Е.Ю. Белоусов, В.В. Сорока, С.П. Нохрин, А.Н. Рязанов

НИИ Скорой помощи им. И.И.Джанелидзе , Санкт-Петербург

В нашем наблюдении представлены результаты лечения 12 пациентов в возрасте от 52 до 76 лет с различной степенью хронической ишемии нижних конечностей, причиной которой был атеросклероз. Данным больным выполнить реконструктивные вмешательства было невозможно в связи с отсутствием дистального сосудистого русла, тяжестью сопутствующей патологией, либо выполнение эндоваскулярной ангиопластики оставалось без положительного результата. Наблюдаемым пациентам помимо стандартной терапии (дезагреганты, антикоагулянты, препараты никотиновой кислоты, реополиглюкин, обезболивание) выполняли внутримышечные инъекции стимулятора репарации тканей Неоваскулген. В комплексе обследования помимо физикально-лабораторных методов исследования использовались артериография нижних конечностей, УЗДГ (Angiodin-PC) , тредмил-тест , транскутанная оксиметрия (Radiometer TCM400), опросник визуально-аналоговой шкалы боли. Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что включение в состав комплексной терапии генного препарата Неоваскулген в лечение хронической ишемии нижних конечностей существенно повышает эффективность консервативного лечения.
Ключевые слова: хроническая ишемия нижних конечностей, атеросклероз, стимулятор репарации тканей, Неоваскулген, генная терапия, транскутанная оксиметрия, микроциркуляция.

Сведения об авторах:
Белоусов Е.Ю. – сердечно-сосудистый хирург НИИ им. Джанилидзе, Санкт-Петербург
Сорока В.В. – д.м.н., профессор, руководитель отделения неотложной сердечно-сосудистой хирургии НИИ им. Джанилидзе, Санкт-Петербург
Нохрин С.П. – д.м.н., научный руководитель отделения сосудистой хирургии, НИИ им. Джанилидзе, Санкт-Петербург
Рязанов А.Н. – сердечно-сосудистый хирург, НИИ им. Джанилидзе, Санкт-Петербург

Experience of Aniogenic Therapy in the Treatment of Patients with Chronic Lower Limb Ischemia

E.Yu. Belousov, V.V. Soroka, S.P. Nochrin, A.N. Ryazanov

I.I. Dzhanelidze Research Institute for Emergency Medicine, St. Petersburg

The paper presents treatment response in 12 patients aged 52–76 years with chronic lower limb ischemia due to atherosclerosis. In this patients surgery was either impossible because of absence of distal vasculature and severity of patients’ comorbidities or if there were no positive results after the endovascular angioplasty. Alongside with standard preparations (disaggregants, anticoagulants, nicotinic acid, rheopolyglucin, pain treatment) patients received intramuscular injections of Neovaskulgen (stimulator of tissue reparation). In addition to physical and laboratory examination, lower limb arteriography, USDG – ultrasound dopplerography (Angiodin-PC), treadmill test, transcutaneous oxymetry (Radiometer TCM400) and questionnaire of Visual Analog Scale for Pain were carried out. It was concluded that usage of Neovaskulgen as a part of combined therapy in chronic lower limb ischemia considerably improved the efficiency of drug treatment.
Keywords: chronic lower limb ischemia, atherosclerosis, stimulator tissue of reparation, Neovaskulgen, gene therapy, transcutaneous oxymetry, microcirculation.

===

Введение

Хроническая ишемия нижних конечностей остается весьма актуальным и распространенным заболеванием. Так, по данным различных авторов облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей страдают 2–3 % населения от общей численности и около 10% лиц пожилого возраста. В действительности число таких больных благодаря субклиническим формам в 3-4 раза больше [1]. У 15–20% больных с окклюзирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей, что составляет 400–1000 больных на 1 млн населения в год, при прогрессировании заболевания развивается критическая ишемия нижних конечностей, свидетельствующая о декомпенсации кровообращения [2]. При первичном обращении только 50% пациентов возможно выполнение реваскуляризации, 25% пациентов потребуется первичная ампутация конечности и 25% пациентов будет производиться консервативное лечение, вследствии невозможности выполнения оперативного вмешательства. В литературе прогноз этого заболевания сравнивается с прогнозом больных со злокачественными заболеваниями. Спустя год из общего количества этих больных у 25% больных явления критической ишемии будут купированы, у 20% больных критическая ишемия будет присутствовать, 25% больных умрут, 30% больных будут жить с ампутированной конечностью [3]. Результаты хирургических вмешательств, при дистальном типе поражения зачастую оказываются неудовлетворительными [3]. Традиционная консервативная терапия, включающая в себя антикоагулянты, антиагреганты, ангиопротекторы и реологические препараты оказываются не достаточно эффективной и сопровождается ампутацией конечности у 37% больных в течение года [4]. Таким образом, проблема комплексного лечения хронической ишемии нижних конечностей является одной из наиболее актуальных и трудоемких в сосудистой хирургии.

Поиск оптимального метода консервативного лечения больных с хронической критической ишемией нижних конечностей остается до сих пор важной и не до конца решенной задачей. Консервативное лечение хронической ишемии нижних конечностей представляет собой тяжелую задачу, решение которой позволяет не только сохранить неоперабельному пациенту конечность и улучшить качество его жизни, но и существенно продлить срок жизни.

Последнее время активно исследуются геннотерапевтические препараты способные индуцировать развитие микроциркуляции сосудов. Безусловно, развитие микроциркуляции в ишемизированных мышцах нижних конечностях способствует оксигенации тканей, снижает общее периферическое сопротивление, а на уровне окклюзии образованные сосуды способны формироваться в функциональные коллатерали. В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств России включен геннотерапевтический препарат (Неоваскулген), активным веществом которого является сверхскрученная плазмида с геном VEGF 165 (vascular endothelial growth factor) [5] . Препарат разработан ОАО «Институт стволовых клеток» г. Москвы. Механизм действия препарата «Неоваскулген» основан на проникновении в клетку плазмидной конструкции. Далее она обеспечивает временный синтез фактора роста VEGF 165, который выступает в качестве ауто- и паракринного регулятора роста сосудов in situ. Его безопасность и эффективность были исследованы в ходе контролируемых рандомизированных исследований, показано достоверное увеличение дистанции без болевой ходьбы, показателей микроциркуляции в пораженной конечности [6–8]. Препарат предназначен для включения в комплексную терапию пациентов с IIa–III ст. хронической артериальной недостаточности нижних конечностей (по А.В.Покровскому–Фонтейну) атеросклеротического генеза. Препарат вводится по 1,2 мг местно внутримышечно двукратно с интервалом в 14 суток.

Материал и методы

За период с июня 2013 г. по январь 2014 г. в отделении сосудистой хирургии НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе (г. Санкт – Петербург) находилось под наблюдением 12 больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, которым выполняли инъекции препарата «Неоваскулген» (табл. 1). Возраст пациентов составил от 55 до 76 лет (средний возраст – 66 лет), среди которых было 8 мужчин (66%) и 4 женщины (33%). Условием выполнения инъекций неоваскулгена явилось наличие хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних с многоэтажным поражением сосудистого русла, либо отсутствием дистального сосудистого русла или тяжелой сопутствующей патологией и как следствие выполнение реконструктивных вмешательств на артериях было невозможным. Во всех случаях этиологией заболевания являлся атеросклероз, из них у 5 (42%) пациентов на фоне сахарного диабета. Все пациенты были отягощены сердечно-сосудистой патологией: 12 (100%) пациентов страдали ИБС, 6 (50%) пациентов ранее перенесли острый инфаркт миокарда, 4 (33%) пациентов ранее перенесли ОНМК. У 3 (25%) пациентов на момент включения в исследование имелись трофические изменения на коже нижних конечностей в виде язв, у 1 (8%) пациента – в виде сухого некроза V пальца. Все пациенты страдали болевым синдромом различной интенсивности, в том числе у 6 (50%) боль имела постоянный характер. Длительность заболевания колебалась от 10 месяцев до 8 лет, явления критической ишемии присутствовали 5 (42%) пациентов длительностью от 3 до 12 недель. 9 (75%) пациентов ранее перенесли различные оперативные вмешательства, направленные на улучшение кровоснабжения нижних конечностей («открытые» реконструктивно-восстановительные операции, эндоваскулярные ангиопластики, поясничные симпатэктомии).

В данную госпитализацию 9 (75%) пациентам выполнялась артериография нижних конечностей. В начале лечения, в период лечения и по окончании курса лечения больным, помимо физикально-лабораторных методов исследования, использовались: УЗДГ артерий нижних конечностей (Angiodin-PC); при локации задней большеберцовой артерии (ЗББА) определяли систолическую линейную скорость (Vs), среднюю скорость кровотока (Vm), пульсационный индекс (PI), рассчитывали лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ); лазерная допплеровская флоуметрия (ЛАКК-02); измерение чрескожного напряжения кислорода (Radiometer TCM400), опросник визуально-аналоговой шкалы боли по десятибалльной шкале, с помощью которого оценивалась интенсивность болевого синдрома. На основании классификации Fontain-Покровского перед и после окончания курса лечения оценивалась степень ишемии конечности. Неоваскулген вводился внутримышечно в дозе 1,2 мг, дважды, с интервалом 14 дней, по возможности в место, максимально близкое к ишемизированному участку. Разведенный согласно инструкции препарат после стандартной обработки кожи, соблюдая правила асептики, вводили дробно через несколько вколов. Наблюдение за пациентами после окончания курса лечения производили в сроки от 3 до 12 мес.

Результаты и обсуждения

При обследовании на контрольных визитах через 3 и 6 мес после введения препарата Неоваскулген установлено улучшение у большинства пациентов (n=9, 90%) показателей микроциркуляции кровотока в нижних конечностях. При измерении транскутанной оксиметрии (первый межпальцевой промежуток пораженной конечности) выявлена положительная динамика (+53%). Так же пациенты отмечали увеличение дистанции безболевой ходьбы (+125 %), уменьшение жалоб на онемение и похолодание конечности. Трофические изменения имели положительную динамику, появилась грануляция ткани, что способствовало рубцеванию язв (табл. 2). У 1 (10%) пациента положительный клинический результат отсутствовал, ишемия нижней конечности прогрессировала, постепенно появились трофические изменения кожи стопы, интоксикации, что потребовало выполнение ампутации бедра (через 7 мес после введения препарата).

Стоит отметить, что при выполнении инъекций препарата Неоваскулген каких-либо нежелательных явлений, побочных реакций, осложнений отмечено не было. Введение препарата происходило безболезненно, местных реакций отмечено не было.

Клинический пример. Пациент Ж., 76 лет, с жалобами на периодически возникающую боль в покое в левой стопе, слабо купирующуюся приемом анальгетиков, трофические изменения в V пальце левой стопы обратился в отделение сосудистой хирургии. Больному выполнены исследования: УЗДС сосудов н/к, ангиография н/к , измерение Tc pO2, клинико-лабораторные исследования. Установлен диагноз сосудистым хирургом: Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Окклюзия левой подколенной артерии, артерий голени с двух сторон. Критическая ишемия левой нижней конечности. Сухой некроз V пальца левой стопы. По результатам ангиографии выявлен дистальный тип поражения сосудистой системы нижних конечностей (табл. 3). От выполнения «открытой» реконструктивной операции решено отказаться. Попытка эндоваскулярной ангиопластики осталась без положительного результата. Учитывая вышеуказанное больному выполнены инъекции препарата Неоваскулген с положительным результатом. Отмечалась положительная динамика показателей микроциркуляции, регресс трофических изменений V пальца стопы, отсутствие боли покоя, дистанция безболевой ходьбы составляет 50 м (лимитирующим фактором ходьбы является боль за грудиной , проявление стенокардии).

Выводы

1. Использование генноинженерных стимуляторов ангиогенеза в комплексной терапии расширяет возможности успешного лечения хронической артериальной недостаточности нижних конечностей у неоперабельных больных, что проявляется снижением болевого синдрома, регрессом трофических явлений, уменьшению количества ампутаций и сохранением конечности.
2. Эффективность комплексной терапии с применением препарата «Неоваскулген» доказана как клинически, так и инструментально.
3. Безопасность и эффективность препарата Неоваскулген позволяет рекомендовать его для применения пациентам с нереконструктабельным поражением артерий нижних конечностей и тяжелой сопутствующей патологией.

Литература

1. Савельев В.С., Кошкин В.М., Каралкин А.В. Патогенез и консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. М.: 2010; 22.
2. Российский консенсус Диагностика и лечение пациентов с критической ишемией нижних конечностей.
3. Dormandy J., Heeck L., Vig S. Intermittent claudica: a condition with underrated risk. Semin. Vasc. Surg. 1999; 11: 3: 97–110.
4. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина. 1997; 40.
5. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013; 19: 2: Приложение. 67.
6. Швальб П.Г., Гавриленко А.В., Калинин Р.Е. Эффективность и безопасность препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. КТТИ. 2011; 6 (3): 98.
7. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 2012; 18 (3):19.
8. Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Бочков Н.П. Комплексное лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей с использованием генных индукторов ангиогенез: ближайшие и отдаленные результаты. КТТИ. 2011; VI (3): 84–88.