в дозе 8 мг [24]. В этом же исследовании определено, что при амбулаторном мониторировании олмесартан оказался более эффективным по влиянию на суточный уровень АД, чем кандесартан. Отмечены и другие преимущества олмесартана. Например, хорошее влияние на снижение АД в утренние часы: при сравнении олмесартана с кандесартаном число пациентов, ответивших снижением АД в утренние часы, составило 26,9 и 19,6%, соответственно. Также выявлены преимущества олмесартана по влиянию на пульсовое АД [25]. Особо оценивали влияние олмесартана на состояние сосудистой стенки и поражение органов-мишеней при АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound),) MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation), [26–27] и других было показано его положительное влияние на маркеры сосудистого воспаления, наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, улучшалась эндотелиальная функция коронарных артерий и значительно уменьшалось сосудистое сопротивление в коронарных артериях.

В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что применение олмесартана оказывает положительное влияние на когнитивную функцию мышей с моделью БА, способствуя улучшению пространственного обучения, также наблюдалось существенное уменьшение цереброваскулярной дисфункции на фоне применения олмесартана в дозах значительно ниже гипотензивных, и непосредственно связанной с уменьшением отложения амилоида в головном мозге – причины деменции [28]. Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [29] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией [30].

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития КН, и показали, что не контролируемое терапией повышение АД является значимым фактором риска формирования деменции в дальнейшем. Учитывая количество позитивных результатов по влиянию на КН, лидерами среди современных антигипертензивных препаратов можно признать БРА, которые, помимо эффективного контроля АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени, и способны значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и развитие деменции. Однако нужно отметить, возможно, действительно большую эффективностью лишь некоторых представителей из класса БРА, что хорошо продемонстрировали результаты исследований, выявивших защитное действие олмесартана на развитие БА и сосудистой деменции.

Литература

1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М.: 2005; 71.
2. Elias M.F, Wolf P.A, D`Agostino, et al. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993; 138 (6): 353–64.
3. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999; 53 (9): 1948–52.
4. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et all. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H–70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001; 12 (1): 33–9.
5. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., et all. The association between midlife blood pressure level and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. JAMA. 1995; 274 (23): 1846–51.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 328.
7. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.:МЕД пресс-информ, 2010; 256.
8. Гусев Е.И, Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М.: МЕДпреcс-информ, 2013; 176.
9. Petersen R.S., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairement: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999; 56: 303–8.
10. Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Int Med. 2004; 256: 183–94.
11. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Consilium Medicum. 2004; 2: 138–41.
12. Преображенская И.С. Легкие и умеренные когнитивные нарушения – клинические проявления, этиология, патогенез, возможности использования ноотропной терапии. Фарматека. 2013; Спецвыпуск: Психиатрия / Неврология, 14–18.
13. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 352.
14. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A., Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996 Mar 30; 312 (7034): 801–5.
15. Forette F., Seux M.L., The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the systolic hypertension in europe (syst-eur) study. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162 (18): 2046–52.
16. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
17. Hanon O. Effects of Antihypertensive Therapy on Cognitive Decline in Alzheimer’s N Engl J Med. 2003; 348: 1333–1341.
18. Brown M.J., Brown J. Does angiotensin-II protect against strokes? Lancet. 1986 Aug 23; 2 (8504): 427–9.
19. Fournier A., Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 8: 1343–1348.
20. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens. 2007; 25: 1543–1553.
21. Braszko J. The contribution of AT1 and AT2 angiotensin receptors to its cognitive effects. Acta Neirobiol. Exp. 1996; 56: 49–54.
22. Wright J.W., Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems. 2008; 9: 226–237.
23. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68 (9): 1239–72.
24. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan сilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig. 2003; 23: 419–30.
25. Giles T.D., Robinson T.D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2004; 17 (8): 690–5.
26. Fliser D., Buchholz K., Haller H.; EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation. 2004; 110 (9):1103–7.
27. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 9; 55 (10): 976–82.
28. Ritz E. Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study
(ROADMAP). Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (5):145–7.
29. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension. 2009 Dec; 54 (6): 1345–52.
30. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Рациональная антигипертензивная терапия – основа церебропротекции и профилактики когнитивных нарушений

Номер журнала: июль 2014  

Л.О. Минушкина

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention

L.O. Minushkina

Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow

The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.

===

Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий [1]. Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.

Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта

Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст [2]. Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.

При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами [3]. Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо [4]. Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.

В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта [5].

До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% [6].

Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [7, 8].

Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции [9].

Профилактика сосудистой деменции

Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.

Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении [10].

Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.

Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений

Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.

Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время [2].

Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT [11]. Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.

Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.

У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.

Эффективность олмесартана у пожилых

Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.

Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов [12].

Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет [13].

При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей [14].

В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным [15]. Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса [16].

735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами [17].

Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением [18].

У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% [19].

Ангиопротективные эффекты олмесартана

Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными [20].

Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств [21].

Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. [22].

В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым [23].

Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления [24].

В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации [25].

На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов [26].

Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.

Церебропротективные свойства олмесартана

Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы [27].

В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE [28, 29]. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE [30].

Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.

Литература

1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension : efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Профилактика деменции у пациентов с артериальной гипертензией

Номер журнала: апрель 2014  

В.Н.Шишкова

Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

В статье обсуждается распространенность сосудистой деменции, связь данного заболевания с артериальной гипертензией и возможности профилактики снижения когнитивных функций с помощью современных антигипертензивных средств.
Ключевые слова: деменция, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник, ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации

Prevention of Dementia in Patients with Arterial Hypertension

V.N.Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow

The paper discusses prevalence of vascular dementia, its’ close connection with arterial hypertension and possible ways for prevention of cognitive decline using modern antihypertensive drugs.
Keywords: dementia, arterial hypertension, olmesartan.

===

Деменция – синдром, характеризующийся приобретенным, часто прогрессирующим снижением интеллекта, которое возникает в результате органических поражений головного мозга и приводит к нарушению социальной адаптации пациента, т.е. делает его неспособным к продолжению профессиональной деятельности и/или, ограничивая возможности самообслуживания, нарушает его бытовую независимость.

Развитие деменции лишает человека дееспособности и часто служит причиной его помещения в психиатрические лечебные учреждения или дома престарелых. Деменция ложится тяжким бременем на людей, ухаживающих за пациентами, родственников и общество в целом. В связи с увеличением доли пожилых людей в обществе проблема деменции в текущем столетии приобретает все более актуальное социальное звучание.

Распространенность деменции

По общим оценкам, на сегодняшний день в мире насчитывается около 24,3 млн больных с деменцией [1]. В России проблема не менее актуальна. Несмотря на то что в последнее десятилетие в нашей стране, к сожалению, отмечается значительное снижение средней продолжительности жизни, это снижение происходит в основном за счет повышения смертности лиц молодого и среднего возраста. Средняя продолжительность жизни пожилых людей в России практически не отличается от западноевропейских стран, поэтому доля населения пожилого возраста в нашей стране неуклонно растет. Соответственно, соотношение числа больных деменцией и работающего населения в России может в ближайшем будущем стать еще более неблагоприятным, чем в других странах, однако острота этой проблемы в неполной мере осознается и медицинской общественностью, и обществом в целом. К сожалению, следствием такого невнимания является то, что диагноз деменции в нашей стране значительному числу пациентов не ставится или ставится недопустимо поздно. Так, по данным эпидемиологического популяционного исследования, проведенного сотрудниками отдела по изучению болезни Альцгеймера Научного центра психического здоровья РАМН, 4,5% населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают деменцией – болезнью Альцгеймера, причем в половине случаев впервые диагностировано заболевание уже в тяжелой стадии [2].

Наиболее распространенной причиной развития деменции, безусловно, является болезнь Альцгеймера (БА), которая лежит в основе примерно 50% случаев тяжелых когнитивных нарушений, вторая по распространенности – смешанная деменция, где в патогенезе объединяются механизмы БА и сосудистой деменции (СД), и третья, собственно СД является исходом прогрессии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) (табл 1).

БА – нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 г. представил описание 56-летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно-пространственными расстройствами, а также описал патоморфологические характеристики болезни. Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА гетерогенна [3]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении бета-амилоида. Скопления нерастворимого бета-амилоидного белка в виде амилоидных (сенильных) бляшек вызывают процессы асептического воспаления в окружающей их нейроглии, сопровождающиеся оксидативным стрессом и эксайтоксичностью. Вследствие этого нейроны, вокруг амилоидных бляшек подвергаются нейродегенерации и гибнут. Однако в настоящее время также подтвержден факт выраженного влияния на прогрессию БА распространенных сосудистых факторов риска ЦВЗ – артериальной гипертензии (АГ), ожирения, гиподинамии, атеросклероза, сахарного диабета [4].

Под деменцией сосудистого генеза (СД) понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [5]. Показатель распространенности СД, по данным различных исследований, составляет от 1,2 до 1,4% среди лиц старше 65 лет и увеличивается с возрастом. В последние годы во всем мире отмечается рост количества больных с СД, что обусловлено как постарением населения, так и значительным распространением в популяции таких факторов риска СД, как: артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз и фибрилляция предсердий.

Клинико-морфологические сопоставления, проведенные в последние годы прошлого и в начале этого века, показали, что когнитивные нарушения сравнительно редко имеют исключительно сосудистую или дегенеративную этиологию. По данным банка мозга штата Флорида, у 77% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная сосудистая деменция» при аутопсии, наряду с сосудистым поражением головного мозга, выявляются также морфологические признаки БА – сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. С другой стороны, у 48% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная БА» при аутопсии выявляются признаки сосудистой мозговой недостаточности в виде лакунарных инфарктов и/или выраженного лейкоареоза. У пожилых лиц без деменции, указанные признаки цереброваскулярного заболевания встречались достоверно реже. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что в большинстве случаев деменции имеют в своей основе смешанную, сосудисто-дегенеративную морфологию. Столь частое сочетание сосудистой мозговой недостаточности и самого распространенного дегенеративного заболевания головного мозга не является случайным. Согласно эпидемиологическим данным, БА и СД имеют общие факторы риска. К числу последних относятся: пожилой возраст, атеросклероз магистральных артерий головы, артериальная гипертензия, другая сердечно­сосудистая патология, гиперилипидемия, гипергомоцистеинемия, носительство патологического гена АПОЕ4 и др. Общие факторы риска обусловливают одновременное возникновение БА и сосудистой мозговой недостаточности у одного и того же пациента. В дальнейшем, развившаяся хроническая ишемия мозга ускоряет прогрессирование нейродегенеративного процесса, что доказано в ряде экспериментальных исследований. С другой стороны, при БА нередко развивается амилоидная ангиопатия, которая, в свою очередь, увеличивает выраженность сосудистой мозговой недостаточности [6].

Таким образом, и БА, и СД могут иметь общий патогенез, объединяющий первично дегенеративный процесс и сосудистую патологию головного мозга, что важно понимать для уточнения прогноза у пациента. В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами ЦВЗ с исходом в деменцию [7]. Следует отметить, что, учитывая крайне высокую распространенность ЦВЗ среди лиц пожилого возраста, частота не диагностированных сосудистых когнитивных нарушений разной степени выраженности в более молодом и среднем возрасте значительно выше, и, что самое печальное, чаще они остаются без врачебного внимания, что приводит к развитию быстро прогрессирующей деменции.

Артериальная гипертензия как этиологический и патогенетический фактор деменции

Артериальная гипертензия (АГ) – основной фактор риска развития и прогрессирования СД и независимый фактор риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [8]. Это связано как с высокой распространенностью АГ среди лиц среднего и пожилого возраста, так и с характером специфического поражения сосудов головного мозга при АГ, поэтому АГ и СД получили название «мозгового континуума», который может осуществляться напрямую, без развития инсульта или посредством инсульта. Даже в подростковом возрасте, как показано в исследованиях последних лет, высокий уровень АД сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей.

Безусловно, возраст остается одной из наиболее значимых детерминант возникновения когнитивных расстройств, при этом АГ выступает как катализатор развития инсульта и других изменений в сосудах мозга, способствуя снижению возрастного порога деменции. До 1996 г. специалисты предполагали, что гипотония предрасполагает к БА, однако в последующем было доказано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, у которых за 9–15 лет до начала заболевания имелась АГ [8].

Мнение о том, что повышение АД является предрасполагающим фактором развития деменции и расстройства когнитивных функций было впервые высказано L.Skoog и соавт. [8] по итогам 15-летнего наблюдения пациентов старше 70 лет. В этом исследовании установлено, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79 лет деменция возникала чаще, чем у лиц с более низким АД (164/92 мм рт. ст.). Классическое представление о патогенезе сосудистой деменции, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (атеросклеротическое слабоумие) и множественных мозговых инфарктов (мультиинфарктная деменция) было дополнено данными о роли ишемического диффузного повреждения белого подкоркового вещества (субкортикальная лейкоэнцефалопатия). Основным фактором, вызывающим поражение сосудов микроциркуляторного русла головного мозга, теперь рассматривается повышенное АД [9].

Роль АГ в формировании деменции была показана в таких крупных эпидемиологических исследованиях, как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study [10–13]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. Когнитивные нарушения (КН) выявляются у 73% пациентов как среднего, так и пожилого возраста, с длительностью АГ более 5 лет, причем в виде умеренных когнитивных расстройств – 26,5% и легких КН – 46,5%[13]. По мере утяжеления течения АГ отмечается рост числа и выраженности КН. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет – чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция. В продолжавшемся около 30 лет исследовании Honolulu-Asia Aging Study, в котором приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, было показано, что высокое систолическое АД в середине жизни прямо коррелировало с риском деменции в пожилом возрасте[13]. Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии.

Ранние клинические проявления когнитивных нарушений и их диагностика

Важно понимать, что у пациентов с АГ, на самых ранних этапах развития нарушения кровообращения в головном мозге в молодом и среднем возрасте, почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности. КН представляют собой одно из наиболее распространенных проявлений органического поражения головного мозга, лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния [4].

Учитывая, что пациентов с впервые выявленной АГ в молодом или среднем возрасте могут наблюдать только терапевты или кардиологи, нужно дать характеристику стадиям данного процесса, понятную врачу не-неврологу. Итак, в своем развитии сосудистые КН нарушения проходят следующие этапы:

1) сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
2) клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
3) легкие сосудистые когнитивные нарушения;
4) умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
5) сосудистая деменция [9].

В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции, так как выявление ранних недементных форм КН и своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а деменция никогда не наступила.

Учитывая высокую распространенность КН у больных в практике врача-терапевта или кардиолога, необходимо иметь определенную настороженность в этом отношении. Исследование когнитивной сферы у всех пациентов неоправданно. Однако такое исследование весьма целесообразно у впервые обратившихся пациентов, особенно среднего возраста, при:

  • активных (самостоятельно излагаемых) пациентом жалобах на снижение памяти или трудности концентрации внимания;
  • свидетельствах родственников о когнитивном снижении за последнее время;
  • невозможности для пациента самостоятельно и полно изложить свой анамнез или правильно выполнять рекомендации врача;
  • симптоме «поворачивающейся головы»: в ответ на вопрос врача пациент поворачивает голову к сопровождающему его родственнику и переадресовывает вопрос ему.

Для исследования когнитивных функций врач может использовать любые известные ему нейропсихологические методы и тесты. Врачам различных специальностей, в том числе терапевтам и кардиологам, рекомендуется методика «Мини-Ког» (табл. 2). Не отнимая много времени, данная методика является весьма чувствительной. Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы 1 слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН (рисунок). Определить выраженность таких нарушений можно в беседе с родственниками, задавая им вопросы о степени профессиональной, социальной и бытовой адаптации пациентов.

Возможности современной гипотензивной терапии в профилактике КН

В долговременных эпидемиологических исследованиях была показана не только связь АГ с развитием КН и деменции, но и терапевтические возможности гипотензивной терапии в снижении риска развития деменции. Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на КФ у пожилых лиц с АГ было Medical Research Council, включившее 2584 пациента. Через 54 месяца лечения существенной разницы в развитии КН у лиц, получавших b-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид + амилорид) или плацебо не наблюдалось [14]. В исследовании SHEP диуретик хлорталидон также не смог продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо. В субисследование SYST-EUR в 1998 г. было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя – 160–219 мм рт. ст. и ДАД – <95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая – базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина – в 0,9% случаев (р=0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия антагонистами кальция предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ [15].

Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с b-адреноблокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с аретриальной гипертензией), в котором участвовало 9138 пациентов [16]. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД, лозартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 13% эффективнее, чем атенолол. Дальнейшие исследования эффективности новой группы антигипертензивных препаратов – БРА выявили положительное влияние на КФ и риск развития БА, и тем самым предопределили выигрышную позицию всей группы в метаанализе O.Hanon (табл. 3) [17].

В последние годы множество данных указывает на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция ангиотензиновых (АТ) рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови. В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J.Brown и J.Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции [18]. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрыва. A.Fournier и соавт. предположили, что стимуляция АТ рецепторов 2 типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга [19]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция.

В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В метаанализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тыс пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарственные средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-адреноблокаторы, ИАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [20].

J.J.Braszko с сооавт. предложили гипотезу, согласно которой улучшение когнитивной функции на фоне терапии БРА также связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотензинном IV [21]. Блокада АТ рецепторов 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов, в частности БРА, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе гинкго билоба [22].

Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе БА

В основе БА лежит нейродегенеративный процесс, приводящий к гибели нейронов коры головного мозга, связанный с образованием в мозге нейрофибриллярных клубков и отложением сенильных или амилоидных бляшек, главным компонентом которых является бета-амилоид (Аb). Факторами риска развития БА являются возраст, артериальная гипертензия, атеросклероз, диабет и гиперхолестеринемия, в патогенез которых вовлечен ангиотензин превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой (ККС) систем. Недавно было обнаружено, что АПФ, наряду с другими металлопротеиназами, принимает участие в метаболизме Аb, расщепляя связи на N-концевом и С-концевом участках молекулы Аb. Интерес к роли АПФ в процессах деградации Аb связан с тем, что назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является терапевтическим подходом, применяемым при лечении различных форм гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Однако до сих пор не решен вопрос о том, могут ли применяться антигипертензивные препараты, тормозящие РАС, для лечения или предупреждения БА. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные поиску взаимосвязи между РАС и БА.

В норме секреция Аb не приводит к патологическим процессам, поскольку в здоровой ткани мозга существует баланс между продукцией пептидов и их деградацией различными системами организма, нарушение которого считается основной причиной развития БА. Одной из систем, поддерживающей низкий уровень Аb в тканях, являются цинковые металлопротеиназы [23]. Эти ферменты гидролизуют различные связи Аb, к их числу относится АПФ – ключевой фермент РАС, который помимо регуляции артериального давления вовлечён в обмен нейропептидов, репродуктивные процессы, защитные и иммунные реакции организма. Назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является одним из терапевтических подходов, применяемых при лечении различных форм АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Данные, полученные в экспериментах in vitro, показали, что торможение активности АПФ при применении иАПФ может усиливать патологические процессы, в которых принимает участие Аb, а именно – отложения амилоида в виде бляшек и образования фибрилл [24].

Ряд экспериментальных исследований, проведенных на культуре нейронов мозга мыши с моделью БА, также показали значение АПФ в метаболизме Аb. Изучение влияния антигипертензивных препаратов, относящихся к различным классам (в том числе иАПФ и БРА) на количество внеклеточных олигомеров Аb показало, что только при применении олмесартана (БРА, который не тормозит активность АПФ, а препятствует связыванию AII с рецепторами) наблюдается значительное снижение олигомеризаци и накопления Аb в головном мозге [25]. Эти данные согласуются с результатами других исследований in vivo, в одном из которых было показано, что применение олмесартана оказывает положительное влияние на конгитивную функцию мышей с моделью БА, способствуя улучшению пространственного обучения, в другом – наблюдалось существенное уменьшение цереброваскулярной дисфункции на фоне применения олмесартана в дозах значительно ниже гипотензивных, и непосредственно связанной с уменьшением отложения Аb [26,27].

Современные исследования направлены на выявление связей между РАС и БА. Они представляют интерес для выяснения роли различных компонентов РАС в патогенезе БА и оценке терапевтического потенциала антигипертензивных препаратов, тормозящих РАС, для лечения или предупреждения БА, одним из таких перспективных препаратов является олмесартан.

Олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), – высокоселективный БРА, обладающий наибольшей аффинностью к АТ1рецепторам в сравнении с другими представителями этого класса. Содержащийся в таблетке олмесартана медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь гидролизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Период полувыведения составляет 10–15 часов, что длительнее в сравнении с другими БРА (для сравнения, у лозартана – 2 часа, валсартана – 6 часов). Длительность действия – более 24 часов. Олмесартан назначают в дозах от 10 до 40 мг. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг однократно в сутки. Снижение АД наблюдается уже через 2 недели, максимальный гипотензивный эффект – через 8 недель терапии. Частота побочных эффектов сравнима с плацебо и не зависит от дозы препарата. Так как олмесартан не метаболизируется цитохромом Р450, он не изменяет своих фармакокинетических свойств при совместном приеме с варфарином, дигоксином, антацидами [29].

В клинических исследованиях последних лет хорошо изучено применение олмесартана при АГ. При сопоставлении с другими средствами показано, что по выраженности гипотензивного эффекта, определяемого по данным офисного измерения АД и СМАД, он сопоставим с бета-блокаторами, антагонистами кальция (в частности, амлодипином и фелодипином), ингибиторами АПФ и другими БРА [29]. Однако его отличает большая результативность, выражаемая числом пациентов, достигших целевого АД. Так, при ретроспективном анализе результатов двухнедельного лечения пациентов с АГ было выявлено, что число достигнувших АД <140/90 мм рт. ст. было больше среди принимавших олмесартан, нежели у принимавших амлодипин (26,7 и 19,8%, соответственно) [30]. Быстрый достаточный эффект в первые две недели терапии также был отмечен в работах, в которых сопоставляли действие олмесартана 20 мг с кандесартаном в дозе 8 мг [31]. В этом же исследовании определено, что при амбулаторном мониторировании олмесартан оказался более эффективным по влиянию на суточный уровень АД, чем кандесартан. Отмечены и другие преимущества олмесартана. Например, хорошее влияние на снижение АД в утренние часы: при сравнении олмесартана с кандесартаном число пациентов, ответивших снижением АД в утренние часы, составило 26,9 и 19,6%, соответственно. Также выявлены преимущества олмесартана по влиянию на пульсовое АД [32]. Особо оценивали влияние олмесартана на состояние сосудистой стенки и поражение органов-мишеней при АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound),) MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation), [33-34] и других было показано его положительное влияние на маркеры сосудистого воспаления, наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, улучшалась эндотелиальная функция коронарных артерий и значительно уменьшалось сосудистое сопротивление в коронарных артериях.

Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [36] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. [36].

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития КН, и показали, что не контролируемое терапией повышение АД является значимым фактором риска формирования деменции в дальнейшем. Исходя из данных доказательной медицины, влияние антигипертензивных препаратов на развитие деменции и КН у пациентов с АГ, полученные в различных исследованиях, разноречивы в отношении не только различных групп препаратов, но и отдельных представителей внутри одного класса. Связано это, возможно, и с трудностями проведения подобных исследований: неоднородностью групп сравнения (пациенты с АГ, как правило, имеют больше факторов риска сосудистых осложнений, чем группа плацебо), невозможностью полностью исключить влияния социальной среды, возраста, употребления алкоголя, курения, физической и социальной активности и других факторов, которые могут способствовать развитию деменции. А также с возможно действительно большей эффективностью лишь некоторых представителей из разных классов антигипертензивных препаратов, что хорошо продемонстрировали результаты исследований, выявивших защитное действие олмесартана на развитие БА и СД.

Учитывая количество позитивных результатов по влиянию на КН, лидерами среди современных антигипертензивных препаратов можно признать БРА, которые, помимо эффективного контроля АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени, и способны значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и развитие деменции.

Таким образом, деменция является серьезной социальной и медицинской проблемой; анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для профилактики и лечения деменции являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции у пациента, так как своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а деменция никогда не наступила.

Литература

1. Ferri CP, Prince M., Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005 Dec 17; 366 (9503): 2112–7.
2. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения. Вестник Рос. АМН2002; 9: 15–20.
3. Гаврилова С.И. Практическое руководство по диагностике и лечению болезни Альцгеймера. М.: 2002; 42.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: МЕД пресс-информ 2010; 256.
5. Roman G. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. JAGS. 2003; 51: S296–304.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11: 1: 4–12.
7. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 352.
8. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. 15 year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347 (9009): 11301.
9. Гусев Е.И, Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М: МЕДпреcс-информ. 2013; 176.
10. Elias M.F, Wolf P.A, D`Agostino, et all. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993; 138 (6): 353–64.
11. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et all. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999; 53 (9): 1948–52.
12. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et all. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H–70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001; 12 (1): 33–9.
13. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., et all. The association between midlife blood pressure level and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. JAMA. 1995; 274 (23): 1846–51.
14. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996 Mar 30; 312 (7034): 801–5.
15. Forette F., Seux M.L., The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the systolic hypertension in europe (syst-eur) study. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162 (18): 2046–52.
16. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
17. Hanon O. Effects of Antihypertensive Therapy on Cognitive Decline in Alzheimer’s N Engl J Med. 2003; 348: 1333–1341.
18. Brown M.J., Brown J. Does angiotensin-II protect against strokes? Lancet. 1986 Aug 23; 2 (8504): 427–9.
19. Fournier A. Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 8: 1343–1348.
20. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens. 2007; 25: 1543–1553.
21. Braszko J. The contribution of AT1 and AT2 angiotensin receptors to its cognitive effects. Acta Neirobiol. Exp. 1996; 56: 49–54.
22. Wright J.W., Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems. 2008; 9: 226–237.
23. Miners J.S., Baig S., Palmer J., Palmer L.E., Kehoe P.G., Love S. Ab-degrading enzymes in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2008; 18: 240–252.
24. Oba R., Igarashi A., Kamata M., Nagata K., Takano S., Nakagawa H. The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid b-peptide. Eur. J. Neurosci. 2005; 21: 733–740.
25. Pelisch N., Hosomi N., Ueno M., Blockade of AT1 Receptors Protects the Blood-Brain Barrier and Improves Cognition in Dahl Salt-Sensitive Hypertensive Rats. Am J Hypertens. 2011; 24: 362–368.
26. Mogi M., Tsukuda K. Inhibition of cognitive decline in mice fed a high-salt and cholesterol diet by the angiotensin receptor blocker, olmesartan. Neuropharmacology. 2007 Dec; 53 (8): 899–905.
27. Inaba S., Iwai M., Furuno M. et al. Continuous activation of renin-angiotensin system impairs cognitive function in renin/angiotensinogen transgenic mice. Hypertension. 2009; 53: 356–362.
28. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension. 2009 Dec; 54 (6): 1345–52.
29. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68 (9): 1239–72.
30. Basile J.N., Chrysant S. The importance of early antihypertensive efficacy: the role of angiotensin II receptor blocker therapy. J Hum Hypertens. 2006; 20: 169–75.
31. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan сilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig. 2003; 23:419–30.
32. Giles T. D., Robinson T. D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2004; 17 (8):690–5.
33. Fliser D., Buchholz K., Haller H.; EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation. 2004; 110 (9): 1103–7.
34. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 9; 55 (10): 976–82.
35. Ritz E. Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study
(ROADMAP). Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (5):145–7.
36. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Артериальная гипертония и атеросклероз: как правильно выбрать антигипертензивные препараты?

Номер журнала: июль 2013  

О.Д. Остроумова, М.Л. Максимов, О.В. Дралова, А.С. Ермолаева

МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва
ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития осложнений при сердечно-сосудистых заболеваний, что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики. В статье рассматриваются вопросы патогенеза атеросклеротического процесса и рациональная терапия артериальной гипертензии на фоне атеросклероза.

Ключевые слова: атеросклероз, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Остроумова Ольга Дмитриевна – д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Hypertension and atherosclerosis: how to choose antihypertensive drugs?

O.D. Ostroumova, M.L. Maximov, O.V. Dralova, A.S. Ermolaeva

A.I.Evdokimov MSMDU, Moscow
I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Hypertension and atherosclerosis are both the most significant risk factors of severe complications in cardiovascular diseases, so proper drugs for primary and secondary prevention are required. The paper reviews pathogenesis of atherosclerosis and rational treatment for hypertension at background of atherosclerosis.

Keywords: atherosclerosis, hypertension, olmesartan.

===

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики [1].

О взаимосвязи атеросклероза и АГ еще в 1965 году выдающийся отечественный кардиолог, основатель научной школы А.Л. Мясников в работе «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» писал: «При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) – болезнь нервная, другая (атеросклероз) – преимущественно метаболическая; одна – чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая – органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни… Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях – клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно».

Действительно, сочетание АГ и атеросклероза – наиболее распространенная коморбидность. Так, результаты эпидемиологического обследования выборки мужчин в возрасте 20–59 лет, проживающих в Москве, показали высокую распространенность АГ в сочетании с дислипидемией. У больных АГ (артериальное давление (АД) более 160/95 мм рт.ст.) из этой выборки в 54,5% случаев имелась дислипидемия, а среди лиц с дислипидемией у 41% была АГ [2]. Наличие АГ у лиц с дислипидемией повышает смертность от ССЗ в 3 раза, а при сочетании с другими факторами риска – в 5–6 раз [2].

Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеинемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД [2]. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие и о влиянии повышенного АД на уровни липидов. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1 типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий вазоконстрикторную роль пептидов путем увеличения катаболизма оксида азота (NО), что может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [3, 4]. Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессировании атеросклероза [5]. Гиперактивация РААС стимулирует атерогенез, вазоконстрикцию, и увеличивает содержание свободных радикалов, что способствует развитию как АГ, так и атеросклероза [6].

Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к повышению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистой релаксации и повышения проницаемости для липопротеинов [7,8]. АГ также способна вызвать активацию ферментов липидного окисления [9]. Окисляясь, ЛПНП участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, формирующих вместе с липидными включениями ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные ЛПНП, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия [10]. Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному повышению риска ССЗ.

Безусловно, при сочетании АГ и атеросклероза необходимо корригировать оба фактора риска одновременно, то есть назначать антигипертензивные препараты и статины [11]. Однако крайне важен и выбор антигипертензивного препарата, поскольку известно, что некоторые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики в больших дозах, неселективные бета-блокаторы) способны негативно влиять на липидный обмен [11].

В свете вышесказанного, особого внимания заслуживают антигипертензивные препараты, способные блокировать РААС, особенно сартаны. Один из представителей данного класса, олмесартан, обладает доказанным в ряде исследований, выраженным антиатеросклеротическим действием на различных этапах атерогенеза, независимо от возраста пациентов (рис.1).

В настоящее время главную роль в развитии неспецифического воспаления, в том числе при АГ и атерослерозе, отводят ангиотензину II, который активирует процессы воспаления в стенке сосудов посредством негемодинамических механизмов. Ангиотензин II стимулирует синтез ИЛ-6, ФНО-a и активизирует клеточный фактор. В свою очередь ФНО-a и ИЛ-6 активизируют синтез СРБ гепатоцитами. Ангиотензин II усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии, приводя к инфильтрации моноцитами и макрофагами стенки артерии с дальнейшим развитием неспецифического воспаления, на фоне ингибирования С-реактивным белком синтеза NO клетками эндотелия и влияния на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I. Усугубляется дисфункция эндотелия и вазоконстрикция, приводящие к повышению АД [12–14]. Имеется теория, согласно которой, неспецифическое воспаление – это патогенетически единая поликомпонентная биологическая реакция, которая формируется в организме в ответ на нарушение «чистоты внутренней среды» при появлении в ней эндогенных патогенов, одним из представителей которых является С-реактивный белок (СРБ) [12]. Опубликованы данные 10-летнего проспективного наблюдения за более чем 20000 здоровыми женщинами в возрасте старше 45 лет с исходно нормальным уровнем АД. У женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка отмечалось более частое развитие АГ по сравнению с теми, у которых С-реактивный белок в крови был в пределах нормальных величин [15]. Сходные результаты были получены у 379 мужчин в течение 11-летнего наблюдения: у лиц с повышенным уровнем С-реактивного белка достоверно чаще развивалась АГ, чем при его отсутствии [16].

В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) оценивали влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ (n=100) по сравнению с плацебо (n=99) [17]. Всего период наблюдения составил 12 недель [17]. Через 6 недель всем пациентам добавлялся правастатин 20 мг/день. Через 6 недель на фоне лечения олмесартаном медоксомилом отмечено достоверное снижение уровеня СРБ на 15% (р <0,05) (рис. 2), туморнекротического фактора альфа (TNF-a) — на 8,9% (р <0,02), интерлейкина-6 (IL-6) – на 14% (р <0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не выявлено. В конце исследования на фоне комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом плюс правастатин обнаружено еще большее снижение показателей сосудистого воспаления: СРБ – на 21,1% (р <0,01), TNF-a – на 13,6% (р <0,01), IL-6 – на 18% (р <0,01) [17]. На фоне изолированного приема правастатина динамика отсутствовала; его прием приводил только к существенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности как в группе олмесартана, так и в группе плацебо. Такие изменения указывают на то, что олмесартан медоксомил наряду с антигипертензивным эффектом обладает противовоспалительным антиатерогенным эффектом у пациентов с АГ и атеросклерозом.

В MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) при помощи двух- и трехмерного УЗИ сонных артерий исследовали изменения толщины интимы-медии сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек (исходный объем бляшки не менее медианного – 33,7 мл и более) в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с атенололом 50–100 мг через 28, 52 и 104 недели терапии у пациентов с АГ (систолическое АД/диастолическое АД – 140–180/90–105 мм рт.ст.) [18]. В исследование было включено 155 больных АГ (77 больных в группе атенолола и 78 больных в группе олмесартана). Толщина интимы-медии и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек (на 11,5 мкл vs +0,6 мкл, соответственно, р=0,023 по сравнению с атенололом) (рис.3) [18]. При этом достоверное уменьшение среднего объема бляшки на фоне лечения олмесартаном отмечено уже через 28 недель лечения, через 52 и через 104 недели этот эффект усиливался, то есть происходило дальнейшее уменьшение объема атеросклеротической бляшки на фоне лечения олмесартаном (рис. 3) [18]. Следовательно, олмесартан достоверно улучшает измененную структуру артерий резистивного типа, независимо от снижения АД.

Вазопротективные свойства олмесартана оценивали также в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [19]. Целью данного исследования была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20–40 мг/сут) и атенолола (50–100 мг/сут) на сосудистое ремоделирование у 100 больных (61% мужчины, возраст 38–61 год) АГ 1-й степени при оптимальном контроле АД (целевое АД 120/80 мм рт.ст. и менее). Средняя длительность АГ на момент включения в исследования составила 10+9 лет. В конце периода наблюдения АД в группе олмесартана достоверно снизилось со 149+11/92+8 мм рт.ст. до 120+9/77+6 мм рт.ст., а в группе атенолола – со 147+10/90+6 до 125+12/78+7 мм рт.ст. У больных АГ через 1 год приема олмесартана достоверно уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах (11,1%±0,5 vs 14,9%±0,8 соответственно; р<0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 4). Средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой эластичности) достоверно снизились в группе олмесартана, но не изменились в группе атенолола. Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна привести к нормализации морфологии резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД.

Антиатеросклеротические свойства олмесартана были выявлены также в проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании OLIVUS (Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) [21], в котором пациентов со стабильной стенокардией и АГ (n=247) рандомизировали либо в контрольную группу (без блокаторов РААС), либо в основную группу (олмесартан в дозе 10–40 мг, с титрованием дозы до 40 мг в течение 8 нед). Для лечения основного заболевания пациенты могли получать также бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нитраты, сахароснижающие препараты и статины. Исходно и через 12–16 месяцев лечения больным проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование. В группе олмесартана было отмечено значительное снижение объема атеромы (-0,7% vs. 3,1%) и скорости ее увеличения (0,6% по сравнению с 5,4%). У пациентов с АГ, согласно результатам другого исследования [22], только олмесартан, но не блокатор кальциевых каналов амлодипин, через 6 месяцев лечения улучшает эндотелиальную функцию коронарных артерий, значительно уменьшает сосудистое сопротивление в коронарных артериях, демонстрируя тем самым ангиопротективный эффект. В группе олмесартана резерв коронарного кровотока до лечения составлял 1,9 (отношение после/до введения аденозина), а через 6 месяцев терапии – 3,1 (p=0,005).

В 2010 году появились дополнительные результаты цитируемого выше исследования EUTOPIA, касающиеся белка остеопонтина – это плейотропный цитокин, которому придают ключевое значение в прогрессировании атеросклероза при АГ [23]. До начала участия в исследовании уровень остеопонтина у включенных больных был 32,85 нг/мл, тогда как у здоровых лиц группы контроля 23,82 нг/мл (p=0,027). Монотерапия олмесартаном и двойная терапия в комбинации с правастатином достоверно снижали уровень циркулирующего в сыворотке остеопонтина по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Уровень этого белка, кроме того, положительно коррелировал с маркерами клеточного воспаления VCAM-1 (vascular cell adhesion moleсule-1) (r=0,27), ICAM-1 (ICAM-1 – intercelluar cell adhesion moleсule-1) (r=0,18), ИЛ-6 (r=0,35) и высокочувствительным С-реактивным белком (r=0,22); все показатели достоверны (p<0,01) [23].

В исследовании японских авторов [24] терапия как олмесартаном так и амлодипином обеспечивала достижение нормального АД, однако только в группе олмесартана были обнаружены дополнительные положительные ангиопротективные эффекты. Так, обнаружено снижение уровня СРБ, значительное улучшение эндотелиальной функции, антиоксидантной активности (снизился уровень 8-эпи-простагландина F2α мочи, увеличилась активность внеклеточной супероксиддисмутазы). Результаты исследования позволили авторам сделать заключение о том, что олмесартан улучшает функцию эндотелия и антиоксидантную активность крови вне зависимости от антигипертензивного эффекта [24]. E. Pimenta и соавт. [25] также сообщают, что олмесартан уменьшал выраженность воспаления и дисфункции эндотелия, способствовал регрессу ремоделирования сосудов.

Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [26] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений [26].

Олмесартан обладает очень хорошим фармакокинетическим профилем [27]. Являясь пролекарством, он при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит; биодоступность олмесартана составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции: выводится с желчью и мочой, поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатинина – КК – свыше 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, применять препарат необходимо с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин – не следует превышать дозу олмесартана 20 мг/день; при КК менее 20 мл/мин, согласно инструкции, применение препарата противопоказано [27]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает очень большую длительность действия – более 24 ч при однократном приеме в сутки [27].

Однако подавляющее большинство больных с АГ и дислипидемией и атеросклерозом, имеют, согласно таблице стратификации риска, высокий или даже очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, и, следовательно, нуждаются в назначении комбинированной антигипертензивной терапии [11]. С каким препаратом лучше комбинировать олмесартан в данной клинической ситуации? Безусловно на первом месте стоят длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция. Именно комбинация блокаторов РААС (сартанов) с антагонистами кальция, в частности, с лерканидипином (дигидропиридиновый антагонист кальция третьего поколения сверхдлительного действия), согласно четвертой редакции российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2010 г.) [11] является комбинацией первого выбора при сочетании АГ + дислипидемия, АГ + атеросклероз сонных и коронарных артерий, поскольку у антагонистов кальция также имеется антиатеросклеротический эффект. В исследованиях на животных и тканях человека выявлены некоторые возможные антиатеросклеротические механизмы действия лерканидипина, такие как угнетение пролиферации гладкомышечных клеток, торможение миграции миоцитов, угнетение эстерификации холестерина и, наконец, угнетение окисления холестерина-ЛПНП.

У антагонистов кальция была обнаружена способность уменьшать выраженность экспериментально вызываемого атеросклероза у животных, получающих высокохолестериновую диету. Этот эффект не был напрямую связан с уровнем липидов крови и уровнем АД. Была выдвинута гипотеза, предполагающая, что эти препараты могут оказывать прямое действие на пролиферацию и перемещение гладкомышечных клеток артериальной сосудистой стенки. Эти клетки играют ведущую роль в формировании атеросклеротической бляшки, которая, в конечном итоге, определяет клинические проявления и осложнения атеросклероза. Обычно при атеросклерозе мышечные клетки сосудистой стенки подвергаются фенотипическим изменениям, в результате которых клетка приобретает способность быстро пролиферировать и секретировать экстрацеллюлярный матрикс. Данные фенотипические изменения при атеросклеротическом процессе происходят очень рано. Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки – ведущий фактор атеросклеротического поражения сосудов.

Антиатеросклеротическая активность лерканидипина в концентрации 10–50 мкмоль/л изучалась в эксперименте на изолированных миоцитах из аорты крыс [28]. Лерканидипин вызывал угнетение пролиферации миоцитов. Степень угнетения пролиферации миоцитов зависела от дозы препарата. Сопоставимые эффекты были получены при исследовании миоцитов человека – ингибирование пролиферации миоцитов человека, ингибирование фибриноген-индуцированной миграции миоцитов [28]. В исследовании in vitro показано, что антагонисты кальция способны изменять метаболизм липидов в клеточных мембранах [29]. Это связывают с влиянием антагонистов кальция на проникновение холестерина внутрь клетки, влиянием на внутриклеточный катаболизм холестерина, опосредованно, через рецепторный аппарат клеток; а также с влиянием на внутриклеточный перенос холестерина. Антиатеросклеротическое действие лерканидипина изучали в эксперименте на кроликах, получающих высокохолестериновую диету [29]. Оценивали выраженность поражения аорты при пережатии ее силиконовым зажимом. Применение лерканидипина существенно уменьшало выраженность атеросклеротического поражения аорты на всех уровнях (грудная, брюшная аорта) [29].

Таким образом, антигипертензивная терапия при сочетании АГ и дислипидемии/атеросклероза должна состоять из комбинации блокатора РААС с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Одной из оптимальных комбинаций является комбинация олмесартана с лерканидипином.

Литература

1. Павлова О.С. Современные возможности эффективной сердечно–сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Мед. новости. 2012; 1: 62–68.
2. Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В.В. Кухарчук. В «Руководство по артериальной гипертонии» / Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005; 289–299.
3. Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int. 2000; 57; Suppl 75: 7–14.
4. Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. Jn: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.
5. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J. Mol. Cell. Cardiology. 2002; 34: 1577–1584.
6. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115–26.
7. O’Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal. 2003; 5: 195–203.
8. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 729–36.
9. Kaplan M., Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. ClinChem Lab Med. 1999; 37: 777–87.
10. Campese V.M., Bianchi S., Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int. 1999; 56 (Suppl 71): S10–3.
11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
12. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н. и соавт. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. Тер. Арх. 2007; 12: 18–25.
13. Breiser A., Recinos A., Eledrisi M. Vascular inflammation and the renin-angiotensen system. Atherioscler. Thromb Vasc. Biol. 2002; 22; 1257–1266.
14. Verma S., Bucshanan M., Anderson T. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation. 2003; 108: 2054–2059.
15. Sesso H., Burning J., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risc of developing hypertension. JAMA. 2003; 290: 2945–2951.
16. Niscanen L., Laaksonen D., Nyyssonep K. et al. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension. Hypertension. 2004; 44 (6): 859–865.
17. Fliser D., Buchholz K., Haller H. For the European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investi Circulation. 2004; 110: 1103–7.
18. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2007; 1: 97–106.
19. Smith R.D., Yokoyama H., Averill D.B. et al. The protective effects of angiotensin II blockade with olmesartan medoxomil on resistance vessel remodeling (The VIOS study): rationale and baseline characteristics. Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6 (5): 335–42.
20. Smith R.D., Yokoyama H., Averill D.B., Schiffrin E.L., Ferrario C.M. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II receptors. J Am Soc Hypertens. 2008; 2: 165–172.
21. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (10): 976–82.
22. Naya M., Tsukamoto T., Morita K. et al. Olmesartan, but not amlodipine, improves endothelium-dependent coronary dilation in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (12): 1144–9.
23. Lorenzen J.M., Neuhoeffer H., David S. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension – results from the EUTOPIA trial. Atherosclerosis. 2010; 209 (1): 184–8.
24. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011; 34 (6): 686–92.
25. Pimenta E., Oparil S. Impact of olmesartan on blood pressure, endothelial function and cardiovascular outcomes. Integr Blood Press Control. 2010; 3:113–23.
26. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.
27. Brunner H.R. The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens. 2002; 16 (Suppl. 2): S13–16.
28. Corsini A. et al. Blood Pressure. 1998; 7 (Suppl 2): 18–22.
29. Catapano A. Cardiologia. 1997; 42 (Suppl 3): 19–26.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2022 Издательский дом "Академиздат"