DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10062
Результат по ключевому слову: iron deficiency anemia
В.А.Лебедев, И.В.Игнатко, В.М.Пашков
Первый Московский государственный медицинская университет им. И.М.Сеченова
В статье указаны основные причины развития железодефицитной анемии у гинекологических больных с миомой матки и аденомиозом, методы оценки тяжести анемии и эффективности лечения. Доказана целесообразность применения препарата Ферро-Фольгамма в качестве таргетного средства для коррекции хронической ЖДА у 97 женщин с целью подготовки к плановому оперативному лечению.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, аденомиоз, миома матки, таргетная терапия, Ферро-Фольгамма.
Сведения об авторах:
Лебедев Владимир Александрович – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Игнатко Ирина Владимировна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Пашков Владимир Михайлович – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Opportunities of Targeted Therapy for Gynecological Patients with Iron Deficiency Anemia in Order to Prepare for Surgery
V.A.Lebedev, I.V.Ignatko, V.M.Pashkov
Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University
The paper describes the main reasons for iron deficiency anemia development in patients with uterine myoma and adenomyosis, as well as methods for assessing of anemia severity and treatment effectiveness. The expediency of Ferro-Folgamma as the targeted drug for the correction of chronic iron deficiency anemia in 97 women to prepare for planned surgery has been shown.
Keywords: iron deficiency anemia, adenomyosis, uterine myoma, targeted treatment, Ferro-Folgamma.
Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев, Н.Г. Андреев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России
В статье рассматриваются общие вопросы клиники, диагностики и лечения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Рассмотрены терапевтические аспекты рационального лечения пациентов с ЖКК из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Обозначена роль современных мультикомпонентных препаратов железа в восстановлении естественного гемопоэза в рамках комплексной терапии ЖКК.
Ключевые слова: желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия, Ферро-Фольгамма.
Сведения об авторах:
Кучерявый Юрий Александрович – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Андреев Дмитрий Николаевич – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Андреев Николай Германович – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Diagnostics and Treatment of Gastrointestinal Bleeding from Viewpoint of Internist
Yu.A. Kucheryaviy, D.N. Andreev, N.G. Andreev
Department of Internal Medicine Propaedeutics and Gastroenterology, A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University
Paper discusses clinics, diagnostics and treatment of gastrointestinal bleeding (GIB). It reviews therapeutic aspects of rational treatment for GIB from the upper and lower parts of gastrointestinal tract. The paper defines the role of modern multicomponent iron supplemental drugs for restoring hematopoiesis as a part of GIB therapy.
Keywords: gastrointestinal bleeding, iron deficiency anemia, Ferro-Folgamma.
===
Введение
На настоящий момент желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) являются одной из главных причин экстренной госпитализации в экономически развитых странах мира [1]. Способность своевременно диагностировать ЖКК, знание и учет факторов риска, позволяющих прогнозировать кровотечение и его рецидив, вооружают врача общей практики необходимыми знаниями для минимизации летальности, обусловленной этим грозным осложнением [2].
Главной задачей, которая стоит перед врачами первичного звена, терапевтами и гастроэнтерологами в лечении пациентов с ЖКК является снижение смертности и, безусловно, уменьшение потребности в хирургическом лечении. Реализация этой задачи может быть обеспечена двумя путями. Во-первых, эти специалисты обязаны принимать максимум мер по предотвращению госпитализации по поводу ЖКК путем профилактики и правильного лечения тех заболеваний, которые могут вызвать это грозное осложнение. Во-вторых, они обязаны знать все клинические признаки ЖКК, своевременно диагностировать осложнение и безотлагательно госпитализировать больного в стационар [2]. Ведь от того насколько клиницист ориентирован в современных методах диагностики и адекватном выборе тактики лечения ЖКК, в конечном счете, зависит жизнь больного [3].
Актуальность проблемы ЖКК в медицинском сообществе подчеркивается уровнем летальности, который, несмотря на существенные достижения в области терапии, эндоскопии и хирургии, практически не изменился с 70-х годов прошлого столетия [1]. Так, в странах Западной Европы и США уровень летальности колеблется от 5 до 15%, а в группе пациентов с тяжелым рецидивирующим кровотечением достигает 30–40% [4–6].
Классификационные принципы ЖКК. Традиционно различают кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В первом случае источник кровотечения располагается выше связки Трейтца (ЖКК из пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки), в свою очередь ЖКК из нижних отделов ЖКТ происходят из тонкой и толстой кишки [1, 3, 7]. По наличию симптомов выделяют клинически-манифестные, в том числе фульминантные, и скрытые ЖКК. Также различают варикозные и неварикозные кровотечения, отличающиеся не только источником и патофизиологией (что понятно из самого названия), но и подходами к профилактике и лечению [3, 7, 8].
Кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ занимают главенствующее место в структуре всех ЖКК и составляют более 70% случаев [1]. Среди причин кровотечений из верхних отделов ЖКТ выделяют две большие группы – кровотечения язвенной природы (44–49% случаев) и кровотечения неязвенной природы (51–56% случаев) (табл. 1) [3].
Клиническая картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ зависит от скорости и объема кровопотери и может проявляться [2]:
- симптомами хронической железодефицитной анемии при повторных эпизодах с минимальной кровопотерей; такое кровотечение, как правило, рецидивное, иногда может не сопровождаться меленой;
- меленой (дегтеобразный черный стул) при кровотечениях умеренной интенсивности, которая появляется спустя несколько часов (как правило, от 3 и не более 24 ч) от момента кровотечения;
- кровавой диарей (крайне редко при массивном кровотечении из верхних отделов), сочетается с картиной геморрагического шока, наиболее часто встречается при болезнях Дьелафуа и Рендю-Ослера;
- рвотой с примесью свежей крови, сгустками крови или «кофейной гущи» (характер рвотных масс зависит от скорости кровопотери, экспозиции крови в желудке);
- клиническими маркерами гиповолемии при гемодинамически значимом кровотечении (общая слабость, головокружение, гипотония, тахикардия, бледность кожных покровов, гипотермия) вплоть до клинической картины геморрагического шока.
В целом, выраженность клинических симптомов при ЖКК отражает индивидуальную реакцию больного на кровопотерю и определяется как интенсивностью и массивностью самого кровотечения, так и исходным состоянием организма, его компенсаторными возможностями [8]. Наиболее яркие клинические проявления наблюдаются при массивных кровотечениях с потерей около 25% объема циркулирующей крови (ОЦК) в течение достаточно небольшого временного интервала (минуты-часы) [3]. В таких случаях клиническая картина соответствует геморрагическому (гиповолемическому) шоку и проявляется гипотонией, тахикардией, мраморностью кожных покровов, снижением центрального венозного давления [9]. Стоит отметить, что при массивном кровотечении (в случае внутрипросветного выделения более 1500 мл крови) не происходит формирование мелены, а из прямой кишки может отмечаться выделение малоизмененной алой крови (гематохезия) [3, 10].
В зависимости от объема кровопотери и дефицита ОЦК выделяют 3 степени тяжести ЖКК (табл. 2). Для вычисления ОЦК нередко используют показатель шокового индекса Алговера–Бурри, определяемый соотношением частоты пульса и уровня систолического артериального давления. При индексе 0,8 и менее – объем кровопотери равен 10% ОЦК, при 1,3–1,4 – 30%, при 1,5 и выше – 50% ОЦК и более [11].
В диагностике ЖКК из верхних отделов ЖКТ большое значение имеют анамнестические данные пациента. С учетом того, что у превалирующего числа пациентов кровотечение возникает на фоне обострения язвенной болезни, можно выявить характерные для этого заболевания клинические проявления (наличие «голодных» болей, часто сопровождающихся изжогой, облегчающихся после приема антацидов и ингибиторов протонной помпы (ИПП), нередко носящих сезонный характер) [2, 3, 8, 11].
Инструментальные методы исследования направлены на выявление точной локализации зоны кровотечения. На сегодня ведущим инструментальным методом диагностики ЖКК является экстренная (неотложная) эзофагогастродуоденоскопия [2, 3, 9, 11]. Данный метод дает возможность наиболее точно верифицировать источник и характер кровотечения, а также оценить риск ранних рецидивов. Помимо этого эндоскопическая картина лежит в основе классификации активности язвенных ЖКК (по J.A. Forrest, 1974) [12]. В соответствии с этой классификацией выделяют:
- Активное кровотечение:
– Forrest I a – струйное, пульсирующее, артериальное кровотечение;
– Forrest I b – венозное, медленное, паренхиматозное кровотечение;
– Forrest I c – капиллярное кровотечение;
- Состоявшееся кровотечение:
– Forrest II a – видимый тромбированный сосуд;
– Forrest II b – фиксированный тромб или сгусток;
– Forrest II – геморрагическое пропитывание дня язвы;
- Повреждение без признаков кровотечения:
– Forrest III – чистое дно язвы, отсутствие прямых визуальных вышеперечисленных признаков.
Эффективное лечение неварикозных ЖКК из верхних отделов ЖКТ с минимизацией риска рецидива возможно только при сочетании современных методов эндоскопического гемостаза с консервативными мероприятиями, направленными на коррекцию гиповолемии, потенцирование общего и местного гемостаза [2, 13].
Методы консервативного гемостаза направлены на создание условий для формирования, ретракции и организации тромба в просвете кровоточащего сосуда, предотвращения лизиса и дислокации тромба [14]. В ряде случаев выбирается комбинированный эндоскопический гемостаз, сочетающий инъекционное введение в края язвы адреналина и спирт-новокаиновой смеси с аргоноплазменной коагуляцией или диатермокоагуляцией. Однако успех терапии язвенных ЖКК заключается в сочетании эндоскопического гемостаза с адекватной медикаментозной терапией, базисными препаратами которой являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [2, 8, 14, 15].
В настоящее время общеизвестно, что использование высоких доз ИПП после эндоскопического гемостаза уменьшает риск повторных ЖКК и улучшает клиническое течение у пациентов с язвенной болезнью [16]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при эндоскопической остановке кровотечений было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами [17, 18, 19] и подтверждено рядом метаанализов, в которых было показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от ЖКК при использовании ИПП [20–22].
Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ важным условием является уровень внутрижелудочного рН ³6, так как только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [23]. Кроме того, желательно не только достижение этого уровня pH, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозировано через инфузомат) [13, 24, 25].
Согласно современным рекомендациям все пациенты, перенесшие язвенное кровотечение должны тестироваться на наличие инфекции Helicobacter pylori и в случае его обнаружения получать эрадикационную терапию [19]. Помимо этого, в рамках стратегии профилактирования рецидива кровотечения очень важен контроль эрадикации H. pylori у каждого пациента, ведь далеко не у всех больных можно добиться 100% успеха эрадикации, что определено ростом количества резистентных штаммов микроорганизма в популяции, а также вариативной генетической предиспозицией к успешности лечения [26, 27]. В этой связи, поддерживающая терапия ИПП должна продолжаться длительно, по крайней мере, до получения положительных результатов по эрадикации [8].
Для купирования ЖКК при варикозном расширении вен пищевода применяют сосудосуживающие препараты. Препаратом выбора в этом случае является синтетический аналог соматостатина (октреотид), вытеснивший в настоящее время вазопрессин [7]. При небольшом по объему кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода основной формой лечения является эндоскопическая склерозирующая терапия или наложение лигатур. При массивных кровотечениях, в случаях, когда склерозирующая терапия невозможна, целесообразно использование зонда Сенгстейкена–Блейкмора [11].
Кровотечения из нижних отделов ЖКТ. В отличие от кровотечений из верхних отделов ЖКТ, большинство кровотечений из нижних отделов ЖКТ скрытые или незначительные, непостоянные и не требуют госпитализации [3, 7]. Среди различных причин ЖКК из нижних отделов ЖКТ (табл. 1) наиболее распространенными являются дивертикулез кишечника (до 30%), опухоли, воспалительные заболевания кишечника, а также различные заболевания аноректальной области. Средний возраст пациентов с кровотечениями из нижних отделов ЖКТ выше, чем у больных с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ [7, 10]. Так, возраст большинства госпитализированных пациентов превышает 70 лет [1].
Большое значение в диагностике кровотечений из нижних отделов ЖКТ имеют сведения, полученные при сборе анамнеза и объективном обследовании больного. Существенную роль играет отягощенная наследственность, перенесенная и имеющаяся хроническая патология (онкологические заболевания у пациента и родственников, в том числе семейный поллипоз толстой кишки, гепатит, цирроз печени, урогенитальная патология), а также условия жизни и работы [8].
Осмотр больного часто позволяет сделать целый ряд выводов, например, наличие множественных телеангиэктазий на коже и слизистых предполагает, что они имеются и в кишечной стенке. Кроме того, важно учитывать симптомы имеющейся постгеморрагической железодефицитной анемии, абдоминальных болей, диареи, анорексии, потери массы тела или наличия пальпируемых образований в брюшной полости [7, 9].
Дивертикулярное кровотечение часто манифестирует как острое, безболезненное и проявляется наличием ярко-красной неизмененной крови (гематохезии) в кале, хотя может наблюдаться и мелена, если источник кровотечения располагается в тонкой кишке [28]. Причем чем светлее кровь, тем дистальнее располагается очаг кровотечения. Подобная картина часто отмечается и при ангиодисплазиях [10].
Опухолевые процессы редко дают острое кровотечение, в основном они становятся причиной хронической, скрытой кровопотери с развитием железодефицитной анемии.
Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) характеризует болевой синдром, который, как правило, предшествует кровотечению. Кровь у данных пациентов обычно смешивается со стулом, что изменяет его цвет, так как источник кровотечения чаще расположен выше ректосигмоидного отдела толстой кишки. Помимо этого характерны и другие признаки воспалительных заболеваний кишечника, такие как диарея, тенезмы и пр. [8].
При внутреннем геморрое болевой синдром чаще всего отсутствует, а кровотечение может быть в виде струйки алой крови либо проявляться наличием на туалетной бумаге или вокруг стула крови, но не смешанной с калом, который сохраняет свой обычный цвет [7].
Неоценимое значение в диагностике кровотечений из нижних отделов ЖКТ имеет эндоскопическое исследование толстой кишки (ректороманоскопия или колоноскопия), позволяющая установить источник кровотечения более чем у 90% больных [7, 10, 11].
В 80% случаев острые кровотечения из нижних отделов ЖКТ останавливаются самостоятельно или в ходе лечебных мероприятий, направленных на терапию основного заболевания [7]. Наиболее эффективной терапией дивертикулярного и ангиодиспластического кровотечений являются:
- селективная катетеризация с внутриартериальным введением вазопрессина;
- чрескатетерная эмболизация кишечных артерий;
- эндоскопическая электро- и лазерокоагуляция;
- склеротерапия.
Учитывая тот факт, что кровотечения из нижних отделов ЖКТ, значительно чаще имеют скрытый характер и сопровождаются хронической железодефицитной анемией, следует в каждом случае проводить диагностику оккультных кровопотерь и их своевременную терапевтическую коррекцию с использованием препаратов железа [7, 8]. Помимо этого восстановление естественного гемопоэза оказывает положительное влияние на течение послеоперационного периода у больных с постгеморрагической анемией, в том числе и при ЖКК их верхних отделов ЖКТ [29].
В вышеописанных ситуациях, терапией выбора может являться мультикомпонентный препарат Ферро-Фольгамма, в состав которого входит:
- 100 мг железа сульфата безводного или 37 мг железа;
- фолиевая кислота (5 мг);
- цианокобаламин (10 мкг);
- аскорбиновая кислота (100 мг).
Сочетание указанных компонентов в одной лекарственной форме создает условия наиболее эффективного всасывания железа и коррекции патологических процессов. Кроме того, присутствие в препарате рапсового масла, как носителя, защищает слизистую желудка от раздражающего действия железа, что имеет большое значение при его сопутствующем поражении.
Препарат Ферро-Фольгамма обеспечивает прирост гемоглобина в среднем 2,5 г/л/сут, что является наибольшей скоростью прироста гемоглобина среди препаратов сульфата железа [30]. При использовании Ферро-Фольгаммы ослабление клинической симптоматики постгеморрагической анемии отмечается в течение первых 10 дней приема, что выгодно отличает данный препарат от других мультикомпонентных комплексов железа. Важно отметить, что препарат Ферро-Фольгамма хорошо переносится пациентами в отличие от ряда аналогов [31].
Дозы и продолжительность лечения подбираются индивидуально согласно лабораторным и клиническим показателям. В случае железодефицитной анемии легкой степени препарат назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3–4 недель. При среднетяжелом течении анемии дозировка остается прежней, но длительность лечения увеличивается до 8–12 недель. При тяжелом течении анемии возможно увеличение дозы до 4 капсул с пролонгацией курса лечения до 16 недель и более.
Литература
1. Savides T.J., Jensen D.M. Gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010.
2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Диагностика и лечение неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: взгляд врача общей практики. Фарматека. 2011; 2: 32–39.
3. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. Под редакцией В.С. Савельева. М.: Триада-Х; 2005.
4. Targownik LE, Nabalamba A. Trends in management and outcomes of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: 1993-2003. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1459–66.
5. Paspatis G.A., Matrella E., Kapsoritakis A., et al. An epidemiological study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12: 1215–1220.
6. Lewis J.D., Bilker W.B., Brensinger C. et al. Hospitalization and mortality rates from peptic ulcer disease and GI bleeding in the 1990s: Relationship to sales of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acid suppression medications. Am J Gastroenterol. 2002; 97:2540–9.
7. Маев И.В., Самсонов А.А., Бусарова Г.А., Агапова Н.Р. Острые желудочно-кишечные кровотечения (клиника, диагностика, терапия). Лечащий врач. 2003; 1: 18–22.
8. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Желудочно-кишечные кровотечения: клиника, диагностика и лечение. Фарматека. 2014; 2: 47–53.
9. Хирургические болезни: учебник. Под ред. В.С. Савельева, А.И. Кириенко. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.
10. Общая и неотложная хирургия: руководство. Под ред. С. Патерсон-Браун; пер. с англ. под ред. В.К. Гостищева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
11. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР Медиа, 2011.
12. Forrest J.A., Finlayson N.D., Shearman D.J. Endoscopy in gastrointestinal bleeding. Lancet. 1974; 2 (7877): 394–7.
13. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Преемственность в лечении неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хирургическая практика. 2013; 2: 26–32.
14. Евсеев М.А. Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии. М.: 2009.
15. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы. Мед вест МВД. 2013; 3: 9–14.
16. Lau J.Y., Sung J.J., Lee K.K. et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 310–316.
17. Palmer K. Non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelines. Gut. 2002; 51 (Suppl. 4): 1–6.
18. Barkun A.N., Sabbah S., Enns R. et al. The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE): endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 1238–1246.
19. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann. Intern. Med. 2010; 152: 101–113.
20. Bardou M., Toubouti Y., Benhaberou-Brun D. et al. Meta-analysis: proton-pump inhibition in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21: 677–686.
21. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 286–296.
22. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Withdrawn: Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 12 (5): CD002094.
23. Green F.W. Jr., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levine P.H. Effect of acid and pepsin onblood coagulation and platelet aggregation: a possible contributor prolonged gastroduodenal muscosal hemorrhage. Gastroenterology. 1978; 74: 38–43.
24. Маев И.В., Цуканов В.В., Третьякова О.В., и др. Терапевтические аспекты лечения язвенных кровотечений. Фарматека. 2012; 2: 56–59.
25. Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т., и др. Лечение язвенных кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта. Медицинский совет. 2013; 10: 22–26.
26. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии. Cons Med. 2013; 8: 5–9.
27. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sciences Journal. 2014; 30: 134–140.
28. McGuire Jr H.H. Bleeding colonic diverticula. A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 1994; 220:653–6.
29. Дибиров М.Д. Гастродуоденальные кровотечения у лиц пожилого и старческого возраста. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2013; 1: 18–24.
30. Грацианская А.Н. Железодефицитная анемия: Ферро-Фольгамма. РМЖ. 2013; 29: 1–3.
31. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В., Скотников А.С. Железодефицитная анемия и выбор препарата для ее коррекции. РМЖ. Гематология. 2010; 18 (4): 1–4.
П.В. Буданов
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Скрытый дефицит железа и железодефицитная анемия встречается, по разным данным, у 49-88% беременных. Патогенетическая терапия этих состояний заключается в назначении препаратов двухвалентного железа. Проведенное исследование эффективности комплексного железосодержащего препарата Ферро-Фольгамма показало высокую эффективность лечения анемии и коррекции железодефицита. Прием препарата Ферро-Фольгамма обеспечивает высокий темп прироста уровня гемоглобина. Хорошая переносимость препарата обеспечивает необходимую приверженность больных к лечению. При лечении анемии препаратом Ферро-Фольгамма уменьшается частота преэклампсии, плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, снижается перинатальная заболеваемость.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, беременность, лечение, Ферро-Фольгамма.
Сведения об авторе:
Буданов Павел Валерьевич – к.м.н., кафедра акушерства и гинекологии № 2 ПМГМУ им. И.М.Сеченова
Iron Deficiency in Pregnant Women – Pragmatic Approach to Prevention and Treatment
P.V. Budanov
I.M. Sechenov First Moscow State Medicine University
Hidden iron deficiency and iron deficiency anemia occurs, according to various estimates, in 49-88% of pregnant women. Pathogenetic therapy of these conditions consists in prescribing ferrous iron of +2 oxidation state. The study to estimate effectiveness of complex iron-containing preparation called Ferro-Folgamma showed high efficiency of that drug to treat iron deficiency anemia and correct hidden iron deficiency. Good tolerability provides proper adherence to the drug treatment. The treatment of iron anemias with Ferro-Folgamma reduces frequency of preeclampsia, placental insufficiency, miscarriage, and perinatal morbidity.
Keywords: iron deficiency anemia, pregnancy, treatment, Ferro-Folgamma.
===
Рождение здорового ребенка в современных условиях стало определенной проблемой: у 80–88% новорожденных наблюдаются различные отклонения в состоянии здоровья. Среди проблем, вызывающих тревогу педиатров, – замедление физического, нервно-психического и репродуктивного развития детей, связанное с пренатальной патологией [2, 7, 8, 11, 12]. Всего за последние 6 лет в России стало в 5,2 раза больше низкорослых детей и в 3,3 раза больше детей-инвалидов. Многие врожденные аномалии развития новорожденных – следствие неправильного питания будущей матери, дефицита тех или иных питательных веществ [8, 11, 12].
Существующая дефицитная структура питания оказывает неблагоприятное влияние, прежде всего на защитные системы организма, подавляя реакции неспецифической резистентности организма, создавая и обусловливая формирование факторов риска любых заболеваний, осложнений беременности и перинатальной патологии [1, 8, 10].
Нарушения кроветворения занимают одно из ведущих мест в клинике внутренних болезней, педиатрии, акушерства и гинекологии. Различают постгеморрагическую, апластическую, железодефицитную, мегало- и сидеробластную, гемолитическую анемии.
Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа (около 90% всех анемий), реже – анемии при хронических заболеваниях, еще реже – анемии, связанные с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (мегалобластные), гемолитические и апластические.
Железодефицитная анемия (ЖДА) характеризующаяся снижением количества железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что сопровождается нарушением синтеза гемоглобина, других железосодержащих белков (миоглобина, некоторых тканевых ферментов — цитохромов, каталазы, пероксидазы) и эритроцитов, развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным ВОЗ, 700 млн людей в мире (20% населения) страдают дефицитом железа [9, 12].
По данным ВОЗ, частота ЖДА у беременных в разных странах колеблется от 21 до 80%, а частота скрытого железодефицита к концу беременности достигает почти 100% [6, 7]. За последнее десятилетие в России недостаток железа и клинические формы анемии увеличились в 6,3 раза [1, 4, 5].
Основными этиологическими факторами ЖДА являются:
- хронические кровопотери различной локализации;
- недостаточное потребление железа в продуктах питания;
- повышенная потребность в железе (беременность, лактация, интенсивный рост в пубертатный период);
- нарушения процессов пищеварения и всасывания железа;
- нарушение транспорта железа в связи с дефицитом трансферрина в случае первичной патологии печени;
- изменения процесса депонирования железа при тяжелых заболеваниях печени;
- нарушения процесса реутилизации железа при кровопотере или интенсивной аккумуляции железа зоной воспаления.
На фоне ЖДА значимо возрастает частота осложнений беременности, родов и нарушений состояния плода. Так, у беременных с анемией существенно чаще наблюдаются угроза прерывания, самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды, плацентарная недостаточность, гипоксия и задержка внутриутробного роста плода, у рожениц – слабость родовой деятельности, кровотечения, у родильниц – инфекционные осложнения и гипогалактия.
В раннем неонатальном периоде у детей, родившихся от матерей со скрытым железодефицитом или манифестной ЖДА, отмечаются повышенная потеря массы тела, длительное течение физиологической желтухи, нарушение иммунного статуса и процесса становления микробиоценоза кишечника. Такие дети отстают в психофизическом развитии и в дальнейшем, несмотря на нормализацию гематологических показателей [7, 8, 11, 12].
Наличие дефицита железа является триггером цепочки патологических событий начинающихся с прогрессирующей гемической гипоксии с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Существование гемической гипоксии быстро приводит к развитию тканевой и циркуляторной гипоксии, проявляющейся в развитии дистрофических изменений в миокарде, нарушению его сократительной способности и развитию гипокинетического типа гемодинамики, проявляющегося снижением объемных показателей сердечного выброса, а в дальнейшем – повышению общего периферического сосудистого сопротивления.
Именно гипоксические и метаболические нарушения нередко приводят к декомпенсации или обострению основного заболевания беременной. С этого момента состояние женщины может быстро и значительно ухудшаться.
Ведущим среди ассоциированных с анемией осложнений беременности относится фетоплацентарная недостаточность. В плаценте и миометрии происходят дистрофические процессы, отмечается гипоплазия ворсин хориона, снижение уровня плацентарных гормонов.
Частота перинатальной смертности существенно выше у пациентов, которые к моменту родоразрешения имели ЖДА – 6,2‰ против 1,3‰ [11].
Адекватное лечение железодефицитной анемии – эффективный путь снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Принципы лечения ЖДА у беременных:
- Компенсация дефицита железа при железодефицитной анемии не может быть достигнута с помощью диеты. Богатая железом диета имеет вспомогательное значение и без медикаментов не может восполнить даже ежедневные физиологические потребности беременной (6 мг/сут), т.к. предел всасывания железа значительно ниже (2,5–3 мг/сут).
- Из железосодержащих препаратов усваивается только двухвалентное железо.
- Суточная терапевтическая доза двухвалентного железа (Fe2+) должна составлять для предупреждения железодефицита 60 мг, при легкой анемии – 80–100 мг, среднетяжелой и тяжелой – 120–300 мг.
- Предпочтительно введение железа в организм энтеральным путем (per os). При этом эффективность лечения такая же, как при парентеральном пути введения, а безопасность и переносимость значительно выше.
- Предпочтительно использование препаратов железа, содержащих дополнительные компоненты, которые предотвращают переход биодоступного Fe2+ в плохо усвояемое Fe3+ (аскорбиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота), способствуют транспорту Fe2+ через клеточные мембраны (полипептиды, аминокислоты, фруктоза), поддерживающие щеточную кайму слизистой кишечника в активном состоянии (фолиевая кислота), предупреждающие раздражающее действие ионов железа на слизистую оболочку пищеварительного тракта (мукопротеины), уменьшающие прооксидантные свойства Fe2+ (аскорбиновая кислота, другие антиоксиданты);
- Терапия должна иметь адекватную продолжительность: 4–8 недель (иногда до 4 и более месяцев). При наличии устойчивых факторов потери железа, хронических кровопотерях необходима поддерживающая терапия.
- Прием препаратов железа нельзя прекращать после нормализации уровня гемоглобина в крови, т.к. при этом еще не достигается восстановления запасов железа во всех тканевых депо. Считается, что в случаях манифестной ЖДА (концентрация гемоглобина менее 110 г/л) только продолжение лечения в течение 3 мес после нормализации концентрации гемоглобина позволяет полностью ликвидировать железодефицит.
- После адекватного лечения ЖДА эффект от использования препарата железа должен быть максимально стойким и сохранятся не менее 1 мес.
- Длительность терапии требует хорошей переносимости препарата (предпочтительно использовать медленно–высвобождающихся форм железа (slow release). Подобные препараты создают плавно повышающуюся и длительно сохраняющуюся концентрацию железа в сыворотке крови и имеют высокую комплаентность. Пролонгированные формы препаратов железа по сравнению с быстро абсорбирующимися существенно реже вызывают боли в желудке, тошноту, рвоту, кишечные спазмы, метеоризм, поэтому число отказов больных от лечения при их применении значительно меньше.
- Препарат должен быть удобным для применения.
- Нежелательность одновременного приема, пищевых и лекарственных веществ, уменьшающих всасывание железа.
- Нецелесообразность назначения препаратов железа внутрь при наличии признаков мальабсорбции.
- Парентерально препараты железа следует назначать только по строгим показаниям, к числу которых относятся: нарушение всасывания и усвоения железа в пищеварительном тракте (состояние после гастрэктомии или резекции тонкого кишечника, тяжелый энтерит, синдром мальабсорбции); непереносимость пероральных форм (постоянная тошнота, рвота, диарея); выраженное обострение язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки; болезнь Крона. Ни тяжесть анемии, ни необходимость быстрого достижения лечебного эффекта не являются основанием для парентерального назначения железосодержащих средств.
- В связи с тем, что беременность характеризуется повышением потребности и, соответственно, развитием дефицита не только железа, но и фолиевой кислоты, анемия беременных как минимум в 50% случаев является сочетанной – железо- и фолиево-дефицитной. Поэтому целесообразно одновременное применение железа и фолиевой кислоты, причем как в профилактических, так и лечебных целях. Минимальная суточная потребность беременной женщины в фолиевой кислоте составляет 0,4 мг, из них не более половины восполняется алиментарно при обычном рационе питания.
Лекарственные средства, применяемые как для профилактики дефицита железа, так и для лечения анемии, различаются формой выпуска (таблетки, драже, сиропы, растворы), количеством содержащихся в них солей железа, в том числе и двухвалентного, наличием дополнительных компонентов (аскорбиновая, фолиевая кислота, цианокоболамин, фруктоза, витамины и др.), переносимостью, стоимостью.
Современные эпидемиологические исследования приводят к необходимости выбора комплексных препаратов для профилактики и лечения железодефицита у беременных и кормящих. С целью оценки клинической и лабораторной эффективности был использован комплексный антианемический препарат Ферро-Фольгамма производства компании «Верваг Фарма» (Германия).
Выбор препарата Ферро-Фольгамма был обусловлен небольшим количеством клинических исследований о его эффективности. Так, в открытом контролируемом исследовании было проведено сравнение эффективности и переносимости Ферро-Фольгаммы и ряда других железосодержащих препаратов [5]. Показано, что препарат действительно хорошо переносится пациентами (отсутствовали диспептические явления).
Так, в исследовании Е.Н.Коноводовой и др. [5] на фоне проводимой терапии быстро купировались субъективные и объективные клинические признаки железодефицитной анемии: общая слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, бледность слизистых оболочек, тахикардия. При этом клиническое улучшение предшествовало нормализации лабораторных показателей. Препарат обеспечивал наибольшую среднюю скорость увеличения уровня гемоглобина, быстро восстанавливал количество эритроцитов, уровень сывороточного железа. В течение месяца после прекращения приема препаратов у пациентов, получавших Ферро-Фольгамму, не наблюдалось повторного снижения гемоглобина и имелась тенденция к нормализации общей железосвязывающей способности, что свидетельствовало о продолжающейся нормализации ферростатуса и усиленной абсорбции пищевого железа.
Также имеются результаты применения Ферро-Фольгаммы у беременных с гестозом [5]. В результате исследований доказано, что Ферро-Фольгамма положительно влияет на общее состояние беременных, гематологические показатели, показатели насыщения железом, сывороточный уровень фолиевой кислоты и цианокобаламина не только при изолированной железодефицитной анемии, но и в сочетании с гестозом.
Ферро-Фольгамма – это комплексный антианемический препарат, содержащий двухвалентное железо в виде простой соли сульфата железа, витамины В12 (цианокоболамин), B9 (фолиевая кислота) и С (аскорбиновая кислота), предназначенный для лечения железодефицитных состояний. Аскорбиновая кислота улучшает всасывание железа в кишечнике, цианокоболамин и фолиевая кислота участвуют в образовании и созревании эритроцитов.
Важно отметить, что активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны желудочно-кишечного тракта.
В то же время высокая клиническая эффективность препарата Ферро-Фольгамма недостоверно отличается от других пролонгированных форм приема комбинированных препаратов железа (например, Сорбифер, Актиферрин). Однако интегральная оценка показывает большую стойкость достигнутого эффекта и переносимость комбинированного препарата Ферро-Фольгамма [1–5].
Целью настоящего исследования было установление клинической эффективности и безопасности Ферро-Фольгаммы у беременных.
В проведенное исследование всего включили 121 беременную. Группу сравнения (ретроспективный анализ) составили 73 беременные с ЖДА, не получавшие терапию препаратами железа. Основная группа (проспективное исследование) была представлена 48 пациентами с ЖДА, которые получали лечением препаратом Ферро-Фольгамма.
Диагноз железодефицитной анемии у всех женщин подтверждался наличием гипохромной анемии (цветовой показатель ниже 0,85 или среднее содержание гемоглобина в эритроците ниже 23 пг) микроцитоза в мазках периферической крови, снижения содержания сывороточного железа (ниже 9 мкмоль/л). Длительность ЖДА к моменту начала лечения была различной – от нескольких недель до нескольких месяцев, в том числе – существовавшей до наступления беременности. Средний возраст пациенток составил 26,6±2,5 лет. Срок гестации колебался от 9 до 41 недели, причем препараты железа пациенты продолжали использовать на фоне лактации.
Препарат Ферро-Фольгамма назначали по 1 капсуле 3 раза в сутки после еды на протяжении 3 недель при легкой степени анемии. При выраженной анемии продолжительность приема увеличивали до 14–16 недель. Максимальная продолжительность приема Ферро-Фольгамма составила 18 недель при исходном уровне гемоглобина 64 г/л (2,1% – 1 пациентка).
Показатели гемоглобина и эритроцитов исследовали до начала лечения, а в дальнейшем на 7-, 14-, 21-, и 28-й день от начала лечения. При продолжении курса терапии – 1 раз в 2 недели.
Средний показатель гемоглобина, до начала лечения составлял 82±0,81 г/л, а количество эритроцитов – 3,92±0,94×1012/л. Через 7 дней после назначения Ферро-Фольгамма средние показатели гемоглобина и эритроцитов составили 96,0±0,52 г/л и 3,86±0,04×1012/л соответственно (р<0,001).
Нормализация показателей уровня гемоглобина происходила к концу второй недели лечения. Это не являлось основанием для прекращения антианемической терапии. Динамика показателей гемоглобина и эритроцитов на фоне применения препарата Ферро-Фольгамма представлена на рис. 1.
Основным требованием, предъявляемым к лекарственным препаратам железа для приема внутрь, является не только его эффективность в целом и хорошая переносимость, но и темпы прироста показателей гемоглобина, что определяет продолжительность терапии. То есть, для оценки оптимальной длительности курса лечения препаратом Ферро-Фольгамма представлялось важным оценить темпы прироста содержания гемоглобина.
После двух недель терапии уровень гемоглобина достигал 109,0±0,91 г/л (р<0,001), После 21 дня от начала лечения прироста гемоглобина практически не наблюдалось (112±1,86 г/л), а через 28 дней лечения средний показатель гемоглобина составлял 113±0,6 г/л. Число эритроцитов также достигало максимума к 2-3 неделе лечения не увеличиваясь в дальнейшем.
Прирост показателей гемоглобина оценивали за каждую неделю в процентах и в виде показателя ежедневного прироста гемоглобина в г/л. Средний показатель ежедневного прироста гемоглобина за первую неделю лечения был наибольшим и составлял 1,92±0,05 г/л. Ежедневный прирост гемоглобина через 14 дней был 1,71±0,05 г/л. По мере продолжения лечения средний уровень прироста гемоглобина в сутки уменьшался.
Абсолютные показатели уровня гемоглобина после 21 и 28 дня от начала терапии составляли 1,64±0,06 и 1,59±0,06 г/л соответственно (р<0,01). Показатели прироста содержания гемоглобина, в процентах за каждую неделю по отношению к исходным были приблизительно одинаковы за весь период лечения. За первую неделю лечения прирост гемоглобина составил 18,9±0,48% за 2–ю неделю – 21,0±1,15%, за 3–ю и 4–ю 19,9±1,21% и 23,2±3,46% соответственно (рис. 2).
Стабильный показатель ежедневного прироста гемоглобина позволяет прогнозировать и определять сроки и динамику нормализации показателей красной крови у больных ЖДА на фоне лечения препаратом Ферро-Фольгамма. Анализ современных научных исследований свидетельствует о том, что содержание гемоглобина на фоне лечения препаратами железа начинает расти чаще всего через 3–3,5 недели [1–4, 7, 9].
В отличие от этих данных нами отмечен достоверный прирост уровня гемоглобина уже к концу первой недели применения Ферро-Фольгаммы. Через 3–4 недели терапии показатели гемоглобина были практически близки к норме. Высокие темпы прироста гемоглобина при лечении Ферро-Фольгаммой обусловлены достаточным содержанием двухвалентного железа в препарате и его высокой биодоступностью, а также содержанием в нем аскорбиновой кислоты, улучшающим всасывание двухвалентного железа.
Как известно, всасывание железа зависит от нескольких факторов, среди которых имеют значение степень дефицита железа, содержание в препарате двухвалентного железа, наличие в препарате различных веществ, усиливающих всасывание, функциональная активность кишечника. При отсутствии дефицита железа всасывается не более 5–7% двухвалентного железа, то при латентном дефиците железа всасывание увеличивается до 15–17%, а при развитии ЖДА достигает 25–30% [6, 7, 10].
У большинства наблюдаемых нами беременных имел место выраженный дефицит железа, о чем свидетельствовали клинические признаки гипосидероза, низкий уровень сывороточного железа, значительное снижение содержания гемоглобина.
При высокой скорости эритропоэза суточная потребность в железе может возрастать [4], в связи, с чем возникает необходимость в назначении более высоких доз препаратов железа (300–400 мг двухвалентного железа). Однако при этом серьезной проблемой становится их переносимость. Ни у одной из наблюдаемых нами больных не требовалось назначения более 3 капсул Ферро-Фольгамма в сутки (337,8 мг железа сульфата).
Поликомпонентные препараты железа с кишечной адсорбцией, содержащие цианокоболамин, аскорбиновую и фолиевую кислоту, следует считать более предпочтительными даже при меньшем содержании в них двухвалентного железа. Наличие в препарате Ферро-Фольгамма аскорбиновой кислоты, цианокоболамина и фолиевой кислоты, заключенных в специальную нейтральную оболочку создает не только более благоприятные условия для всасывания железа в кишечнике, его лабильного связывания с трансферрином, но и обеспечивает профилактику других видов анемии.
Анализ течения беременности показал, что частота всех форм преэклампсии у женщин с ЖДА, которые не получали антианемического лечения препаратами железа, составила 28,8% (21), фетоплацентарная недостаточность отмечена в 32,9% (24) наблюдений. Задержка роста плода диагностирована у 9,6% (7) женщин группы сравнения.
После проведения лечения Ферро-Фольгаммой преэклампсия развивалась у 6,2% женщин (в 4,6 раза реже), с такой же частотой зафиксировано развитие фетоплацентарной недостаточности (в 5,3 раза реже). Частота невынашивания беременности снизизалсь в 3,4 раза, аномалий родовой деятельности – в 2 раза.
Среди пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ферро-Фольгамма, частота абдоминального родоразрешения составила 20,8% (10). Показаниями к кесареву сечению в этой группе явились недоношенная беременность, тяжелые формы преэклампсии, фетоплацентарная недостаточность, отсутствие эффекта от консервативного лечения слабости родовой деятельности.
Средняя масса новорожденных после проведения антианемической терапии составила 3370±20 г, оценка состояния по шкале В.Апгар в среднем 8,7±0,3 баллов, а в группе сравнения – 2940±18 г и 8,1±0,4 баллов.
Существенным требованиям к препаратам железа для приема внутрь является удобство их применения и хорошая переносимость. На протяжении всего исследования не было отмечено ни одного немотивированного отказа от терапии препарата Ферро-Фольгамма. Общая частота побочных эффектов составила 8,33% (4) случаев. Все они были зарегистрированы у женщин с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе и не потребовали отмены терапии. Ощущение тошноты в первые дни приема отметили 2 женщины, у 2 отмечена временная самостоятельно разрешившаяся за 1 сутки обстипация. Ни одна больная не жаловалась на боль в животе, рвоту, метеоризм.
Проведенное исследование показало, что уникальное соотношение между содержанием сульфата железа (112,6 мг, то есть 37 мг Fe2+), фолиевой кислоты (5 мг), цианокобаламина (10 мкг) и аскорбиновой кислоты (100 мг) в одной капсуле позволяют добиться удовлетворительной клинической и лабораторной эффективности лечения анемии у беременных. Наличие в препарате Ферро-Фольгамма фолиевой кислоты и витамина B12 является его дополнительным преимуществом.
Еще раз следует подчеркнуть низкую частоту нежелательных явлений, связанную с всасыванием компонентов препарата в тонком кишечнике за счет нейтральной оболочки капсулы Ферро-Фольгамма, что является одной из ведущих причин хорошей переносимости.
Таким образом, Ферро-Фольгамма является высокоэффективным комплексным препаратом для лечения беременных с железодефицитной анемией. Терапия Ферро-Фольгаммой позволяет добиться высоких темпов прироста уровня гемоглобина, что сокращает продолжительность курса лечения, уменьшает его стоимость и риск развития нежелательных явлений. Применение препарата Ферро-Фольгамма для лечения железодефицитной анемии обеспечивает более устойчивый посткурсовой эффект, а низкая частота нежелательных реакций формирует высокую комплаентность данной терапии.
Результаты проведенного исследования демонстрируют, что комбинированный препарат Ферро-Фольгамма по эффективности, переносимости и длительности посттерапевтического эффекта следует считать препаратом выбора для лечения и профилактики железодефицитной анемии у беременных.
Литература
1. Белоцерковцева Л.Д., Буданов П.В. Проблемы эффективности терапии железодефицитной анемии у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (3): 80–85.
2. Буданов П.В. Железодефицитная анемия у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5 (1): 92–95.
3. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В. Лечение железодефицитной анемии и сидеропении комбинированным ферропрепаратом, содержащим фолиевую кислоту и цианокобаломин. РМЖ. 2006, 6, с. 59–64.
4. Дворецкий Л.И. Лечение железодефицитной анемии. Русский медицинский журнал. 2006; 6: 20: 1312–1316.
5. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 16: 899–901.
6. Amel Ivan E. Evaluation of anaemia in booked antenatal mothers during the last trimester. J Clin Diagn Res. 2013 Nov; 7 (11): 2487–90.
7. Arija V., Fargas F., March G., Abajo S., Basora J., Canals J., Ribot B., Aparicio E., Serrat N., Hernández-Martínez C., Aranda N. Adapting iron dose supplementation in pregnancy for greater effectiveness on mother and child health: protocol of the ECLIPSES randomized clinical trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2014 Jan 18; 14 (1): 33.
8. Chen Y., Li G., Ruan Y., Zou L., Wang X., Zhang W. An epidemiological survey on low birth weight infants in China and analysis of outcomes of full-term low birth weight infants. BMC. Pregnancy Childbirth. 2013 Dec 26; 13: 242.
9. Gaillard R., Eilers P.H., Yassine S., Hofman A., Steegers E.A., Jaddoe V.W. Risk Factors and Consequences of Maternal Anaemia and Elevated Haemoglobin Levels during Pregnancy: a Population-Based Prospective Cohort Study. Paediatr Perinat Epidemiol. 2014 Feb 10. doi: 10.1111/ppe.12112.
10. Menon K.C., Ferguson E.L., Thomson C.D., Gray A.R., Zodpey S., Saraf A., Das P.K., Pandav C.S., Skeaff S.A. Iron status of pregnant Indian women from an area of active iron supplementation. Nutrition. 2014 Mar; 30 (3): 291–6.
11. Naz U. Comparison of obstetric outcome in terms of the risk of low birth weight, preterm delivery, cesarean section rate and anemia in primigravid adolescents and older primigravida. J Coll Physicians Surg Pak. 2014 Feb; 24 (2): 131–4.
12. Uijterschout L., Vloemans J., Rövekamp-Abels L., Feitsma H., van Goudoever J.B., Brus F. The influences of factors associated with decreased iron supply to the fetus during pregnancy on iron status in healthy children aged 0.5 to 3 years. J Perinatol. 2013 Dec 26.
А.В. Струтынский
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
В статье подробно обсуждаются вопросы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения ЖДА, нередко встречающейся в практике работы врачей-терапевтов, в том числе у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ. Подчеркивается необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования больных с гипохромными (микроцитарными) анемиями, что связано со сложностью дифференцирования ЖДА и анемии хронических заболеваний. Подробно обсуждается проблема длительной терапии больных ЖДА различными железосодержащими препаратами, и подчеркиваются преимущества использования для лечения дефицита железа высокоэффективного комплексного препарата Ферро-Фольгамма.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, препараты железа, Ферро-Фольгамма.
Сведения об авторе:
Струтынский Андрей Владиславович – заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», д.м.н, профессор.
Iron Deficiency Anemia. Diagnostics and Treatment
A.V. Strutynsky
N.I. Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
The article discusses in details diagnostics, differential diagnosis and treatment of iron deficiency anemia (IDA), which is rather widespread in everyday practice, including patients with chronic gastrointestinal diseases. It emphasizes the need for integrated clinical and laboratory examination of patients with hypochromic (microcytic) anemias, due to chronic disease anemias differentiation complexity. The paper presents the detailed discussion of long-term treatment for IDA patients using various iron-containing drugs, highlighting the benefits of drug called Ferro-Folgamma, which is iron-contained complex drug of high effectiveness.
Keywords: iron deficiency anemia, iron-containing drugs, Ferro-Folgamma.
===
Железодефицитная анемия (ЖДА) – это наиболее распространенная форма анемии, составляющая 80–90% всех случаев анемий [1]. Чаще всего она встречается у женщин детородного возраста, беременных женщин, детей раннего возраста (особенно до 1 года), а также у пациентов старше 65 лет, нередко страдающих хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, алиментарной недостаточностью. ЖДА наблюдается не менее чем у 10–15% взрослого населения России, достигая в отдельных регионах 25–30% среди женщин детородного возраста [2].
По данным ВОЗ во всем мире насчитывается 1,8 млрд больных ЖДА и 3,6 млрд пациентов со скрытым дефицитом железа [3], при котором анемия до поры до времени отсутствует, но транспортные и органные запасы железа уже истощены. Это подчеркивает медико-социальное значение своевременной диагностики и лечения ЖДА и профилактики дефицита железа.
Наиболее частыми причинами развития ЖДА являются:
1. Хронические кровопотери: маточные, пищеводно-желудочные, кишечные, почечные, геморагический синдром при нарушениях свертывания крови, заболеваниях печени, системных васкулитах, передозировке антикоагулянтов и т.п.
2. Нарушения всасывания пищевого железа и пристеночного пищеварения в тонком кишечнике и развитие синдрома мальабсорбции: болезнь Крона, туберкулез кишечника, дисахаридазная недостаточность, глютеновая энтеропатия (целиакия), опухоли тонкой кишки (лимфомы), пострезекционные синдромы, паразитарные инвазии; внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы; гастрогенная недостаточность всасывания железа (хронический атрофический гастрит, рак желудка, гастрэктомия).
3. Повышенная потребность в железе: беременность, лактация, интенсивный рост (у детей), заместительная терапия рекомбинантным эритропоэтином больных хронической почечной недостаточностью, пациентов с миелодиспластическим синдромом и др.
4. Алиментарная недостаточность железа: недостаточное питание, анорексии различного происхождения, вегетарианство.
Важно подчеркнуть, что при перечисленных выше поражениях ЖКТ, являющихся причиной развития ЖДА, как правило, наблюдается также нарушение всасывания витамина В12, фолиевой кислоты и микроэлементов, которые стимулируют процессы нормального созревания эритроцитов в костном мозге [4].
Следует помнить еще об одной важной причине развития анемии, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, обусловленной низким содержанием железа в сыворотке крови и возникающей при тяжелых хронических или острых воспалительных и онкологических заболеваниях внутренних органов (сепсис, тяжелые пневмонии, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли различной локализации и др.). Этот вариант анемии получил название «анемия хронических заболеваний» (АХЗ), или «анемия воспаления». В этих случаях снижение содержания сывороточного железа и рефрактерность к лечению пероральными препаратами железа обусловлены нарушением функции белков, регулирующих метаболизм железа в организме – гепсидина и ферропортинов [5].
Напомним, что эндогенное железо, являющееся основным источником железа в организме и освобождающееся при распаде эритроцитов в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки, а также пищевое железо, абсорбированное в 12-перстной кишке, может быть либо сохранено в макрофагах и энтероцитах в форме ферритина, либо перенесено в плазму крови при помощи транспортного белка ферропортина. Регуляторный пептид гепсидин, синтезируемый печенью, взаимодействуя с рецепторами ферропортинов, ограничивает их функцию и снижает или прекращает транспортировку железа из энтероцитов и макрофагов в кровь.
При тяжелых хронических и острых заболеваниях внутренних органов, при которых, как известно, повышается уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-10), стимулирующих образование гепсидина [5–7], чрезмерная концентрация которого приводит к прекращению функции ферропортинов. В результате железо не поступает в кровь ни из энтероцитов, ни из макрофагов, оказываясь как бы в «клеточной ловушке». Содержание сывороточного железа снижается, что сопровождается развитием анемии, тогда как паренхиматозные органы перегружены железом.
Диагностика ЖДА
Клиническая картина ЖДА складывается из двух основных синдромов: анемического и сидеропенического. Признаками анемического синдрома, обусловленного гемической гипоксией органов и тканей, является немотивированная слабость, быстрая утомляемость, головокружения, синкопальные и предсинкопальные состояния, одышка, повышенная раздражительность, плаксивость, бледность кожных покровов и видимых слизистых, тенденция к снижению АД, тахикардия, функциональный систолический шум над сердцем.
Сидеропенический синдром, обусловленный тканевым дефицитом железа, приводит к снижению активности многих ферментов, в состав которых входит железо (цитохромоксидазы, пероксидазы, сукцинат-дегидрогеназы и др.), и появлению характерных симптомов – извращению вкуса (pica chlorotica) и обоняния, снижению мышечной силы в связи с дефицитом миоглобина и ферментов тканевого дыхания, сухости кожи, истончению, ломкости и поперечной исчерченности ногтей, койлонихиям, ангулярному стоматиту, глосситу, а также к атрофическим изменениям слизистой оболочки пищевода (сидеропеническая дисфагия), желудка и кишечника (атрофический гастрит, энтерит).
Лабораторная диагностика. При рутинном исследовании периферической крови выявляется снижение числа эритроцитов и содержания гемоглобина (Hb), по уровню которого обычно судят о тяжести течения болезни: легкая степень анемии характеризуется снижением Нb до 110–90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжелая – 69 г/л и ниже. Определяется также уменьшение цветового показателя <0,85, среднего содержания Нb в эритроците (МСН) <26 пг, средней концентрации Нb в эритроците (МСНС) <30% и среднего объема эритроцита (МСV) <80 фл, что свидетельствует о гипохромном и микроцитарном характере анемии [4, 8]. В большинстве случаев этих данных недостаточно для диагностики ЖДА, поскольку гипохромный и микроцитарный характер анемии свойственен и для других форм анемии, в том числе АХЗ, сидероахрестической, гемолитической анемиях, талассемии и др.
Более надежными методами диагностики ЖДА является определение концентрации железа в сыворотке крови, содержания трансферрина и ферритина, а также общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения трансферрина железом (таблица). Как видно из таблицы, снижение содержания сывороточного железа <8,5–10 мкмоль/л вместе с уменьшением процента насыщения трансферрина железом <15–20% может наблюдаться не только при ЖДА, но и при АХЗ.
Для ЖДА наиболее характерно сочетание уменьшения содержания сывороточного железа с компенсаторным увеличением синтеза транспортного белка трансферрина (норма – 2,50–3,80 г/л), значений ОЖСС (норма – 44,7–71,6 мкмоль/л), а также с уменьшением концентрации ферритина (норма – 20–250 мкг/л), что отражает истинный дефицит железа в организме, в том числе снижение его депонирования в различных внутренних органах.
При АХЗ уменьшение сывороточного железа сочетается с нормальным или умеренно сниженным содержанием трансферрина и значений ОЖСС и повышенной концентрацией ферритина, что указывает на усиленное депонирование железа в паренхиматозных органах и невозможность поступления его в кровь из энтероцитов и макрофагов.
Таким образом, наиболее значимыми лабораторными показателями, позволяющими дифференцировать ЖДА и АХЗ, являются содержание ферритина и значения ОЖСС [9].
Лечение
Лечение больных ЖДА должно быть направлено на возможное устранение основной причины, вызвавшей развитие анемии, а также на скорейшее восстановление содержания железа в организме. При этом следует придерживаться основных принципов лечения ЖДА, сформулированных Л.И.Идельсоном в 1981 г. [10]:
1) возместить дефицит железа только с помощью диетотерапии без препаратов железа невозможно;
2) терапия ЖДА должна проводиться преимущественно пероральными препаратами железа;
3) терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина.
Диета. Всем пациентам с ЖДА в пищевом рационе следует предусмотреть прием продуктов с относительно высоким содержанием железа: мяса, свиной и говяжьей печени, гречневой крупы, яблок, гранатов, грибов, капусты, фасоли, шоколада, красного вина и др. Одновременно назначают прием аскорбиновой кислоты, которая является сильным стимулятором всасывания железа в кишечнике, способствуя частичной ионизации пищевого железа (Fe3+) и образованию ионов Fe2+. Кроме того, всасыванию железа способствуют также продукты питания, полученные путем естественной ферментации (например, кефир, квас, квашеная капуста и др.). Кислота, присутствующая в таких продуктах, легко вступая в контакт с железом, препятствует образованию плохо всасывающихся фитатов железа, в связи с чем ускоряется проникновение железа в энтероциты. Уменьшению образования фитатов железа способствует также термическая обработка растительных продуктов и их измельчение.
Естественными ингибиторами всасывания железа в кишечнике являются:
- кальций, содержащийся в молочных продуктах;
- фенольные соединения, которые присутствуют в растительных продуктах, в чае, кофе, какао;
- фитаты, богатые минералами и фосфатами, которые содержатся в большом количестве в злаковых, овощах, семенах, орехах и образуют с железом фитаты железа, плохо всасывающиеся в кишечнике.
Лечение препаратами железа. Практически во всех случаях ЖДА необходим длительный прием железосодержащих лекарственных препаратов, что способствует не только восстановлению уровня гемоглобина, но и пополнению запасов депо железа. В большинстве случаев терапия проводится пероральными препаратами железа, выбору которых придается особое значение, поскольку длительность лечения составляет несколько месяцев [11].
Наиболее эффективными пероральными железосодержащими препаратами являются так называемые ионные препараты, которые содержат соли двухвалентного железа (Fe2+), в частности сульфат железа (II). Они обладают хорошей растворимостью и высокой способностью к диссоциации, легко проникают в кровь путем пассивной диффузии.
Тем не менее, многим из этих препаратов присущи разнообразные нежелательные побочные эффекты, обусловленные повреждающим действием свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ, образующихся при окислении Fe2+ до Fe3+, а также местным раздражающим действием солей тяжелого металла на слизистую оболочку: металлический вкус во рту, дискомфорт или боли в эпигастрии, тошнота, иногда рвота, запоры, диарея. Именно это нередко ограничивает длительное применение пероральных железосодержащих препаратов у больных ЖДА и снижает приверженность больных к лечению. Особенно это касается пациентов, страдающих хроническими заболеваниями ЖКТ, печени и поджелудочной железы.
При этом частота побочных эффектов во многом зависит от содержания элементарного двухвалентного железа в препарате. Поэтому стремление врачей быстрее достичь положительного эффекта лечения ЖДА с помощью высоких суточных доз препаратов железа нередко приводит к увеличению частоты побочных эффектов и отказу многих больных от продолжения лечения.
В последнее время было убедительно показано, что повышение эффективности лечения ЖДА пероральными железосодержащими препаратами может быть достигнуто путем, включения в их состав дополнительных компонентов, существенно облегчающих абсорбцию Fe2+ в тонкой кишке и способствующих ускорению его использования в процессе костномозгового кроветворения. В этом отношении наибольший интерес представляет использование для длительной терапии ЖДА комплексного препарата Ферро-Фольгамма (компания Вёрваг Фарма, Германия), уникальные антианемические свойства которого связаны, прежде всего, с включением в его состав, помимо сульфата железа (II), цианкобаламина (10 мкг), фолиевой (5 мг) и аскорбиновой кислоты (100 мг).
Высокое содержание аскорбиновой кислоты в препарате обеспечивает значительное ускорение всасывания Fe2+ в кишечнике, а также быстрое окисление его в сосудистом русле до Fe3+, который активно захватывается трансферрином и ферритином. Кроме того, аскорбиновая кислота, являющаяся одним из наиболее эффективных антиоксидантов, способствует уменьшению повреждающего действия свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ.
Включение в состав препарата Ферро-Фольгамма фолиевой кислоты и цианкобаламина, дефицит которых также нередко встречается при ЖДА, способствуют синтезу ДНК в клетках костного мозга, ускоряя, таким образом, гемопоэз и утилизацию всосавшегося железа [12]. В результате значительно увеличивается скорость синтеза Нb и существенно повышается эффективность терапии ЖДА [12, 13]. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание в верхнем отделе тонкой кишки и значительно уменьшает местное раздражающее действие препарата на слизистую желудка, способствуя хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ [12, 14–16]. Этому способствует также оптимальное содержание элементарного железа Fe2+ в одной капсуле препарата (37 мг).
У больных ЖДА Ферро-Фольгамма назначается по 1 капсуле 3 раза в день после еды. При анемии легкой степени продолжительность лечения составляет не менее 4–6 недель, при среднетяжелом течении – 8–12 недель и при тяжелой степени анемии – на протяжении 16 недель и более. После нормализации содержания Нb и эритроцитов в крови прием препарата следует продолжить еще в течение 1–1,5 месяцев с целью создания в организме полноценного депо железа.
Высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма у больных ЖДА подтверждена результатами многочисленных клинических исследований [12–23]. Так, применение препарата Ферро-Фольгамма у женщин с хронической ЖДА, развившейся на фоне миомы матки, позволило добиться полной клинической и гематологической ремиссии в 92,6% случаев [17]. При этом содержание Нb возрастало на 18,5%, ферритина – на 59% и сывороточного железа – на 39,9%.
Сходные данные приведены в работах Е.Н.Коноводовой и В.А.Бурлева [12] и В.Н.Серова с соавт. [16], показавших, что применение препарата Ферро-Фольгамма более чем у 90% беременных и родильниц с ЖДА приводит к возрастанию Нb, сывороточного железа и ферритина, а также снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода. Положительные результаты лечения препаратом Ферро-Фольгамма беременных с гестозом и ЖДА продемонстрированы в работах [14, 15, 18, 19].
По данным В.Ф.Коколиной с соавт. [20] применение препарата Ферро-Фольгамма у больных ЖДА, развившейся на фоне рецидивирующих ювенильных маточных кровотечений, в 87–90% случаев приводило к почти полному восстановлению уровня Нb и других показателей гемостаза через 4–16 недель от начала лечения.
В работе А.М.Шилова с соавт. [21] было показано, что у больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК по NYHA, страдающих ЖДА, включение в состав комбинированной терапии препарата Ферро-фольгамма сопровождается не только быстрым восстановлением всех гематологических показателей, но и заметным улучшением по сравнению с контрольной группой систолической функции ЛЖ, снижением ОПСС и ЧСС.
В исследовании А.Л.Верткина с соавт. [13] высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма продемонстрирована у больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ. При этом была показана более высокая скорость восстановления гематологических показателей у больных ЖДА, чем при применении других сравниваемых препаратов железа. Интересно, что после прекращения лечения препаратом Ферро-Фольгамма уровень Нb и сывороточного железа продолжал нарастать, тогда как через месяц после завершения приема других железосодержащих препаратов вновь наблюдалось постепенное снижение Нb. Такие же данные приводит В.В. Городецкий с соавт. [22].
Важно отметить, что все авторы, изучавшие эффективность длительного лечения Ферро-Фольгаммой больных ЖДА, отмечают исключительно хорошую переносимость препарата и очень редкое развитие нежелательных побочных эффектов [12–23].
Таким образом, Ферро-Фольгамма может быть рекомендована в качестве основного препарата для длительной терапии больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у больных с поражением ЖКТ и лиц пожилого и старческого возраста, у которых анемия нередко носит полиэтиологический характер (алиментарная недостаточность, гипопротеинемия, атрофический гастрит, опухоли желудка, кишечника, дефицит витамина В12 и др.).
Литература
1. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
2. Цветкова О.А. Медико–социальные аспекты железодефицитной анемии. Русский медицинский журнал. 2009; 3.
3. WHO/NHD. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control: A guide for programme managers, 2001.
4. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Лабораторная и инструментальная диагностика. М.: МЕДпресс-информ, 2011; 800.
5. Kaushansky K., Lichtman M., Beutler E. et al. Williams Hematology. Anemia of Chronic Disease, 2010.
6. Дворецкий Л.И., Дятлов Н.В. Анемия у больных ХСН. Фарматека. 2011; 14: 24–29.
7. Бирюкова Л.С. Оптимальная терапия железом и средствами, стимулирующими эритропоэз, у пациентов с хронической болезнью почек. Лечебное дело. 2012; 1: 44–48.
8. Белевитин А.Б., Щербак С.Г. (Ред.) Клиническая интерпретация лабораторных исследований. 2006; 397.
9. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–1023.
10. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981; 192.
11. Alleyne M., Horne M.K., Miller J.L. Individualized treatment for iron deficiency anemia in adults. Am. J. Med. 2008; 121 (11): 943–48.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 16: 899–901.
13. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Годулян О.В. Сравнительная эффективность и переносимость различных железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2004; 5: 309–313.
14. Мурашко Л.Е. Коноводова Е.Н, Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой. Русский медицинский журнал. 2002; 10: 7: 364–367.
15. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата Ферро-Фольгамма. Проблемы репродукции. 2002; 6: 28–33.
16. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Кардиология. 2008; 2: 17–20.
17. Лебедев В.А., ПашковВ.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010; 8: 28–31.
18. Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных анемий у беременных с гестозом. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 2002.
19. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е. и др. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом. Проблемы репродукции. 2002; 6: 30–34.
20. Коколина В.Ф. Опыт применения препарата Ферро-Фольгамма в лечении железо-дефицитных анемий у больных с ювенильными маточными кровотечениями. // Справочник педиатра. 2005; 6: 13.
21. Шилов А.М., Мельник М.В., Ким И.Р и др. Особенности течения ИБС на фоне анемического синдрома различной этиологии. Фарматека. 2006; 11: 32–36.
22. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. М.: Изд-во Медпрактика. 2004; 3: 28.
23. Никитин Е. Н., Красноперова О. В., Никитин Ю. Е. Опыт лечения железодефицитной анемии препаратом Ферро-Фольгамма. Клиническая медицина. 2009; 3: 64–67.
В.А. Лебедев, В.М. Пашков
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова
В статье приводится анализ основных причин развития железодефицитной анемии у женщин, методы оценки тяжести анемии и эффективности лечения, а также результаты использования препарата Ферро-Фольгамма для коррекции хронической ЖДА у 112 женщин.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, аденомиоз, миома матки, дисфункциональное маточное кровотечение, Ферро-Фольгамма.
Treatment of iron deficiency anemia in patients with gynecologic disorders
V.A. Lebedev, V.M. Pashkov
Obstetrics, Gynecology and Perinatology Dep., I.M.Sechenov FMSMU, Moscow
The paper analyzes the main causes of iron deficiency anemia in women, assesses methods for anemia severity and treatment efficacy, and presents the results of Ferro-Folgamma intake to correct chronic IDA in 112 women.
Keywords: iron deficiency anemia, adenomyosis, uterine myoma, dysfunctional uterine bleeding, Ferro-Folgamma.
===
Железодефицитная анемия (ЖДА) – гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется более чем у 2 млрд. человек, большая часть из них – женщины и дети. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [12, 24, 26].
Важность проведения рациональной и эффективной терапии ЖДА обусловлена медико-социальным значением и высокой распространенностью данного состояния среди населения, особенно женщин детородного возраста, так как женщины детородного возраста составляют основную группу риска развития ЖДА, запасы железа в организме женщин в 3 раза меньше, чем у мужчин, потребление железа у девушек и фертильных женщин в развитых странах (США) составляет 55–60% от должного, латентный дефицит железа в некоторых регионах России достигает 50% [5, 7, 8, 11].
Железо является незаменимым биометаллом, играющим важную роль в функционировании клеток многих систем организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться. Это свойство обеспечивает участие железа в процессах тканевого дыхания. Железо составляет лишь 0,0065% массы тела. В организме мужчины с массой тела 70 кг содержится примерно 3,5 г (50 мг/кг массы тела) железа. Содержание железа в организме женщины с массой тела 60 кг составляет примерно 2,1 г (35 мг/кг массы тела). Соединения железа имеют различное строение, обладают характерной только для них функциональной активностью и играют важную биологическую роль. К наиболее важным железосодержащим соединениям относятся: гемопротеины, структурным компонентом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза), ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза), ферритин, гемосидерин, трансферрин. Железо входит в состав комплексных соединений и распределено в организме следующим образом: гемовое железо – 70%; депо железа – 18% (внутриклеточное накопление в форме ферритина и гемосидерина); функционирующее железо – 12% (миоглобин и содержащие железо энзимы); транспортируемое железо – 0,1% (железо, связанное с трансферрином) [1, 19, 23, 25].
Различают два вида железа: гемовое и негемовое. Гемовое железо входит в состав гемоглобина. Оно содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты), хорошо всасывается (на 20–30%), на его всасывание практически не влияют другие компоненты пищи. Негемовое железо находится в свободной ионной форме – двухвалентного (Fe II) или трехвалентного железа (Fe III). Большая часть пищевого железа – негемовое (содержится преимущественно в овощах). Степень его усвоения ниже, чем гемового, и зависит от целого ряда факторов. Из продуктов питания усваивается только двухвалентное негемовое железо. Чтобы «превратить» трехвалентное железо в двухвалентное, необходим восстановитель, роль которого в большинстве случаев играет аскорбиновая кислота (витамин С). В процессе всасывания в клетках слизистой оболочки кишечника закисное железо Fe2+ превращается в окисное Fe3+ и связывается со специальным белком-носителем – трансферрином, который осуществляет транспорт железа к гемопоэтическим тканям и местам депонирования железа [2, 3, 9, 14].
ЖДА связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема – соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связывает кислород, что необходимо для сократительных процессов в мышцах. Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Среди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, 25 мг содержится в дыхательных ферментах клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза). В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений – до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним относится сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа. В депонировании железа в организме главную роль играют ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин [1, 24, 26].
При трактовке результатов анализа крови практикующий врач должен обязательно обращать внимание не только на цветовой показатель (может быть рассчитан неправильно при ошибке в подсчете лаборантом количества эритроцитов), но и на морфологическую картину эритроцитов, которая описывается врачом–лаборантом при просмотре мазка (например, гипохромия, микроцитоз и т.д.) [6, 10, 15].
Таким образом, о наличии ЖДА можно говорить в случаях гипохромной анемии, сопровождающейся снижением содержания сывороточного железа, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), снижением концентрации ферритина. Во избежание ошибок при трактовке результатов определения содержания железа в сыворотке необходимо учитывать следующие правила и рекомендации: исследование должно проводиться до начала лечения препаратами железа. В противном случае, даже при приеме препаратов в течение короткого промежутка времени, полученные показатели не отражают истинного содержания железа в сыворотке. Если препараты железа были назначены, то исследование может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены [7, 13, 16].
В основе развития ЖДА лежат разнообразные причины, среди которых основное значение имеют хронические кровопотери различной локализации (желудочно-кишечные, маточные, носовые, почечные) вследствие различных заболеваний.
Нередко ЖДА бывает у женщин, страдающих меноррагиями. Независимо от причины меноррагий (миома, эндометриоз, дисфункция яичников, тромбоцитопатии и др.) и необходимости воздействия на соответствующий фактор, требуется длительная терапия препаратами железа (ПЖ) для приема внутрь. Доза, режим дозирования и конкретный ПЖ подбираются индивидуально с учетом содержания железа в препарате, его переносимости и т.д. При выраженной анемии с клиническими признаками гипосидероза целесообразно назначение препаратов с высоким содержанием двухвалентного железа (100 мг), что позволяет, с одной стороны, осуществлять адекватную компенсацию дефицита железа, а с другой – облегчает и делает более удобным прием железосодержащих препаратов (1–2 раза в сутки). После нормализации уровня гемоглобина необходимо проводить поддерживающую терапию ПЖ в течение 5–7 дней после окончания менструации. При удовлетворительном состоянии и стабильных показателях гемоглобина возможны перерывы в лечении, которые, однако, не должны быть длительными, так как продолжающиеся у женщин меноррагии быстро истощают запасы железа с риском рецидива ЖДА [7, 22].
Основная клиническая картина анемии обусловлена неполным кислородным обеспечением тканей, прогрессирующей гемической гипоксией с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Клинические симптомы появляются по мере возрастания тяжести заболевания: общая слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Симптомы, присущие только ЖДА, характеризуются изменениями кожи, ногтей, волос, мышечной слабостью, не соответствующей степени анемии, извращением вкусовых ощущений. Кожа становится сухой, на ней появляются трещины. Наблюдается легкая желтизна рук и треугольника под носом вследствие нарушения обмена каротина при дефиците железа. Иногда возникает ангулярный стоматит – трещины в углах рта. Изменяется форма ногтей, они уплощаются и даже становятся вогнутыми и ломкими. Волосы становятся сухими, ломкими, обильно выпадают. Часто у больных отмечается отчетливая «синева» склер. При ЖДА также возможны симптомы поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, боли в груди и иногда отеки на ногах. В ряде случае возникают значительные трофические изменения волос (истончение и выпадение), появляется седина, извращение вкуса, возникают признаки инконтиненции мочи различной степени тяжести [1, 6, 10, 16]. К наиболее распространенным тестам для исследования обмена железа в клинической практике относится определение ряда показателей периферической крови: гемоглобина, эритроцитов, цветного показателя, гематокрита. Основными критериями ЖДА, отличающими ее от других патогенетических вариантов анемий, являются: низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение содержания сывороточного железа. О тяжести течения болезни судят по уровню гемоглобина. Легкая степень анемии характеризуется снижением гемоглобина до 110–90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжелая – 69 г/л и ниже [7, 8, 22].
Для оценки запасов железа в организме используют также определение ферритина сыворотки. У здоровых женщин уровень ферритина сыворотки равен 32–35 мкг/л, при ЖДА – 12 мкг/л и менее. Однако содержание ферритина сыворотки не всегда отражает запасы железа. Оно зависит также от скорости освобождения ферритина из тканей и плазмы [7, 8, 24].
При выборе конкретного препарата и оптимального режима дозирования необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина при наличии ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Таким образом, минимальная эффективная доза составляет 100 мг, максимальная – 300 мг двухвалентного железа в сутки. Индивидуальные колебания в количестве необходимого железа обусловлены степенью дефицита железа в организме, истощения запасов, скоростью эритропоэза, всасываемостью, переносимостью и некоторыми другими факторами. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего количества, но главным образом на количество двухвалентного железа, которое всасывается только в кишечнике.
Для оценки эффективности антианемического действия препарата Ферро-Фольгамма (Верваг Фарма, Германия) нами было обследовано 112 больных с хронической железодефицитной анемией. Клинико-инструментальное обследование позволило выявить причину хронической постгеморрагической анемии. При этом у 63 (56,2%) гиперполименорея была обусловлена миомой матки, у 28 (25,0%)– аденомиозом, у 21 (18,8%) – дисфункциональными маточными кровотечениями перименопаузального периода.
Миома матки является одним из наиболее распространенных доброкачественных опухолевых заболеваний женской половой системы, которое диагностируется у 20–30% женщин репродуктивного возраста. Внутренний эндометриоз тела матки встречается также весьма часто и занимает 3–4-е место в структуре гинекологических заболеваний [4, 17, 18, 20, 21].
Одним их характерных клинических проявления миомы матки и аденомиоза является повышение менструальной кровопотери, в ряде случаев вплоть до маточных кровотечений. Генез патологической кровопотери при подслизистой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией узлов опухоли, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подслизистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициальная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки. Наличие миомы матки было подтверждено данными клинического обследования, а также результатами эхографического и эндоскопического исследований. При клиническом обследовании определялось увеличение размеров матки до 8–11 недель беременности. Эхографическое исследование указывало на наличие подслизистых и межмышечных узлов миомы. При этом на подслизистое расположение узлов миомы указывало наличие внутри расширенной полости матки округлой или овоидной формы образований с ровными контурами и средней эхогенностью. Подслизистые узлы с большим диаметром изменяли конфигурацию полости матки в соответствии с формой опухоли. Ультразвуковая диагностика межмышечных узлов миомы с центрипетальным ростом основывалась на выявлении деформированного маточного эха. Межмышечные миоматозные узлы эхографически устанавливались при наличии увеличения размеров матки, деформации ее внешних контуров, появлением в стенках матки (или в ее полости) округлой или овальной формы структур с меньшей акустической плотностью, чем у неизмененного миометрия. Диагноз подслизистой миомы матки был подтвержден эндоскопически. При этом в полости матки определялись образования округлой или овальной формы бледно-розового цвета с гладкой поверхностью. Подслизистые узлы миомы на широком основании идентифицировались в виде фиксированного бугорка на поверхности одной из стенок матки. Межмышечная миома матки с центрипетальным ростом определялась в виде выпячивания над одной из стенок матки бледно-розового цвета с гладкой поверхностью.
При дисфункциональном маточном кровотечении перименопаузального периода клиническое обследование позволяло установить нормальные размеры матки. При ультразвуковом исследовании в зоне расположения срединного маточного эха, увеличенного в переднезаднем направлении, обнаруживались овальной формы образования, с однородной структурой и повышенной акустической плотностью. Также определялись ровные утолщенные (до 4–7 мм) контуры эндометрия с низким уровнем звукопроводимости, ограничивающие гомогенную зону с меньшим волновым импедансом. При гистероскопии эндометрий был неравномерно утолщен, имел складчатое строение, от бледно-розового до ярко-красного цвета. Изменение давления в полости матки при ее расширении жидкими средами позволяло визуализировать волнообразные движения слизистой оболочки – признак «подводных растений». Высота слизистой определялась продолжительностью маточного кровотечения. При отсутствии кровотечения эндометрий может достигать 20 мм; в основном – варьирует в пределах 10–15 мм. Сосудистый рисунок резко выражен.
Диагноз аденомиоза был установлен на основании обнаружения увеличения матки при клиническом обследовании до 7–9 недель беременности, округлой ее формы, малоподвижной. Эхографическими критериями аденомиоза служили: увеличение переднезаднего размера матки; округлость ее формы; обнаружение в миометрии образований неправильной формы, без четких контуров и с меньшей эхоплотностью, чем у неизмененной мышечной ткани (узловая форма аденомиоза). Наличие аденомиоза также было подтверждено при гистероскопии. При этом было установлено увеличение размеров полости матки, которое сопровождалось изменением рельефа ее стенок (феномен волнообразования) или же в сочетании с деформацией одной из стенок матки за счет локального выпячивания в просвет полости образования с бледно-желтым оттенком, неправильной формы, без четких границ. Реже подобные изменения сопровождались наличием картины «пчелиных сот».
У всех обследованных женщин установлена железодефицитная анемия. Критериями анемии были следующие: концентрация гемоглобина – на уровне 110 г/л, цветной показатель – <0,85, гематокрит – ≤33 %, содержание сывороточного железа – <12,5 мкмоль/л, ферритин сыворотки – <16 мкг/л [7, 11].
У обследованных больных анемия проявлялась следующими клиническими симптомами: слабостью, недомоганием, раздражительностью, забывчивостью, снижением уровня работоспособности. Кроме того, у 27 (24,1%) обследованных больных были отмечены: головокружение, одышка, сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей. Уменьшение концентрации гемоглобина приводило к компенсаторному усилению работы сердца (насосной функции): повышению ударного объема – до 1042 мл, минутного объема – до 9,78 л/мин, ударного индекса – до 632 мл/м2, частоты сердечных сокращений – до 90–102 уд/мин. Всем обследованным больным была проведена комплексная патогенетически обоснованная терапия (препараты железа, диета).
Выбор конкретного препарата железа и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством и биодоступностью содержащегося в нем железа, переносимостью, стоимостью. При этом необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг элементарного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг элементарного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается [3, 7].
Препараты солей железа содержат двухвалентное железо, которое после поступления в кровь превращается в трехвалентное железо для последующего его включения в молекулу гемоглобина. Процесс превращения двухвалентного в трехвалентное железо благодаря потере одного электрона может сопровождаться образованием свободных радикалов, что обозначается как оксидативный стресс, способный оказывать негативное влияние на физиологические процессы в различных органах и тканях. В то же время препараты железосодержащих комплексов, в состав которых входит трехвалентное железо, непосредственно использующееся для построения молекулы гемоглобина, лишены возможного прооксидантного действия. Это различие между двумя группами железосодержащих препаратов постулируется как недостаток препаратов, содержащих соли железа и преимущество железосодержащих комплексов. Способность препаратов солей железа вызывать оксидативный стресс, в отличие от железосодержащих комплексов, показана в эксперименте на крысах и в условиях in vitro. Реальность феномена оксидативного стресса при лечении препаратами солей железа в клинических условиях оставалась недоказанной. В последние годы были проведены исследования различных показателей активности свободнорадикального перекисного окисления липидов (базальная и стимулированная хемолюминисценция, малоновый диальдегид) и антиперекисной активности плазмы, и при этом не было выявлено активизации процессов свободноперекисного окисления у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами солей железа (в частности, препаратом Ферро-Фольгамма).
Для выбора железосодержащего препарата необходимо учитывать ряд обстоятельств. Из желудочно-кишечного тракта ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме; в этом процессе большое значение имеет аскорбиновая кислота, поэтому очень важно ее наличие в препарате. В гемопоэзе существенная роль принадлежит фолиевой кислоте, усиливающей нуклеиновый обмен. Для нормального обмена фолиевой кислоты необходим цианокобаламин, который является основным фактором при образовании из нее активной формы. Дефицит этих веществ, часто возникающий при анемиях, связанных с кровопотерями, приводит к нарушению синтеза ДНК в кроветворных клетках, тогда как включение этих компонентов в препарат увеличивает активную абсорбцию железа в кишечнике, его дальнейшую утилизацию, а также освобождает дополнительное количество трансферрина и ферритина. Наличие в лекарственном препарате аскорбиновой и фолиевой кислот, а также цианокобаламина значительно увеличивает скорость синтеза гемоглобина и повышает эффективность терапии железодефицитных состояний и железодефицитной анемии [7].
Перечисленными выше свойствами обладает комплексный антианемический препарат Ферро-Фольгамма, содержащий 112,6 мг сульфата железа, 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Данный препарат представляет собой мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышающие репродукцию эритроцитов. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Так, сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и практически не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты [3, 7, 12].
Медикаментозная терапия анемии включала применение препарата Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3–4 недель. Помимо этого рекомендовалось полноценное питание, содержащее достаточное количество железа и белка в мясных, рыбных и молочных продуктах. Часть овощей и фруктов нужно было съедать в сыром виде (морковь, репа, капуста, яблоки). Кроме этого, всем пациенткам были рекомендованы витамины.
Эффективность лечения оценивали на основании изменения клинической симптоматики (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб), а также по результатам гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа.
После окончания терапии было установлено значительное клиническое улучшение самочувствия пациенток, купирование жалоб. Больные отметили повышение уровня работоспособности, перестали ощущать слабость, недомогание, раздражительность, забывчивость, головокружение, одышку. Из клинической картины исчезли сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей.
Проведенное лечение препаратом Ферро-Фольгамма приводило к значимым изменениям гематологических и феррокинетических параметров. При этом концентрации гемоглобина возрастали на 27,5%, эритроцитов – на 13,8%, гематокрита – на 17,4%, ферритина – на 62,2% и сывороточного железа – на 62,2% (p <0,05). Проведенное антианемическое лечение препаратом Ферро-ФольгаммаR также оказало благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, ударный объем сердца соответствовал 84 мл, минутный объем – 6,3 л/мин, частота сердечных сокращений – 82 уд/мин (таблица).
Таким образом, данные представленной работы указывают, что терапия препаратом Ферро-Фольгамма позволила добиться полной клинической и гематологической ремиссии у подавляющего большинства обследованных больных – у 101 женщины (90,2%) из 112 с анемией, обусловленной миомой матки, аденомиозом или дисфункциональными маточными кровотечениями перименпаузального периода. Данная терапия позволила осуществить основную стратегическую задачу у обследованных – подготовить их к выполнению планового оперативного лечения (больные с миомой матки и аденомиозом) и повысить качество жизни больных с дисфункциональными маточными кровотечениями.
В данном исследовании при проведении антианемической терапии у обследованных нами женщин с применением препарата Ферро-Фольгамма не наблюдали случаев непереносимости, аллергических реакций и отрицательного влияния на организм обследованных. Необходимо отметить, что достоинством данного лекарственного средства является оптимальная доза легкоусвояемого железа (одна капсула содержит 37 мг Fe2+). Меньшая доза железа малоэффективна, а большая может вызвать осложнения, так как ионы железа, являясь прооксидантами, увеличивают перекисное воздействие на мембраны клеток, усиливая отрицательный эффект гипоксии.
В заключение необходимо указать, что антианемическая терапия с применением препарата Ферро-Фольгамма является высокоэффективной и не имеющей побочных реакцией.
Литература
1. Алексеев Н.А. Анемии. СПб.: 2004; 510.
2. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных состояний. Учебно-методическое пособие. М.: 1999: 22–25.
3. Бурлев В.А., Гаспаров А.С. и др. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии. Проблемы репродукции. 2003; 6: 59–64.
4. Вихляева Е.М. Молекулярно–генетические детерминанты опухолевого роста и обоснования современной стратегии при лейомиоме матки. Вопросы онкологии. 2001; 47: 2–3.
5. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
6. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
7. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Железодефицитные анемии в практике акушера–гинеколога. РМЖ. 2008; 29: 1898.
8. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. Клин. фармакол. и тер. 2000; 2: 88–91.
9. Касабулатов Н.М., Железодефицитная анемия беременных. РМЖ. 2003; 11, 1: 18–20.
10. Козловская Л.В. Гипохромные анемии: дифференциальный диагноз и лечение. Новый мед. журн. 1996; 56: 8–12.
11. Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике. РМЖ, 2011; 20: 1228–1231.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. РМЖ. 2003; 11: 16: 899–901.
13. Лебедев В.А., Пашков В.М. Лечение хронической железодефицитной анемии у больных с миомой матки и аденомиозом. Трудный пациент. 2008, 6, 10: 27–30.
14. Лебедев В.А., Пашков В.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010, 8, 8, 20–24.
15. Лебедев В.А., Пашков В.М. Патогенез и терапия железодефицитной анемии беременных. Трудный пациент. 2011, 9, 2–3: 8–12.
16. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Атмосфера. Кардиология.2008; 2: 17–20.
17. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2D и 3D методы. М.: ОСЛН, 2006.
18. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др. Доброкачественные заболевания матки. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2011; 288.
19. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: 1999; 8–15.
20. Andreotti R.F., Fleischer A.C. The sonographic diagnosis of adenomyosis. Ultrasound Q. 2005; 21: 3: 167–70.
21. Brosens I., Puttemans P., Campo R., Gordts S., Brosens J. Non-invasive methods of diagnosis of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003; 15: 6: 519–22.
22. Ho C.H., Yuan C.C., Yeh S.H. Serrum ferritin levels and their significance in normal fullterm pregnant women. Int J Gynaecol Obstet. 1987; 25; 291–295.
23. Johnson–Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. Therap. Adv. Gastroenterol. 2011; 4 (3): 177–84.
24. Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Med. J. Aust. 2010; 193 (9): 525–32.
25. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO/NHD, 2001.
26. Perewusnyk G., Huch R., Breymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron–sucrose complex. Br. J. Nutr. 2002; 88: 3–10.
Партнёры
Новости медицины
- Экс-аналитик ЦРУ Джонсон: Россияне без труда находят западных наемников, воюющих на Украине 30/09/2023
- В России выросло число поступивших в вузы на педагогические специальности 30/09/2023
- Президенту "Урала" грозит серьезное наказание за угрозу утопить судей 30/09/2023
- В Херсонской области восстановили жизнеобеспечение подтопленных территорий 30/09/2023
- Гагин: ВСУ применили химоружие при обстреле позиций РФ под Горловкой 30/09/2023
- В проекте парка "Зарядье" ВЫПУСК'23 участвуют выпускники Луганской академии культуры и искусства 30/09/2023
- Губернатор Гладков сообщил подробности об утренней атаке ВСУ на Белгород 30/09/2023