Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10011
Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10011
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова
Одним из наиболее важных медиаторов, функционально задействованных в различных биологических процессах, является оксид азота (NO). NO опосредованно вызывает расслабление мышечного слоя. Следствием этого является дилатация сосудов, бронхо-легочной системы, желудочно-кишечного тракта: пищевода, сфинктера Одди, анального сфинктера, желудка, тонкой и толстой кишки. Уменьшение степени выраженности сосудистой гипертензии ведет к улучшению органного кровотока. Высокие концентрации NO токсичны для клеток, ферментов, вызывают модификацию белков, повреждают нуклеиновые кислоты, ингибируют белки-ферменты дыхательной цепи митохондрий и цикла Кребса, снижают синтез АТФ. Небиволол модулирует высвобождение эндотелиоцитами NO.
Ключевые слова: оксид азота, небиволол, изоформы NO-синтазы.
Сведения об авторах:
Буланова Екатерина Львовна – к.м.н., доцент, Первый МГМУ имени И.М.Сеченова
Драпкина Оксана Михайловна – д.м.н., профессор, исполнительный директор Всероссийской образовательной Интернет Сессии, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, член правления Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности», член ВНОК, член Секции «Доказательная кардиология» ВНОК, член научного совета Национального Общества «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», член Европейского общества кардиологов, Европейского общества атеросклероза, Европейского общества по профилактике и реабилитации, Европейского общества по изучению печени.
E.L. Bulanova,O.M. Drapkina
I.M. SechenovFirst Moscow State Medicine University
Nitric oxide (NO) belongs to the most important transmitters; it is involved functionally in different biological processes. NO indirectly causes relaxation of the smooth muscles and following dilatation of vessels, bronchi, gastrointestinal tract (including sphincter of Oddi, anal sphincter, stomach, small intestine and colon). Reduction in the grade of vascular tension leads to improving in organ blood flow. High levels of NO are toxic for cells, enzymes, so that may causedamages of proteins, nucleic acid, inhibitionof mitochondrial respiratory chain enzymes and Krebs cycle, resulting in ATP synthesis reduction. Nebivolol modulates endothelial release of NO.
Keywords: nitric oxide (NO), Nebivolol, NO-synthase isoforms.
===
Одним из наиболее важных медиаторов, функционально задействованных в различных биологических процессах, является оксид азота (NO). История изучения физиологического действия этой молекулы насчитывает не один десяток лет. В 1991 г. журнал Sciens присвоил NO название «Молекулы года». Фармаколог Ferid Murad в 1977 г. доказал, что нитроглицерин освобождает окись азота (NO), которая расслабляет гладкую мускулатуру клеток. В 1980 г. – Robert Furchgott открыл вещество, высвобождаемое эндотелием, снижающее сосудистый тонус – EDRF (эндотелий-зависимый релаксирующий фактор). В 1986 – Ignarro и Furchgott сообщают о том, что EDRF идентичен NO. В 1998 г. Нобелевская комиссия Каролинского медико-хирургического института в Стокгольме назвала лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины за открытие оксида азота трех американских ученых: Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad.
NO – это растворимый в воде и жирах бесцветный газ с коротким периодом жизни (Т1/2 – 2–30 с). За счет наличия непарного электрона эта молекула является реактивным радикалом, легко проникает через биологические мембраны, независимо от наличия рецепторов и вступает в реакции с другими веществами, управляя функциями других клеток [5, 16]. В клинической практике применяют исследование метаболитов оксида азота в крови и моче вследствие короткого периода жизни самой молекулы NO [1, 4].
В организме NO синтезируется в результате окислительной реакции, катализируемой ферментом NO-синтазой (NOS) из L-аргинина. NO оказывает как аутокринное, так и паракринное действие [6]. В настоящее время известны три изоформы NOS. NOS-1 – нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS); NOS-2 – индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS); NOS-3 – эндотелиальная (eNOS). Локализуются NOS в различных типах клеток. Классификационное название NOS строго не отражает место ее локализации. К примеру активность еNOS может быть выше в нервной системе, чем в эндотелиоцитах. Другая классификация синтаз оксида азота подразделяет их на две формы: конститутивную (cNOS) и индуцибельную (iNOS) синтазы NO [13].
К конститутивной cNOS относят две изоформы (NOS-1 и NOS-3), они постоянно экспрессируются в клетке и связаны с плазматической мембраной. Конститутивные изоформы NO-синтазы выполняют преимущественно физиологическую функцию. NO, образующийся под влиянием cNOS, синтезируется в небольшом количестве и на короткий период времени, действуя как переносчик в ряде физиологических ответов. Механизм действия cNOS состоит в следующем. Кальций под влиянием определенных стимулов (ацетилхолин, гистамин, глутамат и др.) проникает в клетку, где связывается в единый комплекс с кальмодулином в цитозоле. Комплекс кальций-кальмодулин выступает как кофактор и активирует NOS. Низкая концентрация кальция инактивирует cNOS.
Индуцибельная iNOS представлена макрофагальной (mNOS) синтазой. Индуцибельная NOS находится в цитозоле и экспрессируется под влиянием цитокинов и бактериальных полисахаридов. Фермент проявляет активность через некоторое время после внешнего воздействия на клетку (как правило, через 4–8 ч), продуцирует NO в сотни и тысячи раз больше, чем конститутивные изоформы фермента. Действие фермента iNOS таким образом не является физиологическим (патологическая синтаза NO), так как высокие дозы NO токсичны для клеток. Активность iNOS не зависит от уровня кальция-кальмодулина, поскольку, кальмодулин постоянно и прочно связан с ферментом, являясь его субъединицей, в этом главное отличие типов синтаз. В настоящее время показано, что не только макрофаги, но многие другие клетки способны при определенных внешних воздействиях, в основном в условиях патологии, синтезировать iNOS. При взаимодействии NO с радикалом кислорода (О2-) образуется мощный токсичный прооксидант – пероксинитрит (ОNOO-), разрушающий NO. NO и ОNOO-, повреждая ДНК, являются одной из причин развития апоптоза [18]. Токсический эффект NO проявляется и в ингибировании железосодержащих ферментов, ферментов митохондрий, что также ведет к снижению синтеза АТФ, а также ферментов, участвующих в репликации ДНК [7–9]. Таким образом, в патологических условиях при декомпенсации хронических процессов, под влиянием провоспалительных цитокинов, эндотоксинов активируется iNOS, снижается активность eNOS.
Метаболизируется оксид азота несколькими путями. При реакции с гемоглобином в просвете кровеносного сосуда NO необратимо инактивируется. При взаимодействии с супероксид-анионом, радикалом кислорода происходит окисление NO в нитрит NO2- и нитрат NO3- – стабильные комплексы, не имеющие вазодилатирующей активности при низких концентрациях. При контакте с кислородом NO превращается в высокотоксичное соединение NO2 – двуокись азота.
Как избыток, так и дефицит оксида азота неблагоприятен для организма. Высокие концентрации токсичны для клеток, ферментов, вызывают модификацию белков, повреждают нуклеиновые кислоты, ингибируют белки–ферменты дыхательной цепи митохондрий и цикла Кребса, снижают синтез АТФ, что ведет к некрозу или апоптозу [3, 10, 12, 14].
Взаимодействуя с различными молекулами, NO участвует в различных функциональных процессах в организме. Одной из наиболее исследованных функций является расслабление гладкомышечных клеток. Ряд веществ: (ацетилхолин, гистамин, брадикинин, серотонин, адениновые нуклеотиды и некоторых другие) получил название «эндотелий зависимые вазодилататоры», так как для их действия необходимым условием является целостность эндотелия сосудов. В физиологических условиях стимуляция эндотелия этими веществами приводит к синтезу NO, который, диффундируя к гладкомышечным клеткам, стимулирует клеточный фермент гуанилатциклазу, приводя к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В мышечной ткани внутренних органов образующийся цГМФ снижает уровень свободного кальция и активирует киназу легкой цепи миозина, вызывая расслабление мышечного слоя. Следствием этого является дилатация желудочно-кишечного тракта: пищевода, сфинктера Одди, анального сфинктера, желудка, тонкой и толстой кишки; бронхо-легочной системы. Немаловажной функцией является расслабление среднего слоя сосудистой стенки. Уменьшение степени выраженности сосудистой гипертензии ведет к улучшению органной перфузии. Таким образом, NO можно назвать локальным тканевым гормоном, поддерживающим вазодилатацию на необходимом уровне, регулирующим гемодинамику и артериальное давление. В условиях увеличения тока крови и напряжения сосудистой стенки NO также может активировать Na+–K+ насос клеточной мембраны, улучшая процессы поляризации и клеточного метаболизма.
Одним из важнейших и наиболее изученных органов-мишеней для NO является сердечно-сосудистая система, где NO становится одним из регуляторных факторов, осуществляя, в частности, кардиопротективную функцию: обеспечение повышенных запросов организма в локальной перфузии в условиях ишемии [1, 4]. NO синтезируется в коронарном эндотелии, эндокарде, кардиомиоцитах. NO, повышая внутриклеточную концентрацию цГМФ, увеличивает релаксацию желудочков и диастолическую растяжимость, улучшая контрактильную функцию миокарда. В экспериментальных условиях было установлено, что NO обладает выраженным влиянием на сердце и гемодинамику, вызывая уменьшение частоты сердечных сокращений, ударного объема крови, увеличение длительности интервала PQ и периода изгнания крови. Возможно, NO, образующийся в кардиомиоцитах, осуществляет b-адренергическое отрицательное инотропное и хронотропное действие [11, 15]. Также NO, синтезируемый в эндотелии сосудов, участвует в регуляции их тонуса в качестве антагониста адренергической нервной системы.
В ряде случаев повышение уровня NO может выполнять защитную функцию: у больных с умеренной гиперхолестеринемией и атерогенным стенозом внутренней сонной артерии повышение уровня оксида азота в крови предотвращает фатальные события [2].
Таким образом, NO обладает значительным регуляторным действием на сердечно-сосудистую систему. В экстремальных условиях динамика уровня NO является показателем, отражающим возможности организма обеспечивать адекватную региональную перфузию. Снижение уровня метаболитов NO у больных ишемической болезнью сердца свидетельствует об истощении компенсаторных вазодилатирующих возможностей организма и является плохим прогностическим признаком при длительно существующей ишемии. Результаты многочисленных исследований обосновывают необходимость применения нитратов при лечении различных форм ИБС у больных со сниженным уровнем метаболитов NO [1, 4].
Учитывая вышеперечисленные эффекты NO, представляют интерес препараты, являющиеся его донаторами или потенцирующие высвобождение NO эндотелием. К таким препаратам, в частности, относится представитель группы b-адреноблокаторов (БАБ) небиволол (НебилетR, бинелол и др.). Это липофильный b1-адреноблокатор, отличающийся очень высокой степенью кардиоселективности (индекс блокирования b1/b2 рецепторов составляет 293, что 10–20 раз превышает аналогичный индекс подавляющего большинства других БАБ). Не являясь донатором NO, препарат модулирует его высвобождение эндотелиоцитами [17]. Небиволол состоит из двух энантиомеров: SRRR (D-небиволол) и RSSS (L-небиволол), которые обладают различным фармакологическим действием. D-небиволол является конкурентным высокоселективным блокатором b1-адренорецепторов. L-небиволол оказывает сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения NO из эндотелия сосудов. Препарат относят к b-блокаторам III поколения в связи с наличием у него вазодилатирующих и ангиопротективных свойств. Небиволол – пролонгированный препарат, принимаемый один раз в сутки независимо от приема пищи, мягко и длительно снижает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке. Уменьшая конечное диастолическое давление левого желудочка, препарат улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения, удлиняет диастолу), снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, улучшает коронарный кровоток. Снижая ЧСС, преднагрузку и постнагрузку, подавляя влияние на миокард циркулирующих катехоламинов, небиволол опосредованно снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии, повышает переносимость физической нагрузки. Как и другие бета-блокаторы, небиволол обладает кардиопротективным эффектом: в ответ на отрицательное ино- и хронотропное действие улучшается сократимость участков миокарда, находящихся в гибернирующем состоянии; также он оказывает антиаритмическое действие, подавляя патологический автоматизм сердца и замедляя атриовентрикулярную проводимость. В многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемым исследовании SENIORS проводили сравнение небиволола с плацебо у лиц пожилого возраста (70 лет) с сердечной недостаточностью на фоне стандартной терапии. Результаты исследования доказали положительный эффект небиволола при лечении кардиологических пациентов: показана высокая эффективность и хороший профиль безопасности небиволола у больных с артериальной гипертензией, ИБС, хронической сердечной недостаточностью [17].
Таким образом, оксид азота является одним из наиболее важных биологических медиаторов, регулирующих множество как физиологических, так и патологических процессов, в том числе и такой важной функции, как адаптация к изменению внешних и внутренних воздействий на организм.
Поиск и внедрение новых препаратов, влияющих на синтез и высвобождение NO, поможет решить вопросы функциональной регуляции жизненно-важных систем организма фармакологическими методами и улучшит качество жизни пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.
1. Буланова Е.Л. Дисс. на соискание ученой степени кмн
2. Голиков П.П., Леменев В.Л., Ахметов В.В. и др. Характер взаимосвязи оксида азота с ангиотензинпревращающим ферментом и малоновым диальдегидом у больных с атерогенным стенозом внутренней сонной артерии. Клин. медицина. 2004; 7: 15–19.
3. Груздева О.В. Способность липопротеинов низкой плотности к окислению и продукция кислорода и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2001; Прил. 1:. 21–22.
4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: Гэотар-Медиа, 2001; 88.
5. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции активности функциональных систем. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000; Х: 4: 16–21.
6. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций. Иммунология. 2003; 3: 186–188.
7. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма. Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997; 1: 49–55.
8. Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маллет Р.Т., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота. Вестник Росс. АМН. 2007; 2: 25–33.
9. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO–синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. Биохимия. 2000; 65: 4: 485–503.
10. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скриннинг–метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Клин., лаборат. диагн. 2005; 6: 15–18.
11. Насырова А.Г. Оксид азота в механизмах регуляции насосной функции сердца крыс. Дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. Казань. 2004; 131.
12. Alison B. Nitric oxide regulation of free radical and enzymemediated lipid and lipoprotein oxidation. Ateriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 2000; 20: 7: 1707–1715.
13. Andrew P.J., Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc. Res. 1999; 43: 521–531.
14. Andrews N.P., Husain M., Dakak N., Quyyumi A.A. Platelet inhibitory effect of nitric oxide in the human coronary circulation: impact of endothelial dysfunction. J.Am.Coll.Cardiol. 2001; 37: 2: 510–516.
15. Brutsaert D.L. Cardiac endothelial-myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity. Physiol. Rev. 2003; 83: 1: 59–115.
16. Eu J.P., Sun J., Xu L., Stamler J.S., Meissner G. The skeletal muscle calcium release channel: coupled 02 sensor and NO signaling functions. Cell. 2000; 102: 499–509.
17. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe. Eur Heart J. 2005; 7: 5–10.
18. Winn R.K., Harlan J.M. The role of endothelial cell apoptosis in inflammatory and immune diseases. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005; 3: 8: 1815–1824.
(1) Московский Государственный медико-стоматологический университет им.А.И.Евдокимова
(2) Городская клиническая больница № 52, Москва
В статье обсуждаются вопросы лечения сочетанной патологии сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также приводятся результаты собственного исследования по использованию эналаприла и небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Ключевые слова: кардиопульмональная патология, ХСН, ХОБЛ, небиволол, эналаприл.
Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, кафедра госпитальной терапии № 2 МГМСУ им. А.И.Евдокимова
V.V.Evdokimov (1), A.G.Evdokimova (1), K.I.Tebloev (1), M.V.Lozhkina (2), O.V.Zolotova (2)
(1) Department of Hospital Internal Medicine, Moscow State Medicine and Dentistry University, Moscow
(2) City Hospital № 52, Moscow
The article discusses the treatment for combined pathology of cardiovascular and respiratory systems, as well as the results of authors’ own research on the use of enalapril and nebivolol in patients with chronic heart failure (CHF) and concomitant chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Keywords: cardiopulmonary disorders, CHF, COPD, nebivolol, enalapril.
===
Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы среди населения чрезвычайно велика. Конечным этапом данных заболеваний является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). По результатам Фремингемского исследования частота ХСН удваивается каждое десятилетие, а ее наличие в 4 раза увеличивает риск летальных исходов и составляет от 15 до 50% ежегодно.
Неблагоприятная экологическая ситуация, рост распространенности табакокурения в сочетании со старением популяции приводит к увеличению заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет до 62,5%, и число больных продолжает расти [1, 2].
По мнению ряда авторов, сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к синдрому взаимного отягощения и требует особых подходов в лечении данной кардиопульмональной патологии, т.к. конечным этапом является развитие ХСН, которое встречается не менее чем у 5% населения, и уровень смертности составляет более 50% [3–6].
Международные рекомендации по ведению больных чаще всего посвящаются отдельно взятой проблеме, т.к. они основываются на исследовании больных отобранных по принципу «отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии». Поэтому ведение больных с кардиопульмональной патологией и ХСН до настоящего времени является предметом дискуссий [7–10]. Поводом для госпитализации таких больных часто являются обострение ХОБЛ. Лечение больных с ХОБЛ включает 2 этапа:
1 этап – лечение обострение ХОБЛ.
2 этап – лечение при стабильном течении ХОБЛ.
Всем больным, поступающим в стационар с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН и имеющим ХОБЛ в стадии обострения, обусловленной бактериальной инфекцией, назначаются антибактериальные препараты. Выбор антибиотиков осуществлялся эмпирически. Согласно стандартам ведения больных с обострением ХОБЛ, назначались антибиотики широкого спектра действия: амоксициллин, в т.ч. с клавулановой кислотой (аугментин, амоксиклав), макролиды (кларитромицин, азитромицин). При недостаточной эффективности через 2–3 дня назначались «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин). В случае неэффективности эмпирической терапии проводилась смена антибиотиков после микробиологического исследования мокроты и определения чувствительности к антибиотикам. Следует отметить, что за последние 5 лет определенный интерес сформировался к респираторным фторхинолонам при обострении ХОБЛ, которое характеризуется острым эпизодическим усилением одышки, изменением объема и характера мокроты, повышением температуры тела, воспалительными изменениями клинического анализа крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ).
У больных с кардиопульмональной патологией при обострении ХОБЛ критериям «идеального» препарата соответствует левофлоксацин, при применении которого стабилизируется состояние больных за 5–7 дней в дозе 500 мг/сут, что подтверждается результатами других исследований [11]. Однако в прогностическом плане судьбу больных с этими взаимоотягощающими заболеваниями определяет скорость прогрессирования легочной гипертензии и сердечной недостаточности.
Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в международных клинических исследованиях и у практикующих врачей имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний (CONSENSUS, CEISSIS-3, ISSIS-4, SOLVD, CIBIS-2,3, MERIT-HF, COMET, SENIORS и др.). Кроме того, наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС и ХОБЛ представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХОБЛ, могут вызывать неблагоприятное действие на течение ИБС и наоборот.
Известно, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и бета-адреноблокатора (БАБ) являются базисной терапией ХСН (степень доказанности А) [7]. Однако существует мнение, что блокада разрушения брадикинина при применении ИАПФ и накопления его в тканях в ряде случаев может приводить к усилению степени бронхообструкции. Применение БАБ при ХОБЛ также ограничено из-за возможности развития бронхоспазма.
Результаты немногочисленных зарубежных и отечественных исследований весьма противоречивы. Так, по данным одних авторов, применение кардиоселективных БАБ существенно не ухудшают функцию внешнего дыхания и кратность приема короткодействующих b2-адреномиметиков при отсутствии бронхиальной бронхореактивности [4, 10, 12]. По мнению других авторов [13, 14], применение этой группы препаратов небезопасно у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией и ХОБЛ.
Появление в клинической практике небиволола – высокоселективного БАБ, разрешенного к применению при ХОБЛ, открывает новые перспективы в лечении больных с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН. Препарат является БАБ третьего поколения, состоящего из рацематного соединения энантиомеров d-/l-небиволола. С энантиомером d-небиволола связана уникально высокая кардиоселективность (b1/b2=1:258), которая проявляется в отсутствии негативного влияния на показатели бронхиальной проходимости [15]. L-небиволол обладает способностью модулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием сосудов, нивелирует выраженность дисфункции эндотелия и вызывает физиологическую вазодилатацию [16].
Кроме того, препарат обладает высокой липофильностью, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими БАБ. Согласно международному исследованию SENIORS, небиволол оказывает кардиопротективный эффект и благоприятное влияние на течение и исход ХСН у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Имеющиеся литературные данные по применению эналаприла и небиволола в комплексной терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ единичны и ограничены малым количеством наблюдений [13, 14, 15].
Целью настоящего исследования является комплексное изучение клинической эффективности применения эналаприла и небиволола в составе комбинированной терапии, оценка их влияния на качество жизни, показатели внутрисердечной гемодинамики, функция внешнего дыхания и легочную гипертензию у больных ХСН II–III ФК с ИБС в сочетании с ХОБЛ.
Материалы и методы
В исследование были включены 80 больных (53 мужчины и 27 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет, средний возраст – 65,1±2,7, страдающих ХСН II–IIIФК (по NYHA) ишемического генеза (постинфарктный кардиосклероз) и ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (GOLD, 2006) с дыхательной недостаточностью I–II степени. Легочный процесс был вне обострения. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭХОКГ у всех больных была менее 45%.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, проводили терапию, направленную на прекращение приступов сердечной астмы, уменьшение одышки и отеков, достижение положительного диуреза, стабилизации клинического состояния и появления возможности эффективной пероральной терапии. Затем, после подписания информированного согласия, больные были распределены методом случайной выборки в две группы.
Все больные получали диуретическую терапию, нитраты (при наличии стенокардии), дезагреганты и базисную терапию ХОБЛ: тиотропиум бромид 18 мкг/сутки через ингалятор Handihaler, ингаляционные глюкокортикоиды в стабильно малых дозах, по меньшей мере, в течение последних трех месяцев.
Первую группу составили 38 больных (25 мужчин и 13 женщин), средний возраст 61,3±4,5 лет, из них 30 (73%) курильщики. Пациенты этой группы в дополнение к указанной выше терапии получали эналаприл (Берлиприл, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 8,4±2,1мг в сутки. Сердечные гликозиды назначались 13 (34,2%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–III ФК имелась у 12 (31,6%) больных. Ингаляционные кортикостероиды получали 8 (21%) больных с тяжелым течением ХОБЛ.
Вторая группа состояла из 42 больных (28 мужчин и 14 женщин), средний возраст 61,6±4,7 лет, из них 34 (82%) были курящими. Все пациенты этой группы получали дополнительно к проводимой терапии получали эналаприл в средней дозе 7,4±1,3 мг/сут и небиволол (Небилет, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 4,5±1,2 мг/сутки. Сердечные гликозиды назначались 17 (40%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–IIIФК имелась у 15 (35,4%) больных. Ингаляционные глюкокортикоиды применяли 8 (19%) пациентов. Основные клинические характеристики представлены в табл. 1. Группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
Подбор дозы препаратов проводился методом титрования. Начальная доза эналаприла составила 2,5 мг, в случае исходной артериальной гипотонии – 1,25 мг/сут. Начальная доза небиволола составила 1,25 мг/сут. Этапы титрования составляли не менее двух недель. При этом оценивалось клиническое состояние больного, выраженность одышки, отеков, слабости, утомляемости, суточный диурез, краткость приема диуретиков, масса тела больного, контроль АД и ЧСС, показатели ФВД. Целевой дозой эналаприла была 10–20 мг/сут, небиволола – 5 мг в сутки. Период наблюдения за больными составлял 6 месяцев.
В качестве интегрального показателя клинической эффективности различных схем терапии рассматривалась динамика ФК ХСН (по NYHA). Оценка дискриминации диспноэ производилась с помощью шкалы одышки Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке оценивалась в пробе с 6-минутной ходьбой, перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, частоты сердечных сокращений и частота дыханий. Качество жизни пациентов анализировалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ), шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева и опросника госпиталя Св.Георгия (SGRQ) с раздельной оценкой трех разделов:
– «симптомы», отражающие симптомы со стороны дыхательной системы, их частоту и тяжесть;
– «активность», относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой;
– «влияние», освещающий широкий диапазон вопросов, относящихся к социальным, функциональным и психогенным нарушениям, возникающим из-за заболевания.
Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования сердца, давления в легочной артерии осуществлялось эхокардиографическими методом на аппарате VOLUSON 730 Expert (США) с использованием двухфазной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и доплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа SpiroUSB, работающего с компьютерной программой Spida5 по стандартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте ОФВ1 более 15% или более 200 мл.
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6,0» (StatSoft, США).
Результаты и обсуждение
Проводимая терапия эналаприлом и небивололом хорошо переносилась больными, не вызывая побочных реакций, отказов от приема препаратов за время наблюдения не было. В обеих группах к концу 6-месячного наблюдения отмечалась положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, повышалась толерантность к физической нагрузке (табл. 2).
Так, среднее значение ФК ХСН в 1 группе уменьшилось с исходных 2,6±0,1 до 2,04±0,1, т.е. на 21,5% (р<0,05), во второй группе с 2,5±0,3 до 1,9±0,2, т.е. на 28% (р<0,01). Различие между значениями в обеих группах явились статистически достоверными (р<0,05). Так же отмечалось уменьшение выраженности одышки в 1-й и 2-й группах на 13,0% и 18,4% соответственно (р<0,05). Причем, степень уменьшения выраженности класса ХСН и степени одышки была наиболее значимой в группе больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом и небивололом (2-я группа наблюдения).
В результате проведенных исследований на основании пробы с 6-минутной ходьбой нами получено увеличение толерантности к физической нагрузке в первой группе на 27,5% (р<0,05), во второй – на 31,5% (р<0,01). Через 6 месяцев наблюдения отмечено достоверное снижение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине. Так в первой группе эти показатели снизились на 18,0% и 16,5%, а во второй – на 43% и 38% соответственно.
Субъективно все больные отмечали улучшение качества жизни, что отразилось на динамике баллов по опросникам MLHFQ, ШОКС и SGRQ: для первой группы уменьшения составили 28,9%, 40,3% и 11,2%, для второй – 38,9%, 47,1% и 8,5%. Характер изменений качества жизни в обеих группах согласно опроснику MLHFQ и ШОКС был достоверным (р<0,05). Качество жизни на основании опросника SGRQ как в 1-й, так и во 2-й группах достоверно улучшился только в разделе «активность» (р<0,05), относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой. Что касается оценки разделов «симптомы» и «влияние», то они имели только тенденцию к улучшению. Таким образом, в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке, качества жизни.
Исходно у всех больных выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявление дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. К концу периода наблюдения отмечалось уменьшение размеров левого предсердия на 4,8 и 6,1%, соответственно в 1- и 2-й группах наблюдения; уменьшились размеры левого и правого желудочков: ИКДО и ИКСО ЛЖ достоверно уменьшилось в обеих группах на 9,5% (р<0,05) и 13,1% (р<0,05) – в 1-й группе, и на 19,8% (р<0,05) и 15,2% (р<0,01) – во 2-й группе отмечалось улучшение систолической функции ЛЖ, уменьшение систолической функции ЛЖ, уменьшение степени легочной гипертензии, причем динамика положительных сдвигов была более значимой во 2-й группе наблюдения, т.е. на фоне дополнительного приема небиволола.
Так, ФВЛЖ, как интегральный показатель сократительной способности миокарда, увеличилась на 14,1% в 1-й группе на 22,9% – во 2-й группе. Межгрупповые различия достигли уровня статистической значимости (р<0,05). Уменьшение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в 1ой и 2ой группах составило 9,2 и 18,3%, что указывает на уменьшение степени легочной гипертензии, более выраженной при сочетанной терапии эналаприлом и небивололом. Данный эффект эналаприла и небиволола связан с вазодилатацией и вазопротективными эффектами в результате уменьшения дисфункции эндотелия.
Таким образом, включение эналаприла с небивололом в состав комплексной терапии приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции миокарда ЛЖ, препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков (табл. 3).
ХОБЛ характеризуется нарушением бронхиальной проводимости, изменением дыхательных объемов, в связи с чем, нами исследовалась динамика скоростных и объемных показателей ФВД на фоне проводимой терапии. Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели функции внешнего дыхания: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха (МОС), в большей степени на уровне мелких бронхов, что в целом свидетельствует об обструкции как центральных, так и периферических дыхательных путей. Уменьшение жизненной легкости легких (ЖЕЛ), по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения.
Следует отметить, что на этапах титрования изучаемых препаратов проводилось мониторирование ФВД. Согласно полученным данным нарастания бронхиальной обструкции не было выявлено ни в одном случае наблюдения как в группе эналаприла, так и при комбинированной терапии эналаприлом и небивололом. Через 6 месяцев лечения в обеих группах изучаемые параметры ФВД носили однонаправленный положительный характер (табл. 4).
Прирост ОФВ1 на фоне терапии эналаприлом (1-я группа) составил 12,3% (р<0,05), а на фоне лечения эналаприлом и небивололом – 9,5% (р<0,01). Отмечался прирост ЖЕЛ на 8,2 и 6,8% соответственно, что привело к увеличению индекса Генслера на 8,1 и 10,1%. Причем, во второй группе прирост ОФВ1 и индекса Генслера носил достоверный характер (р<0,01). Мгновенные объемные скорости в точках 25%, 50%, 75% ЖЕЛ, характеризующую состояние крупных, средних и мелких бронхов так же увеличились (МОС25/МОС50/МОС75), на 9,2%, 8,7%, 34,1% в первой группе и на 12,5%, 17,4%, 34,4% – во второй группе. Однако следует подчеркнуть, что ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легких у больных ХОБЛ II–III стадии.
Таким образом, включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН у больных кардиопульмональной патологией позволяет осуществлять патогенетическое лечение без негативного влияния на степень бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Применение небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим действием, оказывает не только благоприятные эффекты на состояние сосудистого русла, но и положительно влияет на состояние бронхолегочной системы за счет способности активировать синтез оксида азота обладающего прямой бронходилатацией и нейтрализует бронхоконстрикцию ацетилхолина [4].
Выводы
1. Включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН II–IIIФК на фоне ИБС и ХОБЛ II–III стадии повышает эффективность лечения, улучшает клиническое состояние больных, достоверно уменьшает ФК ХСН и степень выраженности одышки, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает количество приступов стенокардии и улучшает качество жизни больных.
2. Сочетанное применение эналаприла и небиволола у больных с кардиопульмональной патологией и ХСН в составе комплексной терапии уменьшает длительность и частоту безболевых эпизодов ишемии миокарда.
3. Назначение эналаприла и небиволола у больных ХСН с ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца, уменьшает проявления легочной гипертензии и, на фоне базисной терапии ХОБЛ, положительно влияют на состояние бронхолегочной системы.
1. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце-легкие. Томск, 2004; 605.
2. Чучалин А.Г. Руководство по респираторной медицине. М.: 2007: 2: 814.
3.Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюллетень СО РАМН. 2003; 3 (109).
4. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного b-адреноблокатора небиволола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Российский кардиологический журнал. 2006; 2: 78–82.
5. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмональные взаимоотношения. Сердце. 2007; 6: 308–309.
6. Huiart L., Emst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest. 2005; 128 (4): 2640–2646.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2009; 2: 64.
8. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных ХОБЛ: место кардиоваскулярной патологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 4: 4–16.
9. Чазова И.Е., Чучалин А.Г., Зыков К.А., Ратова Л.Г. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. (Рекомендации РМОАГ и РРО). Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 5–35.
10. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. и соавт. Особенности течения сердечной недостаточности при сочетании с ХОБЛ. Возможности комбинированной терапии, включающей кардиоселективный b-адреноблокатор небиволол. Кардиология СНГ. 2006; 4: 62–67.
11. Salpeter S., Omiston T., Salpeter E. et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease: metaanalysis. Rispiratory medicine. 2003; 97 (10); 1094–1101.
12. Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. В чем опасность длительного применения b-блокаторов у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ. Терапевтический архив. 2005; 3: 18–23.
13. van der Woude H.J., Johan Z., Postma D.S., Winter T.H., van Huirt M., Aalbers R. Detrimental effects of b-blockers in COPD: a concern for nonselective b-blockers. Chest. 2005; 127: 818–824.
14. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1-adrenoreceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. European Journal of Pharmacology. 2003; 460: 19–26.
15. Гучев И.А., Мелехина Е.В. Левофлоксацин. Возможности и перспективы применения при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей. Гастроэнтерология. М.: 2009; 19 (356): 1277–1282.
16. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol. Drug Invest. 2001; Suppl.1: 31–32.
Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва
В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.
Сведения об авторе:
Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва
N.M. Chikhladze
Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow
The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.
Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.
===
Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.
В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].
Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].
Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.
Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.
Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].
За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.
Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.
Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.
Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.
В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.
У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.
Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].
В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].
Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].
Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].
В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].
Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].
Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.
Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.
В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.
Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].
Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.
В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].
В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.
В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].
Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения. АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].
Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.
Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].
Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.
В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.
Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.
Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.
Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].
Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.
Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.
Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.
1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W., Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.
В статье приводится описания двух клинических случаев успешного использования небиволола в качестве аддитивного средства у больных артериальной гипертензией (АГ) высокого риска, целевое артериальное давление у которых достигнуто не было. Приводится обзор литературы по использованию бета-адреноблокаторов при АГ, а также особенности использования небиволола.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, желудочковые нарушения ритма, бета-адреноблокаторы, небиволол, Небилет, пациенты высокого риска.
Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики Учебно-научного медицинского центра УДП РФ
L.O. Minushkina
Educational and Research Medical Center of PAD, MoscowThe article presents 2 cases of successful nebivolol addition to drug scheme in hypertensive high-risk patients without target BP levels. The data on beta-blockers in hypertension and features of nebivolol have been observed.
Keywords: hypertension, ventricular arrhythmias, beta-blockers, nebivolol, Nebilet, high-risk patients.
===
Основной целью терапии артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Для достижения этой цели, прежде всего, наиболее значимым является достижение целевых значений артериального давления (АД). В качестве такого снижения АД в настоящее время для большинства больных рассматривается уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст. При этом активно обсуждается предпочтительная тактика антигипертензивной терапии и используемые в лечении АГ группы препаратов. Предпочтение той или иной группы препаратов основывается, прежде всего, на данных доказательной медицины. Однако, при выборе тех или иных конкретных препаратов для конкретного больного приходится учитывать прежде всего особенности клинической симптоматики, наличие сопутствующих заболеваний и т.п. Выбор препаратов и их сочетаний для больных с высоким риском осложнений остается не до конца решенной задачей. Иллюстрацией этого является приведенный ниже клинический случай.
Клинический пример
Больной Ш., 1966 г.р., наблюдается терапевтом в связи с АГ и метаболическим синдромом. Длительное время страдает АГ, АД не контролирует. Согласно медицинской документации, максимальное АД 160/100 мм рт. ст. Принимает экватор (10 мг амлодипина +20 мг лизиноприла). Курит 1 пачку сигарет в сутки. По поводу нарушений толерантности к глюкозе принимает глюкофаж 1000 мг 2 раза в сутки. Отягощен семейный анамнез – отец перенес аортокоронарное шунтирование (АКШ) в возрасте 65 лет. Пациент был направлен на консультацию к кардиологу. При первичном осмотре кардиологом 01.04.2013 получены следующие объективные данные:
Данные осмотра: рост – 182 см, масса тела – 102 кг, ИМТ – 56,04 кг/м2 , окружность талии – 111 см. Тоны сердца – звучные, ритм – правильный, ЧСС – 88/мин АД – 150/100 мм рт.ст.
Суточное мониторирование ЭКГ 31.03-01.04.2013: за время мониторирования регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС 83/мин. Минимальная ЧСС – 49 уд/мин (ночной сон), максимальная ЧСС – 153/мин (11:20 – вождение автомобиля). Выраженная синусовая аритмия. Эктопическая активность регистрировалась в дневное и ночное время. Наибольшая частота суправентрикулярной аритмии регистрировалась с 16:00 до 17:00 (до 6 экстрасистол/час). Зарегистрировано 1398 политопных, полиморфных желудочковых экстрасистол, временами – эпизоды би- и тригеминии. Эктопическая активность преобладала в периоды дневной активности. Диагностически значимых смещений сегмента ST не было.
Эхокардиография от 30.03.2013: полости сердца не расширены. Объем левого предсердия – 49 мл. Индекс массы миокарда – 118 г/м2 . Глобальная сократительная функция левого желудочка сохранена. Нарушений локальной сократимости не выявлено. Диаметр восходящего отдела аорты – 3,4 см, дуги аорты – 2,6 см. Уплотнение стенок аорты, фиброзного кольца и створок аортального клапана. Незначительное уплотнение фиброзного кольца митрального клапана. Митральная регургитация – 0–1 степени.
Биохимическое исследование крови 30.03.2013: глюкоза сыворотки – 7,4 ммоль/л, мочевая кислота – 377 мкмоль/л, мочевина – 3,6 ммоль/л, креатинин – 79 мкмоль/л, АСТ – 29 Ед/л, АЛТ – 32 Ед/л, холестерин – 7,18 ммоль/л, ЛПВП-холестерин – 0,98 ммоль/л, триглицериды – 3,56 ммоль/л.
Суточное мониторирование АД 31.03-01.04.2013: за 24 часа регистрировалась систолическая и диастолическая гипертензия (143/94 мм РТ ст), бодрствование – 143/95 мм рт.ст, сон – 146/90. Средняя ЧСС – 78/81/69/мин. Ночное снижение АД – 2% для САД, 5% – для ДАД. Утренний подьем –14,7 мм рт.ст. Нагрузка давлением – 74,5% САД, 72,8 – ДАД. Вариабельность АД – 12,7 мм рт. ст САД, 11,9 мм рт. ст. ДАД (рис1.).
Диагноз кардиолога: Гипертоническая болезнь 2 ст, АГ 2 ст., риск 3 (высокий). ИБС: нарушение ритма сердца: частая политопная желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Дислипидемия 2b типа. Ожирение. Нарушение толерантности к глюкозе. Метаболический синдром.
Рекомендованная пациенту терапия: продолжить приема препарата экватор, добавить к терапии небилет 5 мг/сут, крестор 10 мг/сут. Продолжить прием глюкофаж 1000 мг/2 раза в сутки. Соблюдение диеты со снижением соли, жидкости, углеводов. Контроль АД. Повторное холтеровское мониторирование ЭКГ, АД через 2 недели.
15.04.2013 была проведена повторная консультация и обследование больного. При повторном осмотре: Пациент жалоб не предъявляет. АД по дневнику самоконтроля 120–135/75-85 мм рт. ст, ЧСС – 65–70 уд/мин. Объективно: рост – 182 см, масса тела – 101,5 кг, ИМТ – 55,6 кг/м2, окружность талии – 111 см. Тоны сердца – звучные, ритм – правильный, ЧСС – 66/мин АД – 130/82 мм рт.ст.
Суточное мониторирование ЭКГ 14-15.04.2013: за время мониторирования регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС – 70/мин, средняя днем – 72 уд/мин (от 61 до 109 уд/мин), средняя ночью – 65 уд/мин (от 48 до 79 уд/мин). Максимальная дневная ЧСС зарегистрирована на фоне физической нагрузки (подъем на 6 этаж). Отмечалась синусовая аритмия. Редкая суправентрикулярная экстрасистолия (8 за сутки). Редкая желудочковая экстрасистолия (130 за сутки). Диагностически значимых смещений ST не выявлено.
Биохимическое исследование крови от 14.04.2013: глюкоза сыворотки – 6,3 ммоль/л, креатинин – 2 мкмоль/л, АСТ – 30 Ед/л, АЛТ – 18 Ед/л, холестерин – 4,17 ммоль/л, ЛПВП-холестерин – 1,27 ммоль/л, триглицериды – 1,5 ммоль/л.
Суточное мониторирование АД 15.04.2013: за 24 часа среднесуточные САД и ДАД в пределах нормы (120/70 мм рт. ст.), бодрствование – 121/72 мм рт. ст., сон – 117/66. Средняя ЧСС – 68/71/62/мин. Ночное снижение АД – 3% для САД, 8% – для ДАД. Утренний подьем – 14,0 мм рт. ст. Нагрузка давлением – 12,3% САД, 6,8% – ДАД. Вариабельность АД – 8,8 мм рт. ст. САД, 7,8 мм рт. ст. ДАД (рис 2.). Эффект терапии расценен как хороший, рекомендовано терапию продолжить.
В данном случае на прием к кардиологу попал пациент имеющий критерии высокого сердечно-сосудистого риска. Мужчина 47 лет, имеющий артериальную гипертонию, соответствующую 2-й степени тяжести, имеющий избыточную массу тела, курильщик. У больного имеется наследственная отягощенность по ИБС. Кроме того, ранее у больного было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем пациент получает терапию метформином. При обследовании также выявляются дополнительные признаки высокого риска – дислипидемия, повышение тощаковой глюкозы (несмотря на терапию). На момент первого осмотра больной уже получал комбинированную терапию АГ, включающую антагонист кальция и ингибитор АПФ, однако, согласно данным осмотра и данным мониторирования АД, эффективность такой терапии была недостаточной. В данном случае и средние значения АД за сутки, и нагрузка давлением превышали норму, не было зарегистрировано достаточное снижение АД в ночное время. 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE для этого больного составил 5,37%, что значительно выше популяционного и трактуется как высокий дополнительный риск. Именно наличие такого риска заставило кардиолога в данном случае назначить статины как средства первичной профилактики. Такой больной требует коррекции антигипертензивной терапии. При этом на момент осмотра больной получал терапию препаратом, представляющим фиксированную комбинацию иАПФ и антагониста кальция в максимальных дозах. В таком случаи встает вопрос о добавлении к терапии препаратов других групп. Для таких больных возможно добавление в первую очередь тиазидных диуретиков, однако обращают на себя внимание изменения выявленные при холтеровском мониторировании ЭКГ. Это и отчетливая тенденция к тахикардии, а также нарушения ритма сердца по типу частой политопной желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии. Наличие этих изменений заставило кардиолога выбирать препарат из группы бета-адреноблокаторов. Как показало повторное обследование, назначение небиволола было эффективным и для коррекции АД и для купирования нарушений ритма.
Использование бета-адреноблокаторов в лечении АГ
В последние годы продолжались дискуссии о возможности использования класса бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии с целью первичной профилактики. В последние годы завершилось ряд крупных многоцентровых исследований (прежде всего LIFE и ASCOT), в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [1,2]. Эти и другие аналогичные данные послужили основанием к для исключения бета-адреноблокаторов как препаратов первого ряда в лечении АГ из Британских национальных рекомендаций по лечению АГ 2006 г. Кроме того, как было показано в субисследовании CAFE в рамках ASCOT, терапия, основанная на приеме атенолола, существенно уступала режиму терапии, основанному на приеме антагониста кальция амлодипина в способности снижать центральное давление в аорте. Именно центральное давление в аорте при многофакторном анализе было независимо связано с риском неблагоприятных исходов [3].
Самый крупный из имеющихся на сегодняшний день метаанализ 147 исследований показал, что терапия бета-адреноблокаторами снижает риск инсульта на 13%, но при этом они все-таки уступают антигипертензивным препаратам других классов в способности предотвращать цереброваскулярные осложнения. При этом по отношению к коронарным событиям и сердечной недостаточности бета-адреноблокаторы оказались не хуже, а у больных, уже имеющих с анамнезе ИБС, – лучше других классов [4]. Однако, по-видимому, эти данные не относятся ко всем препаратам в данной группе. L.H.Lindholm и соавт. сопоставили отдельно влияние атенолола на риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и влияние других бета-адреноблокаторов на риск неблагоприятных исходов по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп [5]. Оказалось, что если атенолол среди белого населения уступает другим гипотензивным препаратами по снижению риска инсульта, то другие бета-адреноблокаторы по эффективности сопоставимы с другими видами терапии.
Несмотря на исключение бета-адреноблокаторов как препаратов первого ряда из схем лечения АГ Британские рекомендации в пересмотре 2011 г/ все же позволяют использовать бета-адреноблокаторы у некоторых групп больных [6]. Это пациенты с плохой переносимостью иАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, женщины детородного возраста, а также больные с преобладанием тонуса симпатической нервной системы (СНС). Активация СНС является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). При этом увеличение ЧСС часто сопутствует и наличию метаболических нарушений – нарушениям углеводного обмена, сахарному диабету, метаболическому синдрому и является отражением постоянной симпатической стимуляции, характерной для этих состояний. Тахикардия может быть не только маркером, но и предиктором появления сахарного диабета и метаболического синдрома. Эта взаимосвязь опосредуется эффектами активации всех 3 подтипов бета-адренорецепторов, а также стимуляцией альфа-адренорецепторов, вызывающей артериолоспазм и инсулинорезистентность. В крупном метаанализе 22 рандомизированных исследований, проведенном S.Bangalore и соавт., было показано, что при использовании бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии отмечается снижение риска всех основных сердечно-сосудистых событий пропорционально уменьшению ЧСС [7]. Все эти данные заставляют рассматривать вопрос о назначении бета-адреноблокаторов у больных с тахикардией.
Вторым существенным ограничением для использования бета-адреноблокаторов являлись их побочные эффекты, прежде всего метаболические. Способность влиять на углеводный и липидный обмен, повышать уровень глюкозы и липидов крови дала основания в Рекомендациях Европейского общества кардиологов 2007 г. ограничить использование бета-адреноблокаторов, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Однако в рекомендациях 2013 г., представленных на конгрессе Европейского общества гипертензии в июне 2013 г. сделаны оговорки, касающиеся бета-адреноблокаторов, обладающих вазодилатирующим свойствами. Среди таких препаратов называются целипролол, карведилол и небиволол [8]. Эти препараты способны снижать центральное давление в аорте и жесткость артерий. Кроме того, отмечается, что небиволол практически лишен неблагоприятных метаболических эффектов. Таким образом, именно этот препарат можно считать предпочтительным, если речь идет о пациенте с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом.
Особенности небиволола
Небиволол (Небилет, Берлин-Хеми) – это высокоселективный блокатор бета1-адренорецепторов 3 поколения. Особенностью данного препарата является его способность стимулировать синтез NO эндотелием за счет воздействия на бета-адренорецепторы 3 типа. Вероятно, их стимуляция вызывает высвобождение NO эндотелием. В ткани предсердий этот подтип рецепторов участвует в регуляции работы ионных каналов. К функциям этих рецепторов в жировой ткани относят регуляцию липолиза и углеводного обмена.
Увеличение синтеза оксида азота способствует вазодилатации, и, следовательно, создает условия для органопротективных эффектов небиволола и его хорошей переносимости. К преимуществам небиволола относится и его благоприятный фармакокинетический профиль. Препарат обладает хорошей биодоступностью и быстро всасывается при приеме внутрь. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 часов) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность антигипертензивного эффекта.
Эффективность небиволола в лечении АГ достаточно хорошо изучена. Для лечения артериальной гипертензии используются дозы от 5 до 40 мг/сут . При анализе данных 3 больших плацебо-контролируемых исследований с включением в общей сложности 1811 больных и использованием дозировок небиволола от 1,25 до 40 мг/сут было показано, что терапия небивололом в среднем создавала дополнительное снижение САД на 12,4 мм рт ст. и ДАД на 11,1 мм рт.ст. Самым частым побочным эффектом небиволола была головная боль (7,3%). В целом переносимость небиволола была очень хорошей [9].
При анализе большой популяции 173200 больных, получающих бета-адреноблокаторы, оказалось, что частота отказов от приема небиволола через 30 дней лечения была около 8%. При этом эта частота оказалась достоверно меньше, чем при лечении метопрололом, карведилолом, атенололом и всеми другими бета-адреноблокаторами. Доля больных, продолжающих лечение, среди получающих небиволол, оставалась большей на 45-й и 60-й день наблюдения. Высокая приверженность больных к лечению небивололом связана с низким риском развития побочных эффектов [10].
В открытом исследовании на большой группе из 1468 больных с АГ небиволол назначался в монотерапии, как компонент комбинированной терапии или как замена существующей терапии. Во всех трех случаях препарат не только достоверно снижал АД, но и приводил к улучшению качества жизни больных. Этот эффект также связан с очень хорошей переносимостью препарата [11].
Интересны данные об использовании небиволола у больных с сахарным диабетом. В постмаркетинговое исследование было включено 510 больных с сахарным диабетом и АГ. Все больные получали терапию небивололом в течение 6 месяцев. Препарат приводил к достоверному снижению систолического и диастолического АД. При анализе биохимических показателей отмечено достоверное уменьшение уровня глюкозы крови, общего холестерина и холестерина ЛНП. Значимой динамики ЛВП и триглицеридов не выявлено [12]. В другом открытом исследовании оценили эффективность небиволола у больных с АГ и сахарным диабетом. Всего в исследование было включено 2838 больных. У 85% из них удалось достичь нормализации АД на фоне монотерапии небивололом в дозе 5 мг/сут. Было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД, а кроме того, улучшение метаболических параметров, в том числе снижение уровня липидов крови, микроальбуминурии и гликозилированного гемоглобина [13].
Интересны также данные о комбинации блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и разных бета-адреноблокаторов. У больных с сахарным диабетом 2 типа и АГ, неконтролируемой на фоне приема максимальных доз блокаторов РАС, к терапии для достижения контроля за АД добавили метопролол сукцинат или небиволол. Оказалось, что в конце лечения, снижение АД, скорость пульсовой волны, индекс аугментации достоверно не различались. В группе метопролола отмечалось достоверное нарастание уровня гликозилированного гемоглобина, а в группе небиволола уровень этого показателя оставался без динамики. Таким образом, терапия небивололом у больных сахарным диабетом помогает достичь целевого снижения АД, не нарушая компенсации углеводного обмена [14].
Имеются также данные о хорошей эффективности и изученном профиле безопасности небиволола в лечении больных с преддиабетом и метаболическим синдромом. У больных с метаболическим синдромом также сравнили эффективность метопролола и небиволола. Оценивали не только антигипертензивное действие, но и метаболические эффекты. Снижение АД, уменьшение ЧСС были одинаковыми. Метопролол снижал чувствительность тканей к инсулину, а также обладал прооксидантным и прокоагулянтным действием. Эффекты небиволола были противоположными, что может быть связано со стимуляцией синтеза оксида азота [15]. В метаанализе трех плацебо-контролируемых исследований небиволола специально оценили эффективность небиволола у лиц с нормальной и избыточной массой тела. Достоверное снижение диастолического АД было отмечено при использовании небиволола в дозе 2,5 мг /сут и более вне зависимости от массы тела. Достоверное снижение систолического АД отмечалось у лиц с нормальной массой тела при применении небиволола в дозе 5 мг/сут и более, у больных с избыточной массой тела – 2,5 мг/сут и более. Ни в одной из групп не отмечено неблагоприятных метаболических эффектов [16].
В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнили эффективность небиволола, гипотиазида и плацебо у больных с АГ и преддиабетом. Все больные получали терапию ингибиторами АПФ или сартанами. При сохранении ДАД 90–110 мм рт. ст. к терапии добавлялся небиволол в дозе 5–40 мг/сут, гипотиазид в дозе 12,5–25 мг/сут или плацебо. Оценивалась динамика АД и основным биохимических параметров. В группе небиволола дополнительное снижение ДАД составило 9,4 мм рт. ст., САД – 10,4 мм рт. ст. При этом площадь под кривой теста толерантности к глюкозе достоверно не изменилась, а при использовании гипотиазида – увеличилась [17].
Таким образом, небиволол метаболически нейтрален, что дает возможность для его использования в том числе и у больных с ожирением и высоким риском сахарного диабета. Небиволол за счет хорошей антигипертензивной эффективности и наличия вазодилатирующих свойств является препаратом, обладающим органопротективными свойствами.
Показано, что небиволол может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В рандомизированном исследовании сравнили влияние рамиприла и небиволола на ГЛЖ у больных с АГ. Больные получали или рамиприл в дозе 2,5 мг или небиволол в дозе 5 мг/сут. Для достижения достаточного снижения АД большинство больных получали и тиазидные диуретики. Лечение продолжалось 39 недель. В конце лечения уровень АД в группах рамиприла и небиволола достоверно не отличался. В обеих группах было достигнуто уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, однако при лечении небивололом оно было существенно более выраженным [18].
Есть предпосылки и для наличия у небиволола нефропротективных свойств. В отличие от других бета-адреноблокаторов, небиволол способен расширять как приносящую, так и выносящую артериолу почечного клубочка, что создает предпосылки для нефропротективного действия препарата. Этот эффект связан со стимуляцией синтеза оксида азота при лечении небивололом. Совместное применение небиволола и ингибитора NO-синтетазы нивелирует воздействие препарата на тонус почечных сосудов [19].
Важными являются и ангиопротективные свойства небиволола. В небольшом исследовании на группе из 13 больных с АГ 3-й стадии оценили антигипертензивную эффективность небиволола в дозе 5 мг. Оказалось, что препарат не только достоверно снижает АД на плечевой артерии, но и вызывает достоверное уменьшение центрального давления в аорте, индекса аугментации и скорости пульсовой волны [20].
В исследовании на 80 больных с артериальной гипертонией сравнили эффективность небиволола 5 мг/сут и метопролола 50–100 мг/сут. Снижение периферического АД, центрального давления в аорте и уменьшение толщины стенок левого желудочка через 1 год от начала терапии было более выраженным в группе небиволола. Скорость распространения пульсовой волны и индекс аугментации достоверно не отличались между двумя группами и не изменились на протяжении исследования [21].
На небольшой группе больных с АГ сравнили влияние бисопролола и небиволола на состояние эндотелий-зависимой вазодилатации. Функцию эндотелия оценивали по тесту с реактивной гиперемией. После 8 недель лечения небивололом степень реактивной гиперемии возросла на 8,99%. На фоне лечения бисопрололом достоверной динамики эндотелий-зависимой вазодилатации не выявлено [22].
Таким образом, бета-адреноблокатор третьего поколения небиволол имеет ряд существенных преимуществ перед другими препаратами этой группы. Эти преимущества связаны, прежде всего, с вазодилатирующими свойствами небиволола, способностью стимулировать синтез NO и с удобным фармакокинетическим профилем. Все это создает предпосылки для высокой эффективности препарата, его хорошей переносимости и высокой приверженности больных к лечению небивололом. Наиболее интересными являются свойства небиволола влиять на функцию эндотелия, усиливать синтез NO, что создает условия для органопротекции. Все эти свойства необходимо учитывать при выборе препарата для терапии больных с АГ.
1. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
2. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906.
3. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7;113(9):1213–25
4. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet. 2003; 362: 1527–1535.
5. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet. 2005; 366: 1545–53.
6. Krause T., Lovibond K., Caulfield M., McCormack T., Williams B. Guideline Development Group. Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ. 2011 Aug 25; 343: d4891.
7. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. Beta-blockers for primary prevention of heartfailure in patients with hypertension: insights from a meta-analysis. JACC. 2008; 52: 1062–1072.
8. Authors/Task Force Members, Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jul; 34 (28): 2159–219.
9. Weiss R.J., Saunders E., Greathouse M. Efficacy and tolerability of nebivolol in stage I-II hypertension: a pooled analysis of data from three randomized, placebo-controlled monotherapy trials. Clin Ther. 2011 Sep; 33 (9): 1150–61.
10. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.
11. Hermans M.P., De Coster O., Seidel L. et al. Quality of life and efficacy of nebivolol in an open-label study in hypertensive patients. the QoLaN study. Blood Press Suppl. 2009 Oct; 1: 5–14.
12. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
13. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K. et al. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig. 2007; 27 (12): 841–9.
14. Briasoulis A., Oliva R., Kalaitzidis R. et al. Effects of Nebivolol on Aortic Compliance in Patients With Diabetes and Maximal Renin Angiotensin System Blockade: The EFFORT Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Jul; 15 (7): 473–9.
15. Ayers K., Byrne L.M., DeMatteo A., Brown N.J. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension. 2012 Apr; 59 (4): 893–8.
16. Manrique C., Whaley-Connell A., Sowers J.R. Nebivolol in obese and non-obese hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Jun; 11 (6): 309–15.
17. Deedwania P., Shea J., Chen W., Brener L. Effects of add-on nebivolol on blood pressure and glucose parameters in hypertensive patients with prediabetes. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Apr; 15 (4): 270–8.
18. Cağlar N., Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Dec; 15 (12): 1359–68.
19. Feng M.G., Prieto M.C., Navar L.G. Nebivolol-induced vasodilation of renal afferent arterioles involves b3-adrenergic receptor and nitric oxide synthase activation. Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Sep; 303 (5): F775–82.
20. Soanker R., Naidu M.U., Raju S.B. et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Indian J Pharmacol. 2012 May; 44 (3): 407–11.
21. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
22. Simova I.I., Todorova-Konstantinova R.R., Denchev S.V. Effects of nebivolol versus bisoprolol on endothelial function in hypertensive patients. Exp Clin Cardiol. 2009 Winter; 14 (4): 45–9.