C.Г. Канорский

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

В статье представлен обзор современных данных о соотношении эффективности и безопасности варфарина и новых оральных антикоагулянтов (НОА) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) на основе крупных рандомизированных исследований и недавних метаанализов. Обсуждаются некоторые нерешенные вопросы практического применения НОА. НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с НФП. Главная цель антикоагулянтной терапии при НФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, варфарин, новые оральные антикоагулянты.

Сведения об авторе:
Канорский Сергей Григорьевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

Antithrombotic Therapy in Non-Valvular Atrial Fibrillation: Choice Based on Effectiveness and Safety Evidence

S.G. Kanorskiy

Kuban State Medical University, Krasnodar

The article presents an overview of recent data on effectiveness and safety of warfarin and new oral anticoagulants (NOAs) in patients with non-valvular atrial fibrillation (NAF), based on large randomized trials and recent meta-analyzes results. Some of unresolved issues of NOAs practical application have been discussed. NOAs generally outweigh well controlled warfarin therapy in thromboembolic risk reduction, in particular, such complication as iatrogenic hemorrhagic stroke in patients with NAF. The main purpose of anticoagulation therapy in case of NAF is to prevent cardioembolic stroke which may be successfully achieved using dabigatran 150 mg BID.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, new oral anticoagulants.

===

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, одной из основных причин заболеваемости и смертности современного человека [1]. У больных с ФП риск инсульта повышается в среднем в 5 раз вследствие застоя крови в предсердиях и тромбообразования, чаще в ушке левого предсердия, с последующим развитием кардиоэмболии. Ишемический инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чем у пациентов без ФП, ассоциируется с более высокими летальностью, функциональным и неврологическим дефицитом [2]. В результате старения населения прогнозируется дальнейший быстрый рост распространенности ФП с увеличением доли этой патологии в расходах систем здравоохранения [3].

Для предупреждения инсульта и системной эмболии пациентам с ФП старше 50 лет с дополнительными факторами риска, представленными в системах его стратификации CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов [4–7]. В течение длительного времени антагонисты витамина К, как правило варфарин, оставались единственным способом такой терапии. Эффективность варфарина не вызывала сомнений, по данным метаанализа у пациентов с ФП он снижал риск инсульта (на 64%) и даже общую смертность (на 26%) по сравнению с контролем [8]. Однако ряд известных ограничений варфарина (медленное начало действия, узкое «терапевтическое окно», высокая индивидуальная вариабельность ответа на лечение, потребность в регулярном мониторинге достигающейся степени антикоагуляции и коррекции дозы, взаимодействие с пищей и множеством лекарственных средств) стимулировали создание новых оральных антикоагулянтов (НОА). Преимуществами НОА (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, а также исследованного, но еще не разрешенного для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП эдоксабана) являются быстрое развитие, выраженность и минимальная индивидуальная вариабельность антикоагулянтного эффекта, широкое «терапевтическое окно», предсказуемый результат лечения и отсутствие потребности в мониторинге, низкая вероятность взаимодействия с другими препаратами и пищей. Между тем НОА присущи существенные различия, которые следует учитывать в клинической практике, выбирая один из них для конкретного больного с ФП. Результаты рандомизированных клинических исследований НОА в сравнении с варфарином представлены в таблице.

Предупреждение ишемического инсульта

Главная цель лечения НОА пациента с ФП – предупреждение инсульта и системной эмболии. Поэтому указанные осложнения являлись компонентами первичной конечной точки в крупных рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности НОА в сравнении с варфарином [9–12]. Статистически значимое снижение риска ишемического инсульта на 25% (относительный риск – ОР=0,75 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,58 до 0,97; р=0,03) против тщательно контролируемого лечения варфарином достигалось только в проекте RE-LY при приеме дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [9]. Терапия ривароксабаном или апиксабаном обеспечивала тенденцию к уменьшению частоты данного важнейшего осложнения ФП (p=0,581 и p=0,42, соответственно) [10, 11]. На этой основе сформулировано положение, содержащееся в действующих европейских и российских Рекомендациях по лечению ФП «…при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки» [5, 6]. Мощный антитромботический эффект дабигатрана, казалось, способен ассоциироваться с повышенным риском внутрицеребрального кровотечения.

Частота геморрагического инсульта

Сравнение НОА с варфарином в отношении их влияния на частоту развития геморрагического инсульта у больных с ФП вновь продемонстрировало преимущество дабигатрана. Снижение частоты этого тяжелого осложнения антикоагулянтной терапии при лечении дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в сутки составляло 69% (ОР – 0,31 при 95% ДИ – от 0,17 до 0,56; p<0,001), в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 74% (ОР – 0,26 при 95% ДИ – от 0,14 до 0,49; p<0,001) [9]. Терапия ривароксабаном сопровождалась уменьшением числа случаев геморрагического инсульта на 41% (ОР – 0,59 при 95% ДИ – от 0,37 до 0,93; p=0,024) [10], апиксабаном – на 49% (ОР – 0,51 при 95% ДИ – от 0,35 до 0,75; p<0,001) [11].

Итоги сравнения новых антикоагулянтов с варфарином

Суммарные результаты трех рандомизированных исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, сопоставлявших эффективность и безопасность варфарина и новых антикоагулянтов у 50578 пациентов с неклапанной ФП представлены в работе L.Testa и соавт. [13]. В целом НОА, по меньшей мере, не уступали варфарину в отношении предупреждения суммы таких осложнений как тромбоэмболический инсульт и системная эмболия, а также отдельно тромбоэмболического инсульта. При этом НОА достоверно снижали риск системной эмболии (OР – 0,64 при 95% ДИ – от 0,44 до 0,94; р=0,02). НОА по сравнению с варфарином значительно снижали риск геморрагического инсульта (OР – 0,43 при 95% ДИ – от 0,34 до 0,55; р<0,001) и смерти от всех причин (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,84 до 0,96; р=0,03). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки демонстрировал лучшее соотношение эффективность/безопасность среди всех НОА по сравнению с варфарином.

Food and Drug Administration (FDA) США одобрила применение дабигатрана (Прадакса фирмы Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Германия) для снижения риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП в октябре 2010 года. Примечательно, что в США дабигатран рекомендован по этому показанию [7] и широко назначается в дозе 150 мг, но также по 75 мг – при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин). Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, рекомендованная в Европе и России [4–6], пользующаяся в нашей стране большой популярностью, в США не одобрена из-за того, что не превосходит варфарин в эффективности. Однако при равной эффективности такая доза НОА гораздо безопаснее тщательно контролируемой терапии варфарином, что позволяет с успехом применять ее у больных с ФП пожилого и старческого возраста [14]. Пожилой возраст является основным клиническим признаком, ассоциирующимся с возможным повышением концентрации дабигатрана в крови [15].

В недавний метаанализ сравнительных исследований НОА (n=42411) с варфарином (n=29272) у больных с ФП C.T.Ruff и соавт. [16] добавили результаты проекта ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение варфарина с новым ингибитором фактора Xa эдоксабаном) [12]. В метаанализе подтверждены благоприятное соотношение пользы и риска НОА, значительное снижение риска инсульта или системной эмболии на 19% по сравнению с варфарином (ОР – 0,81 при 95% ДИ – от 0,73 до 0,91; р<0,0001), главным образом за счет уменьшения частоты геморрагического инсульта (ОР – 0,49 при 95% ДИ – от 0,38 до 0,64; р<0,0001). НОА также значительно снижали общую смертность (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,85 до 0,95; р=0,0003) и риск внутричерепного кровоизлияния (ОР – 0,48 при 95% ДИ – от 0,39 до 0,59; р<0,0001).

Наконец, С.Cameron и соавт. [17] дополнили оценку современных способов антитромботической терапии у больных с ФП путем включения в свой систематический обзор и сетевой метаанализ результатов применения антитромбоцитарных агентов. В сравнении с варфарином низкие дозы аспирина и его комбинация с клопидогрелом повышали риск инсульта или системной тромбоэмболии, не уменьшая риск кровотечения.

НОА и инфаркт миокарда

При прямом проспективном сравнении варфарина и дабигатрана в исследовании RE-LY регистрировалось незначительное увеличение риска инфаркта миокарда в группе НОА в дозе 150 мг 2 раза в день (ОР – 1,27 при 95% ДИ – от 0,94 до 1,71; р=0,12) [18]. Данные о влиянии дабигатрана на риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП в сравнении с варфарином послужили основанием для дискуссии. Последующие публикации представляли собой метаанализы с привлечением результатов ранних сравнительных исследований дабигатрана и эноксапарина/варфарина с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций.

В метаанализе разнородных сравнительных исследований дабигатрана J.Douxfils и соавт. [19] сообщалось о повышении частоты инфаркта миокарда (ОР – 1,41 при 95% ДИ – от 1,11 до 1,80; p=0,005) с одновременным снижением общей смертности (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,81 до 1,01; р=0,061). Статистические данные, собранные FDA США, напротив, указывали на тенденцию к снижению риска инфаркта миокарда при лечении дабигатраном (ОР – 0,92 при 95% ДИ – от 0,78 до 1,08) и вновь на снижение общей смертности (ОР – 0,86 при 95% ДИ – от 0,77 до 0,96) против варфарина [20].

Анализ всех 14 сравнительных исследований дабигатрана с варфарином или эноксапарином у больных с неклапанной ФП или венозными тромбоэмболиями (n=42484) позволяет сформулировать следующее заключение. Тщательно контролируемое лечение варфарином, но не эноксапарином, способно оказывать больший, по сравнению с дабигатраном, защитный эффект в отношении предотвращения инфаркта миокарда в некоторых клинических ситуациях. Дабигатран превосходит варфарин в суммарном положительном влиянии на частоту осложнений, включая сердечно-сосудистую и общую смертность при применении по всем зарегистрированным показаниям. Инфаркт миокарда не является побочным эффектом терапии дабигатраном [21].

Важное значение для клиницистов имеют результаты применения НОА с целью улучшения исходов у больных с острым коронарным синдромом. Исследование дополнительного приема апиксабана в дозе, рекомендованной при ФП (5 мг 2 раза в сутки), или плацебо больными, получавшими стандартную антитромбоцитарную терапию острых коронарных синдромов, пришлось остановить досрочно. При медиане наблюдения 241 день комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) регистрировалась у 7,5% пациентов в группе апиксабана и 7,9% – в группе плацебо (ОР – 0,95 при 95% ДИ – от 0,80 до 1,11; р=0,51). Кровотечение наблюдалось у 1,3% получавших апиксабан и 0,5% – плацебо (ОР – 2,59 при 95% ДИ – от 1,50 до 4,46; р=0,001) [22].

В исследовании ATLAS ACS 2–TIMI 51 ривароксабан в сниженной дозе 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки (рекомендованные дозы для больных с ФП 20 или 15 мг 1 раз в сутки) или плацебо добавляли к стандартному лечению пациентов с острыми коронарными синдромами. В среднем через 13 мес контролируемой терапии НОА снижал частоту наступления комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) – 8,9% против 10,7% в группе плацебо (ОР – 0,84 95% ДИ – от 0,74 до 0,96; р=0,008). Ривароксабан уменьшал общую смертность больных только в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (2,9% против 4,5% случаев при добавлении плацебо; p=0,002). По сравнению с плацебо ривароксабан увеличивал частоту кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (2,1% против 0,6%; p<0,001), и внутричерепных кровоизлияний (0,6% против 0,2%; p=0,009) [23]. Основываясь на этих данных, Европейское медицинское агентство одобрило применение ривароксабана для лечения инфаркта миокарда со стойкими подъемами сегмента ST при условии низкого риска кровотечения [24], однако FDA США подобного решения не приняла.

От рандомизированных исследований к повседневной практике

Хорошо известно, что результаты рандомизированных клинических исследований, в которые включают или не включают пациентов с учетом множества критериев, могут не совпадать с данными о препарате, накапливающимися в процессе повседневной клинической практики. Дабигатран – исторически первый НОА, который получил широкое распространение в качестве средства предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, имеющий наибольший опыт применения «в реальном мире». Крупные Датские регистры [25, 26] подтвердили по меньшей мере сопоставимость дабигатрана и варфарина в эффективности и безопасности, не выявили повышения риска инфаркта миокарда на фоне терапии этим НОА. Подобных сообщений о результатах широкого практического использования ривароксабана и апиксабана пока не имеется. В настоящее время проводятся регистры ORBIT-AF [27] и GARFIELD [28], собирающие информацию о результатах и исходах лечения больных с ФП новыми антикоагулянтами. Наиболее крупным международным регистром, в котором оцениваются эффективность и безопасность терапии дабигатраном в общеклинической практике у 56000 пациентов с ФП из 50 стран Азии, Европы, Северной и Латинской Америки, Африки и Среднего Востока, является проект GLORIA-AF [29].

Проблема выбора нового антикоагулянта для больного с ФП

В условиях отсутствия прямых сравнительных исследований НОА между собой практикующим врачам предлагается выбирать препарат с учетом особенностей конкретного больного с ФП [30, 31]. Представляет интерес анализ различий отдельных исследований НОА, фармакологических свойств дабигатрана, ривароксабана и апиксабана.

Необходимо признать, что качество терапии варфарином в главных исследованиях НОА у пациентов с ФП существенно различалось. В исследовании RE-LY (сравнение с дабигатраном) международное нормализованное отношение находилось в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0 64% времени [9], в ROCKET AF (сравнение с ривароксабаном) – 55% [10], в ARISTOTLE (сравнение с апиксабаном) – 62% [11]. Приходится констатировать, что ривароксабан сопоставлялся с варфарином, профилактические возможности которого использовались в меньшей мере, чем в исследованиях дабигатрана и апиксабана. Субтерапевтические значения международного нормализованного отношения могут полностью нивелировать пользу антагонистов витамина К. По современным представлениям, это происходит в случаях, когда значения международного нормализованного отношения находятся в терапевтическом диапазоне менее 60% времени [5, 6].

Обращает на себя внимание, что дабигатран и апиксабан, имеющие период полувыведения 12–17 ч и 8–15 ч соответственно, применяются 2 раза в сутки, а ривароксабан со значением этого показателя 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых – 1 раз в сутки [32, 33]. Однократный прием препарата в сутки удобнее, но обеспечивается ли при этом стабильность эффекта ривароксабана?

А.Sairaku и соавт. [34], кратковременно отменяя ривароксабан или дабигатран перед процедурой радиочастотной катетерной абляции ФП, наблюдали значительное повышение уровня D-димера только при прерывании лечения первым из двух этих НОА. Ретроспективный анализ данных исследования ROCKET AF [35] показал чрезвычайно высокую частоту тромботических событий (25,6 на 100 пациенто-лет) у пациентов, окончательно прекращавших прием ривароксабана, что заставляло обсуждать возможность развития «феномена отскока». Подобное явление отмечалось в субанализе результатов исследования ARISTOTLE [11], в котором проводилось сравнение апиксабана (также ингибитора фактора Xa) с варфарином.

В обзорной статье С.Hermans и D.Claeys [36] еще в 2006 г. указывалось, что НОА, такие как ингибиторы фактора Xa, способны вызвать «феномен отскока» после резкого прекращения терапии. Эти авторы предположили, что сильное одноцелевое ингибирование может привести к большей «ретро-активации» каскада свертывания крови в случае прекращения ингибирования. Если данное предположение верно, то не только ингибиторы фактора Ха, но и ингибиторы тромбина, должны иметь «феномен отскока». Однако это явление не наблюдалось в исследовании RE-LY [9] при сравнении дабигатрана с варфарином. Рассматривая возможные причины такого различия, можно думать, что более высокий уровень блокирования каскада коагуляции с большей вероятностью способствует развитию «феномена отскока». Другим логичным объяснением преходящей гиперкоагуляции при кратковременном прекращении приема ривароксабана [34], что не является редкостью в клинической практике, может служить несоответствие между периодом полувыведения и режимом дозирования ривароксабана. FDA США отмечалось, что применение ривароксабана 1 раз в сутки в исследовании ROCKET AF не поддерживается доступными фармакокинетическими и фармакодинамическими данными [37].

Проблемы применения НОА

Важным препятствием на пути расширения назначения НОА больным с ФП в нашей стране является их стоимость. Наличие на фармацевтическом рынке нескольких препаратов данной группы создает условия для ценовой конкуренции. В настоящее время недоступны антидоты, быстро устраняющие антикоагулянтный эффект НОА. Однако интенсивные исследования по их разработке близки к завершению. При лечении НОА от больного требуется строгая приверженность терапии, поскольку эти препараты имеют достаточно короткий период полувыведения. НОА хорошо переносятся, среди побочных эффектов, не связанных с антикоагулянтным действием, следует упомянуть диспепсию, возникавшую примерно у 10% пациентов, получавших дабигатран, но обычно устраняющуюся при приеме препарата во время еды.

Заключение

НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с неклапанной ФП, значительно удобнее для практического применения. Главная цель антикоагулянтной терапии при неклапанной ФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В условиях отсутствия результатов прямых сравнительных исследований НОА выбор препарата для конкретного больного следует проводить с учетом его индивидуальных особенностей.

Литература

1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014; 129: 837–847.
2. Reiffel J.A. Atrial fibrillation and stroke: epidemiology. Am J Med. 2014; 127: e15–е16.
3. Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213–220.
4. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12: 1360–1420.
5. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012; 14: 1385–1413.
6. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
7. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S. et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014 Apr 10. [Epub ahead of print].
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
9. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093–2104.
13. Testa L., Agnifili M., Latini R.A. et al. Adjusted indirect comparison of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. QJM 2012;105:949–957.
14. Шевелев В.И., Канорский С.Г. Сравнение трех методов антитромботической терапии у пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2012; 7: 56–60.
15. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014; 63:321–328.
16. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955–962.
17. Cameron C., Coyle D., Richter T. et al. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open. 2014; 4:e004301.
18. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
19. Douxfils J., Buckinx F., Mullier F. et al. Dabigatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2014; 3:e000515.
20. Food and Drug Administration. FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin [press release]. May 13, 2014.
21. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 599–615.
22. Alexander J.H., Lopes R.D., James S. et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365: 699–708.
23. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19.
24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Badano%20LP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22922416
25. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F. et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2264–2273.
26. Sorensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C. et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013; 3 (5).
27. Piccini J.P., Fraulo E.S., Ansell J.E. et al. Outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. Am Heart J. 2011; 162: 606–612.
28. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012; 163:.13–19.
29. Huisman M.V., Lip G.Y., Diener H.C. et al. Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on long-term oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2014; 167: 329-334.
30. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014; 37: 32–47.
31. Deitelzweig S. Practical considerations in the use of novel oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc Ther. 2014; 32: 74–81.
32. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 789–798.
33. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
34. Sairaku A., Yoshida Y., Ando M. et al. A head-to-head comparison of periprocedural coagulability under anticoagulation with rivaroxaban versus dabigatran in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Clin Drug Investig. 2013; 33:8 47–853.
35. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 651–658.
36. Hermans C., Claeys D. Review of the rebound phenomenon in new anticoagulant treatments. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 471–481.
37. Fleming T.R., Emerson S.S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation—regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557–1559.