Н.П.Трубицына, И.И.Клефортова

Эндокринологический научный центр, Москва

Диабетическая нефропатия представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете, которое сопровождается формированием диффузного и затем узелкового гломерулосклероза, проводящего к развитию хронической почечной недостаточности. В статье приводятся современные сведения о проблеме диабетической нефропатии и обзор исследований, в которых были показаны нефропротективные свойства лизиноприла.
Ключевые слова: диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, лизиноприл.

Сведения об авторах:
Трубицына Наталья Петровна – к.м.н., Отделение диабетической нефропатии и гемодиализа, ЭНЦ МЗ РФ
Клефортова Инна Игоревна – к.м.н., Отделение диабетической нефропатии и гемодиализа, ЭНЦ МЗ РФ

Lisinopril for Diabetic Nephropathy

N.P.Trubitsyna, I.I.Klefortova

Endocrinology Research Center, Moscow

Diabetic nephropathy is specific type of renal impairment due to diabetes mellitus, in which diffuse and then nodular glomerulosclerosis develops, and this changes are followed by chronic renal failure. The paper presents current data on diabetic nephropathy and reviews clinical trials that showed nephroprotective properties of lisinopril.
Keywords: diabetic nephropathy, microalbuminuria, lisinopril.

===

Диабетическая нефропатия представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), которое сопровождается формированием диффузного (на ранних стадия) и узелкового (на поздних стадиях) гломерулосклероза, проводящего к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН).

Термин «специфическое поражение почек» подразумевает, что структурные изменения ткани почек характерны только для СД и отличаются от таковых при других болезнях почек.

Рост популяции больных с диабетической нефропатией – одна из актуальнейших проблем современного здравоохранения. По потребности в заместительных видах почечной терапии занимает первое место, вытеснив первично-почечные заболевания другой этиологии. Можно ли приостановить рост распространенности диабетической нефропатии? Какие диагностические возможности есть в руках специалистов? Одновременная оценка двух основных показателей – СКФ и альбуминурии/протеинурии занимает центральное место в первичной диагностике ДН, также эти показатели используются для определения прогноза, контроля течения и темпов ее прогрессирования [1]. Альбуминурия/протеинурия рассматривается как маркер ренальной дисфункции, а также является интегральной характеристикой ХБП [2]. Данный признак отражает:

– повышение проницаемости клеточных мембран;
– изменение транспортных процессов в проксимальных канальцах;
– повышение гемодинамической нагрузки на клубочек;
– наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции.

Длительное время «нормальным уровнем альбуминурии считали его мочевую экскрецию <30 мг/сут. Тем не менее, при использовании альбуминурии для диагностики и классификации ХБП существенным и пока дискутируемым моментом остается граница нормального показателя. Накопленные в настоящее время данные делают более обоснованной верхнюю границу нормы экскреции альбумина 10 мг/сутки, так как уровень в диапазоне 10–29 мг/сут отчетливо ассоциируется с повышением рисков общей и сердечно-сосудистой смертности [3, 4].

Таким образом, для описания выраженности мочевой экскреции альбумина с мочой предложено использовать определения «оптимальный» (<10 мг/г), «высоконормальный» (10–20 мг/г), «высокий» (30–299 мг/г), «очень высокий» (300–1999 мг/г) и нефротический (>2000 мг/г) [5]. В нашей стране используются прежние диагностические показатели альбуминурии – нормоальбуминурия, микроальбуминурия, протеинурия (табл. 1).

Критерием снижения функции почек является уровень скорости клубочковой фильтрации, стандартизированной на поверхность тела, находящийся ниже нормальных значений, т.е. ниже 90 мл/мин/1,73 м2. СКФ в пределах 60–89 мл/мин/1,73 м2 расценивается как начальное или незначительное ее снижение. Для установления ХБП в этом случае необходимо наличие также и маркеров почечного повреждения.

До настоящего времени нет метода исследования СКФ, безупречного с точки зрения точности, доступности и удобства использования. Наиболее точными являются клиренсовые методы оценки функции почек – по клиренсу экзогенных веществ: инулина, 51Cr‐ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 99mTcDTPA (диэтилентриаминопентауксусная кислота), 125I‐йоталамата или йогексола, которые вводятся в кровь. Они остаются «золотым стандартом» измерения СКФ, однако техническая сложность и трудоемкость, необходимость введения чужеродного вещества в кровь, высокая стоимость ограничивают их применение.

Первой формулой для оценки СКФ была формула Кокрофта–Голта, она используется и в настоящее время. Более точная формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), однако она имеет ряд недостатков. На 3–5-й стадиях ХБП она точнее отражает функцию почек, чем формула Cockcroft–Gault, однако при истинной СКФ выше 60 мл/мин/1,73 м2 она дает неточные результаты [6]. В 2009–2011 гг. был разработан наиболее универсальный и точный метод расчета СКФ, работающий на любой стадии ХБП и у представителей всех рас – CKD‐EPI.

Классификация ХБП включает 5 стадий, из них 3 стадия подразделяется на 2 подстадии (3 а и 3 б). Целесообразность разделения на подстадии обоснована тем, что почечный и сердечно-сосудистый прогноз неодинаковы у больных с ХБП 3 (табл. 2).

Какие эффективные терапевтические возможности при ДН есть в руках специалистов? Конечно, на всех этапах патологического процесса лечебная тактика базируется на достижении оптимальной компенсации углеводного обмена, АД, липидного профиля. На поздних стадиях требуется также коррекция анемии, фосфорно-кальциевого обмена. При развитии терминальной почечной недостаточности требуется заместительная почечная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ, пересадка почки). Важным в лечении ДН является коррекция образа жизни и характера питания с целью наиболее полного воздействия на модифицируемые факторы риска развития и прогрессирования ДН. Хорошо известно, что высокий уровень поступления хлорида натрия с пищей четко ассоциирован с развитием и прогрессированием артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, служит важной детерминантой повреждения почек и сердца. На фоне высокого потребления соли усиливаются эффекты ангиотензина II и альдостерона. Однако повреждающее действие высокосолевой диеты на органы‐мишени не исчерпывается влиянием хлорида натрия на системную и внутрипочечную гемодинамику, оно может реализовываться механизмами, не связанными напрямую с ростом АД [7]. В частности, было показано, что при значительном содержании в рационе хлорида натрия в эндотелии почек и аорты возрастает экспрессия важного профиброгенного цитокина – трансформирующего фактора роста [8, 9]. Однако решающее значение имеет торможение прогрессирования дисфункции почек не только с точки зрения отдаления неблагоприятного исхода в виде ТПН, но и как важнейшая мера кардиопротекции, поскольку риск сердечно‐сосудистых осложнений резко повышается на каждой стадии ХБП и задолго до развития ТПН. При выборе доз и тактики применения препаратов с двойным рено‐ и кардиопротективным действием задачи ренопротекции (максимальное снижение альбуминурии/протеинурии и стабилизация функции) являются первостепенными.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования убедительно показали, что АГ является одним из наиболее значимых факторов развития и прогрессирования ДН [10, 11]. Исследование UKPDS, включавшее более 5 тыс больных СД 2 с исходным уровнем АД 160/94 мм. рт.ст., показало, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. уменьшает риск микрососудистых осложнений на 37%, макрососудистых – на 34%. Наиболее выраженным оказалось снижение риска инсульта (на 44%) [12].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) традиционно считается основным регуляторным механизмом, поддерживающим артериальное давление и объем циркулирующей крови. Хроническая гиперактивация РАС является важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции. Это связано с тем, что основная часть ключевого фермента этой системы – ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположена непосредственно на мембране эндотелиальных клеток [13]. Повышение активности локальных РАС органов и тканей, к которым относятся почки и эндотелий сосудов, ведет к гиперпродукции ангиотензина II – мощного медиатора прогрессирования патологии почек. Механизм патогенного влияния ангиотензина II обусловлен не только активным вазоконстрикторным действием, ведущим к формированию внутриклубочковой и системной гипертензии, но также пролиферативной, прооксидантной и проагрегантной активностью. Установлено, что ангиотензин II способствует активации ростовых факторов, таких как трансформирующий фактор роста b (TGF–b), фактор роста тромбоцитов (PDGF) [14], а также повышает экспрессию рецепторов к ним.

Комплексное воздействие блокады РААС включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты (опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста – бета и других цитокинов), а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии.

Современная стратегия нефропротекции, как уже говорилось выше, представляет собой комплекс лечебных воздействий, прежде всего лекарственных, направленных на торможение прогрессирования поражения почек и предупреждение (или замедление темпов развития) ХБП. Основу этой стратегии составляют ИАПФ, защитный эффект которых обусловлен снижением внутриклубочкового давления и протеинурии, что обеспечивает антигипертензивный эффект [15, 16]. Другой особенностью действия ингибиторов АПФ является торможение деградации брадикинина – мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, фактор гиперполяризации и простациклин [16].

Впервые о нефропротективном эффекте ИАПФ стали говорить после завершения пилотного плацебо-контролируемого исследования ACE-I – Trial [17], в котором лечение каптоприлом в течение 4 лет привело к двукратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукратному снижению потребности в лечении гемодиализом. Это исследование было первым, показавшим универсальное нефропротективное действие ИАПФ.

Кроме каптоприла, имеющего короткий профиль действия, остальные препараты из группы ИАПФ имеют суточный профиль действия. Одним из них, показавшим свою эффективность при диабетической патологии почек является лизиноприл.

Лизиноприл – длительно действующий ингибитор АПФ III поколения, поступающий в организм в активной форме. В отличие от других препаратов этой группы, Лизиноприл не метаболизируется в печени, не накапливающийся в жировой ткани [18], выводится почками в неизмененном виде. Препарат не подвергается пресистемному метаболизму. Пик плазменной концентрации (Сmax) наступает через 6 часов. Биодоступность варьирует от 25 до 50%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. С белками плазмы не связывается. В быструю фазу элиминации период полувыведения составляет 12,6 ч. Вторая фаза элиминации – около 30 ч (обусловлена временем связывания с АПФ). Состояние стабильной равновесной концентрации наступает на вторые–третьи сутки постоянного приема. Средний почечный клиренс при применении в дозе в 2,5–5 мг составляет 3,11–3,76 л/ч. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому по мере снижения клиренса креатинина уменьшается и выведение лизиноприла. У больных с хронической почечной недостаточностью выведение препарата замедлено, в связи с чем требуется коррекция дозы. Лизиноприл вызывает значительное снижение показателей величины и скорости утреннего повышения АД и улучшает характеристики исходно измененного суточного профиля АД, не нарушая нормального двухфазного ритма. Перечисленные свойства обеспечили преимущества действия препарата в утренние часы.

Клиническая эффективность и безопасность лизиноприла, а также способность улучшать прогноз у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями убедительно доказана в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (TROPHY, ALLHAT, GISSI-3, ATLAS) [19–22].

Эффективность лизиноприла при ДН также доказана многими клиническими исследованиями. Так, в плацебо-контролируемом исследовании EUCLID лечение лизиноприлом пациентов СД 1 типа с нормоальбуминурией (НАУ) или микроальбуминурией (МАУ) показало, что через 2 года лечения наблюдалось достоверное снижение экскреции альбумина с мочой на 46% в группе с МАУ и на 13% – в группес НАУ. Антипротеинурический эффект лечения лизиноприлом был отчетливо выражен и достоверно не изменялся в ходе исследования, несмотря на исходно нормальный уровень АД. Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ. Интересно, что в исследовании EUCLID было проанализировано влияние I/D-полиморфизма гена, кодирующего АПФ на течение ДН и выраженность антимикроальбуминурического эффекта лизиноприла [23]. Носители II варианта гена АПФ продемонстрировали максимальный темп нарастания соотношения альбумин/креатинин мочи в ситуации, когда они не получали ингибитор АПФ, но лизиноприл обусловливал у них максимальное снижение мочевой экскреции альбумина. Тем не менее, способность лизиноприла уменьшать альбуминурию при СД 2 сохраняется независимо от генотипа генов, кодирующих компоненты РААС. Лизиноприл позволяет улучшить у больных СД адаптацию к факторам, способствующим нарастанию экскреции альбумина с мочой, в частности к физической нагрузке.

Еще в 1996 г. C.Rangemark и соавторы [23] показали, что степень снижения альбуминурии у больных СД, принимавших лизиноприл больше, чем у получавших атенолол. Этот эффект сохраняется и при длительном применении лизиноприла. J.A.Tuominen и соавторы [24] исследовали 26 больных СД 2, на инсулинотерапии, исходно не имевших микроальбуминурии, получавших лизиноприл или плацебо. Через год у пациентов, принимавших лизиноприл, величина индуцируемой физической нагрузкой альбуминурии снизилась на 46%, через 2 года на 66%, при этом динамика достигла статистической достоверности. У пациентов, не получавших лизиноприл, этот показатель оказался практически неизмененным. Способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой заметна уже при очень низких исходных значениях альбуминурии: это четко показано, в частности, у больных СД 1 [25].

Лизиноприл благоприятно влияет на внутрипочечную гемодинамику, что особенно важно для больных ДН. Результаты сравнительных исследований эффективности лизиноприла и различных препаратов антагонистов кальция дигидропиридинового ряда подтверждают приоритет ингибиторов АПФ в терапии АГ при диабетической нефропатии [24–28]. Более выраженный антипротеинурический эффект лизиноприла в дозе 10–20 мг/сутки продемонстрирован по сравнению с нисолдипином 20–40 мг/сут у больных СД 1 типа с МАУ, протеинурией и начальной ХПН; нифедипином ретард 20-40 мг/сутки на стадии МАУ при СД 1 типа и СД 2 типа, а также у больных СД 1 типа с протеинурией и начальной стадией ХПН; лацидипином 8 мг/сутки у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН [29–30].

Нефропротективное действие лизиноприла не зависело от антигипертензивного эффекта препарата. Снижение уровня АД было достигнуто во всех группах пациентов вне зависимости от вида терапии. При этом уровень альбуминурии достоверно снижался только у пациентов, получавших ингибитор АПФ (на 30–50% по сравнению с исходным уровнем во всех исследованиях), в то время как на терапии блокаторами кальциевых каналов уровень альбуминурии либо значимо не изменялся, либо повышался [30, 31]. По данным G.Leoncini и соавт. [32], именно лизиноприл, а не нифедипин обусловливает уменьшение не только мочевой экскреции альбумина, но и индекса резистентности, что указывает на существенное снижение внутрипочечного сосудистого сопротивления.

Рено- и кардиопротекция представляет собой единую задачу, требующую комплексного подхода, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны.

Таким образом, терапевтическая тактика должна быть основана на выборе препарата с двойным положительным эффектом: рено- и кардиопротективным, что имеет большое значение для пациентов с ДН и ХБП. Для достижения целевых значений АД в качестве препаратов первой линии или основного компонента лечения следует использовать ИАПФ. Лизиноприл (например, Лизигамма, Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ) как эффективный антигипертензивный препарат с высокими нефро- и кардиопротективными свойствами, отвечает всем требованиям для применения ИАПФ при ДН и может быть использован в качестве препарата выбора при монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Литература

1. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Клефортова И.И., Сухарева О.Ю., Викулова О.К., Зайцева Н.В., Мартынов С.А., Кварацхелия М.В., Тарасов Е.В., Трубицына Н.П. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения. Сахарный диабет. 2011;http://elibrary.ru/contents.asp?issueid=1014846&selid=17703224 1: 81–88.
2. Смирнов А.В. , Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема модификации классификации хронической болезни почек. Нефрология 2010; 15 (2):7–15.
3. Brantsma A.H., Bakker S.J., Hillege H.L. et al. Urinary albumin excretion and its relation with C‐reactive protein and the metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (10): 2525–2530.
4. Levey A.S., de Jong P.E., Coresh J. et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; http:/www.kidney‐international.org
5. Schmieder R.E. Schrader J., Zidek W. et al. Low‐grade albuminuria and cardiovascular risk: what is the evidence? Clin Res Cardiol. 2007; 96 (5): 247–257.
6. Hallan S., Asberg A., Lindberg M., Johnsen H. Validation of the Modification of Diet in Renal Diseaseformula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis. 2004; 44 (1): 84–93.
7. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H. et al.Therapeutic benefits of ACE inhibitors and оther antihypertensive drugs in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 888–92.
8. Anderson A. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. Kidney Int. 1997; Suppl. 63: S107–S110.
9. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor–beta and angiotensin II in renal fibrosis. Hypertension. 1998; 31: 1: 2: 181–188.
10. Burnier M., Phan O., Wang Q. High salt intake: a cause of blood pressure‐independent left ventricular hypertrophy? Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 (9): 2426–2429.
11. Ritz E., Dikow R, Morath C, Schwenger V. Salt‐friend or foe? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 (8): 2052–2056.
12. Ritz E. Salt‐a potential‚ uremic toxin? Blood Purif. 2006; 24 (1): 63–66.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 705–13.
14. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. (Perspectives in Clinical Nephrology). Kydney Int. 1996; 49:578–597.
15. Abbound H. Growth factors and diabetic nephropathy: an overview. Kidney Int. 1997; 52 (60): S3–S6.
16. Дедов М.В., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: 2006.
17. Викулова O.K., Ярек-Мартынова И.Р., Трубицына Н.П., Шестакова М.В. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2008; 48 (11): 47–53.
18. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium derived vasoactive substances in vascular disease. Cardiovasc Dis. 1995; 38: 5–28.
19. Lewis E.J., Hunsickeler L.G., Bain R.P., Rohde R.D., for the Collaborative Study Group. The effect of angiotension converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The collaborative study group N Engl Med. 1993; 329: 1456–62.
20. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet. 1997; 349 (9068): 1787–92.
21. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert. 1997; Jul 30: 140–5.
22. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.
23. Six-month effects of early treatment with lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI-3 trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27 (2): 337–44.
24. Шестакова М.В., Викулова О.К. Клиническая эффективность лизиноприла при диабетической нефропатии. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (28): 1952–1955.
25. Parving H.H. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. J Diabetes Complications. 1996; 10 (3): 133–135.
26. Chaturvedi N., Stevenson J., Fuller J.H., Rottiers R., Ferriss B. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet. 1997; 349: 1787–1792.
27. Penno G., Chaturvedi N., Talmud P.J., Cotroneo P. et el. Effect of angiotensin–converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients. Findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. Diabetes. 1998; 47: 1507–1511.
28. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С., Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска. Русский медицинский журнал. 2003; 11 (2): 62–65.
29. Терентьев В.П., Хайло Н.В., Денисова Ю.П., Лынник Л.В. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (Диротона) у больных гипертонической болезнью I–II стадию. Клиническая фармакология. 2002; 11 (3): 69–72.
30. Holdaas H., Hartmann A., Lien M.G., Nilsen L. et el. Contrasting effects of lisinopril and nifedipine on albuminuria and tubular transport functions in insulin dependent diabetics with nephropathy. J Intern Med. 1991; 229 (2): 163–170.
31. ODonnell M.J., Rowe B.R., Lawson N., Horton A. et el. Comparison of the effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist in hypertensive, macroproteinuric diabetic patients: a randomized double–blind study. J Hum Hypertens, 1993; 7 (4): 333–339.
32. Salako B.L., Finomo F.O., Kadiri S., Arije A., Olatosin A.O. Comparative effect of lisinopril and lacidipine on urinary albumin excretion in patients with type II diabetic nephropathy. Afr J Med Med Sci. 2002; 31 (1): 53–57.
33. Leoncini G., Martinoli C., Viazzi F. et al Changes in renal resistive index and urinaryalbumin excretion in hypertensivepatients under long-term treatment withlisinopril or nifedipine GITS. Nephron. 2002; 90 (2): 169–73.