Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

Пролонгированные органические нитраты по-прежнему широко используются у больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения). Хотя клинические подходы к лечению данного заболевания крайне разнообразны и включают целый ряд прогрессивных хирургических методик, нитраты не утратили своего значения. В статье обсуждаются вопросы использования изосорбид-5-мононитрата.
Ключевые слова: нитраты, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве).

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

Long-acting mononitrates are still wildly in use for the treatment of angina. Although there are quite a lot approaches to angina treatment including different advanced surgery strategies, nitrates have not lost their value. The paper discusses issues on 5-isosorbide mononitrate clinical application.
Keywords: nitrates, angina pectoris, myocardial infarction, 5-isosorbide mononitrate (Monocinque).

===

Ишемическая болезнь сердца занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности по всему миру. Известно, что из клинических форм этого заболевания чаще всего встречается стабильная стенокардия напряжения [1]. Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение перфузии миокарда, среди которых лекарственная терапия остается надежным и общедоступным методом. Пролонгированные нитраты используются в постинфарктном периоде для профилактики рецидивирования ангинозных приступов, наряду с бета-блокаторами [2, 3].

По химической структуре нитраты можно разделить на препараты с тремя нитрогруппами (нитроглицерин), двумя нитрогруппами (изосорбида динитрат) и одной нитрогруппой (изосорбида мононитрат). Существуют различные лекарственные формы нитратов, которые представлены в таблице [4].

Место нитратов в лечении стенокардии

Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты по-прежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии, но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС [5, 6].

В отечественных и зарубежных рекомендациях препараты этой группы по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств [7–9].

Например, довольно значимые позиции отводятся им в рекомендациях Европейского общества кардиологов [9]. В ходе исследования ATP Survay было выявлено, что более 5 приступов стенокардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% [10].

Поскольку на сегодняшний день органические нитраты являются группой, наиболее быстро устраняющей болевой синдром стенокардии, причиной столь частого их назначения является необходимость улучшения качества жизни.

Как показало исследование COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года), качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (в т.ч. с использованием нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного вмешательства. В группе пациентов, получавших медикаментозную терапию и перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=1149), показатели были не лучше, чем показатели в группе, получавшей только фармакотерапию (n=1138). В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, на разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН), 43–52% – антагонисты кальция, 86–89% – бета-адреноблокаторы [11].

Показано, что добавление органических нитратов к получаемой терапии у пациентов с тяжелыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, а именно повышает переносимость физической нагрузки, что дает возможность пациентам сохранять повседневную активность в быту, расширяются возможности самообслуживания [12].

Применение нитратов пролонгированного действия (в том числе 5-ИСМН) в качестве монотерапии возможно при плохой переносимости бета-адреноблокаторов или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности антагонистов кальция и/или их комбинации с бета-адреноблокаторами возможна замена антагониста кальция на пролонгированный нитрат в лекарственной форме, обеспечивающей ежедневный безнитратный период для предупреждения толерантности [13], как это обеспечивается препаратом Моночинкве ретард.

Больные стенокардией напряжения I–II функционального класса, как правило, не нуждаются в приеме нитратов длительного действия; при стенокардии напряжения III–IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения антиишемического эффекта в течение всего дня [14].

Механизм действия всех нитратов связан с тем, что они подвергаются биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота, в свою очередь, стимулирует вазодилатацию. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают преднагрузку на миокард (венодилатация), а также постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии [15].

Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля эпизодов ишемии связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота [2], некоторое торможение процессов атерогенеза [16], цитопротекция [17], антитромботическая активность [18].

Достаточно широкое применение 5-ИСМН обосновано наличием и целого ряда выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения с применением 5-ИСМН способствуют минимизации возможных побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Регулярный прием ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение примерно 17 ч. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится как раз на время наибольшей физической активности [19, 20].

Специальные ретардированные формы 5-ИСМН хорошо переносятся и улучшают течение стенокардии, что показано в исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев). В этой работе было установлено, что применение такой лекарственной формы 5-ИСМН в дозе 100 мг/сут однократно приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по NYHA без увеличения частоты побочных явлений, в сравнении со средней дозой препарата (50 мг/сут однократно) [21].

В другом крупном исследовании (1350 больных) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным 5-ИСМН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом [22]. Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе 5-ИСМН.

Эффективность пролонгированных мононитратов после перенесенного инфаркта миокарда (перехода с внутривенного нитроглицрина на Моночинкве ретард) демонстрирует клинический пример.

Больная А., 78 лет, поступила в кардиологическое реанимационное отделение 05.03.2014 с клиническим диагнозом: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Постинфарктный кардиосклероз. Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

Из анамнеза известно, что больная А. длительное время страдает АГ, первый инфаркт миокарда случился в 2007 году, было проведено лечение согласно действовавшим стандартам. В последние годы регулярной терапии по поводу АГ и ИБС не получала.

Настоящее ухудшение состояния с 25.02., когда почувствовала нарастающий дискомфорт за грудиной. Состояние прогрессивно ухудшалось, появилась выраженная одышка, затем выраженные боли за грудиной с типичной иррадиацией, что заставило больную вызвать бригаду СМП вечером 29.02. Была доставлена с предварительным диагнозом острого инфаркта миокарда в клиническую больницу по месту жительства, определена в кардиореанимацию. Получала стандартную терапию, включавшую в себя внутривенную инфузию гепарина и нитроглицерина. Нитроглицерин переносила плохо в связи с выраженной головной болью. Общее состояние не улучшалось, на следующие сутки загрудинные боли стали рецидивировать, но с меньшей интенсивностью.

В связи с отсутствием положительной динамики, неоднократным рецидивированием ангинозных приступов и с целью проведения коронароангиографии для определения дальнейшей тактики лечения больная А. была 05.03. переведена в кардиореанимационное отделение клинической больницы N.

При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы нормальной окраски, доступные пальпации лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД – 140/80 мм рт. ст., ЧСС – 68 ударов в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Периферических отеков нет, пульсация на артериях стоп сохранена.

Диагноз: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Ранняя постинфарктная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз (2007). Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

07.03. проведена коронароангиография: правый тип коронарного кровоснабжения, многососудистое многоуровневое поражение коронарных артерий, хроническая окклюзия передней межжелудочковой ветви, множественные субтотальные стенозы огибающей ветви, ветви тупого края. От консультации кардиохирурга и рассмотрения вопроса хирургического лечения больная отказалась.

На фоне проводимой терапии (согласно стандарту) загрудинные боли рецидивировать перестали. По факту жалоб на выраженную головную боль на фоне нитроглицерина 12.03 больная была переведена на прием 5-ИСМН (Моночинкве ретард 50 мг однократно утром). На фоне препарата ангинозные приступы более не рецидивировали.

Больная была выписана 08.04. с рекомендациями по приему ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, карведилола, эналаприла, торасемида, аторвастатина и 5-ИСМН в виде Моночинкве ретард 50 мг утром.

На фоне проводимой терапии в течение АД стабилизировалось на целевом уровне (в среднем 125/70 мм рт. ст.), ангинозные приступы дома не рецидивировали. В течение двух месяцев больная полностью восстановила прежний уровень двигательной активности (передвижение по квартире, обслуживание себя в быту). Карведилол был заменен на бисопролол в эквивалентной дозе ввиду лучшей переносимости. Головные боли на фоне Моночинкве ретард не отмечались.

5-ИСМН обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, которая, однако, может уменьшаться при продолжении лечения. При использовании любых нитратов следует контролировать артериальное давление и не назначать их совместно со средствами для улучшения эрекции (ингибиторами фосфодиэстеразы-5) в связи с риском опасных гемодинамических нарушений [23].

Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что, в свою очередь, снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [24].

Кроме того, известно, что применение нитратов чревато развитием толерантности, признаки которой могут определяться уже через 12 ч после приема первой дозы. Чтобы избежать толерантности, используют специальную лекарственную форму 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард), которые обеспечивает при ежедневном приеме необходимый интервал времени (6–8 ч), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп [13]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в том числе в утренние часы, сохраняется [25]. Эти данные подтвердили в рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения [26].

Литература

1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J. 2000; 139: 272–281.
2. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol. 2005 Sep 5; 51 (3): 307–20.
3. John G.F., Cleland J., Alamgir F. et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 22–7.
4. Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н., Кузнецов В.И. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. М.: Академиздат, 2014; 72.
5. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
6. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211–6.
7. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902–3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
10. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43–50.
11. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
12. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7.
13. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний : руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд., испр. и доп. М. : Литтерра, 2014; 1056.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005; 1526.
16. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697–8.
17. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res. 2001; 306: 409–16.
18. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res. 1999; 84: 1416–21.
19. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4; 44 (3): 632–4.
20. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2008; Т: 6: 5–6: 11–14.
21. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec; 50 (12): 963–9.
22. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J. et al. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec; 38 (12): 563–7.
23. Ishikura F., Beppu S., Hamada T. et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart. Circulation. 2000; 102 (20): 2516–2521.
24. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May; 15 (5): 149–53.
25. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34: Suppl 2: S21–7.
26. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar; 26 (3): 189–238.
27. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994–2000.
28. O’Rourke S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists. Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.