Н.В. Стуров
РУДН, Москва
В статье обсуждается фармакологические особенности и перспективы клинического использования антиишемического препарата ранолазин, недавно одобренного к использованию в России. Приводится обзор клинических исследований, позволивших включить ранолазин в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии.
Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, сахарный диабет, клинические исследования, международные рекомендации.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
Ranolazine: New Perspectives in the Treatment of Stable Angina Pectoris
N.V. Sturov
PFUR, Moscow
The paper discusses clinical pharmacology and clinical perspectives of new anti-ischemic drug called ranolazine, which was recently approved for use in Russia. The paper provides an overview of clinical trials that allowed including ranolazine into US and European guidelines for the treatment of stable angina.
Keywords: ranolazine, angina pectoris, IHD, diabetes mellitus, clinical trials, international guidelines.
===
Для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) широко используются не только медикаментозные, но и хирургические методы лечения. Однако даже тем пациентам, которые перенесли различные варианты хирургического лечения ИБС, требуется постоянная лекарственная терапия, направленная, в первую очередь, на замедление прогрессирования коронарного атеросклероза. Параллельно растет число больных, которым необходимо обеспечить качественную терапию с учетом или непереносимости основных антиишемических средств (бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), или изначальной склонности к артериальной гипотензии и брадикардии.
Ранолазин, несмотря на большой опыт использования за рубежом, является новым для нашей страны антиишемическим препаратом, отличительными особенностями которого следует считать особый механизм действия, отсутствие влияния на основные гемодинамические параметры – артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) и доказанную клиническую эффективность.
Клиническая фармакология ранолазина
Ранолазин – первый представитель нового класса антиишемических препаратов – селективных ингибиторов позднего тока через натриевые каналы. Препарат ингибирует поздний натриевый ток в ишемизированных кардиомиоцитах, препятствуя тем самым внутриклеточной перегрузке ионами натрия и, соответственно, ионами кальция (работа натриево-кальциевого обменника), что, в свою очередь, способствует улучшению диастолического расслабления миокарда. За счет последнего улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу.
На электрокардиограмме (ЭКГ) на фоне приема ранолазина отмечается дозозависимое удлинение корригированного интервала QT (около 6 мс при приеме 1000 мг дважды в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых редких случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению интервала QT относительно исходного уровня в среднем на 2,4-2,6 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. [1, 2]. В клинических исследованиях ранолазина частота возникновения аритмий, вызванных воздействием на интервал QT, в группе ранолазина была сопоставима с группой плацебо, более того, были показаны антиаритмические свойства препарата.
При стенокардии препарат преимущественно используется в комбинации с бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами. При изначально низких значениях АД и ЧСС возможна монотерапия ранолазином. При сахарном диабете (СД) антиишемическое действие ранолазина более выражено у пациентов с высоким значением HbA1c, при этом препарат способствует более быстрому снижению уровня HbA1c [3].
После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови достигается через 2-6 ч. Биодоступность после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Пища не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. При приеме препарата два раза в сутки стационарная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев стационарная концентрация составляет 1770 нг/мл, связь с белками плазмы – 62%.
Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Препарат метаболизируется системой цитохромов (изоферменты CYP3A4 иCYP2D6). При недостаточной функции печени или приеме ингибиторов цитохрома плазменная концентрация ранолазина может увеличиваться. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 7 ч.
Ранолазин назначают в дозе 500 мг дважды в сутки, затем, при необходимости и хорошей переносимости, дозу постепенно увеличивают до стандартной – 1000 мг дважды в сутки [1, 2].
Ранолазин в лекарственной форме замедленного высвобождения одобрен к использованию в США (с 2006 г.) и странах Евросоюза (с 2009 г.). В нашей стране ранолазин доступен с 2013 г. под торговым названием Ранекса [4].
Клинические исследования ранолазина
Одной из наиболее значимых работ по изучению клинической эффективности ранолазина следует считать многоцентровое двойное слепое исследование CARISA [5], в котором приняли участие 823 больных стабильной стенокардией тяжелого течения и неудовлетворительными показателями тредмил-теста (подробнее см. табл. 1). Все пациенты на момент включения в исследование получали атенолол (50 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут) или дилтиазем (180 мг/сут) в качестве основного антиишемического средства. Нитраты использовались по потребности под язык. Все пациенты были рандомизированы в группы дополнительного приема ранолазина в дозе 750 мг 2 раза в сутки, ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 12 недель.
Исследование показало, что на фоне приема ранолазина (в обоих режимах дозирования) в течение 12 недель у больных стенокардией достоверно улучшается переносимость физической нагрузки, что подтверждается результатам тестирования на тредмиле, снижением количества приступов загрудинных болей при обычной нагрузке и снижением потребления нитратов (табл. 2, 3).
Таким образом, в сравнении с группой плацебо, частота приступов стенокардии на фоне лечения ранолазином (1000 мг дважды в сутки) снизилась на 36,4%, в потребление нитроглицерина – почти на 42%. Была показана не только антиишемическая эффективность ранолазина, но и зависимость эффекта препарата от дозы, поскольку в группе приема препарата 1000 мг дважды в сутки снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина оказалось более выраженным, хотя и не достигло статистических различий с группой приема ранолазина в дозе 750 мг дважды в сутки. Так же было показано, что к ранолазину не развивается толерантность и не наблюдается синдром отмены после прекращения приема препарата. Ранолазин не оказывал клинически значимого влияния на АД и ЧСС.
Эффективность ранолазина была показана при применении у пациентов со стенокардией тяжелого течения, которые продолжали испытывать ангинозные приступы, несмотря на получаемые антиишемические средства в максимально возможных дозах. Так, в исследование ERICA [6] было включено 565 пациентов со стабильной стенокардией, которые продолжали испытывать ангинозные приступы (не менее трех в неделю), несмотря на прием амлодипина в максимальной рекомендованной дозе 10 мг/сут (см. табл. 4). Больные были рандомизированы в группы приема амлодипина с ранолазином (n=281) и амлодипина с плацебо (n=284). Ранолазин в первую неделю назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем – 1000 мг 2раза в сутки. Порядка 45% больных в каждой группе получали пролонгированные нитраты; сопутствующая терапия так же включала ацетилсалициловую кислоту, ИАПФ, статины, диуретики, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин). Общая продолжительность лечения составила 6 недель.
Наиболее важные результаты – достоверное снижение ангинозных приступов (p =0,028) и потребления нитроглицерина (p = 0,014) – представлены в табл. 5. Эффективность ранолазина не зависела от возраста больных и сопутствующего применения пролонгированных нитратов. Чем чаще пациент изначально испытывал приступы стенокардии, тем более выраженным был эффект ранолазина. Исследование подтвердило отсутствие у препарата гемодинамических эффектов и его хорошую переносимость.
В более раннем многоцентровом перекрестном исследовании MARISA [7] была показана эффективность монотерапии ранолазином в профилактике приступов стенокардии. В это плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n=191) были включены пациенты со стенокардией напряжения, лимитированной физической нагрузкой, получавшие бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или органические нитраты. Средний возраст больных составил 64,3±9,4 года, из них 73,3% мужчин. 52,3% имели в анамнезе ИМ. Перед началом исследования все антиишемические препараты, кроме нитроглицерина по потребности, были отменены. Далее пациенты получали 500, 1000, 1500 мг ранолазина или плацебо дважды в сутки в течение 1 недели, после чего проводили тестирование на тредмиле. Было показано, что монотерапия ранолазином во всех дозировках хорошо переносилась и оказалась эффективной в увеличении продолжительности физической нагрузки, соответственно на 94, 103 и 116 сек для доз ранолазина в 500, 750 и 1000 мг дважды в сутки (р<0,005 по сравнению с плацебо). Гемодинамические показатели (АД, ЧСС) на фоне ранолазина практически не менялись.
По окончании данной части исследования 143 пациента продолжили прием ранолазина (более 70% из них получали препарат в дозе 1000 мг 2р/сут), а также дополнительные антиишемические средства при необходимости. Одно- и двухгодичная выживаемость составила соответственно 96,3% и 93,6%.
В похожем по дизайну перекрестном плацебо-контролируемом исследовании RAN080 [8] сравнили влияние ранолазина быстрого высвобождения (400 мг трижды в сутки), атенолола (100 мг один раз в сутки) после недельной терапии на симптоматику стабильной стенокардией, лимитированной физической нагрузкой, у 158 больных. Было показано статистическое преимущество ранолазина в плане переносимости физической нагрузки и увеличения времени до развития приступа стенокардии. Как и в группе плацебо и в противовес атенололу, на фоне ранолазина изменений гемодинамических параметров не наблюдалось.
В исследовании MERLIN-TIMI 36 [9] (n=6560) помимо оценки эффективности ранолазина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (на фоне стандартной медикаментозной терапии), было изучено влияние ранолазина на сердечный ритм. Пациентам проводили длительное мониторирование ЭКГ (в течении 7 суток после рандомизации); в результате на фоне препарата наблюдалось достоверно меньшее число эпизодов желудочковой тахикардии (166 [5,3%] против 265 [8,3%] в группе контроля, p<0,001), суправентрикулярной тахикардии (1413 [44,7%] против 1752 [55,0%] в группе контроля, p<0,001), впервые возникшей фибрилляции предсердий (55 [1,7%] против 75 [2,4%] в группе контроля, р=0,08), пауз от 3 с и более (97 [3,1%] против 136 [4,3%], р=0,01).
Таким образом, ранолазин не только не показал проаритмического действия (которое могло иметь место в связи со свойством препарата удлинять корригированный интервал QT), но и способность профилактировать развитие некоторых нарушений ритма при остром коронарном синдроме, однако данное свойство требует дальнейшего изучения.
В этом же исследовании было показано, что у пациентов со стенокардией и СД терапия ранолазином в течение 4 месяцев ведет к достоверному снижению частоты возникновения новых случаев повышения уровня гликированного гемоглобина на 32% и уменьшению частоты возникновения приступов стенокардии [10].
Недавнее рандомизированное исследование TERISA с участием 949 больных стенокардией и СД 2 типа, получавших 1–2 антиангинальных препарата [11], подтвердило эффективность ранолазина при добавлении к получаемому лечению. В частности, было показано статистически достоверное клиническое улучшение течения стенокардии, уменьшение числа ангинозных приступов и потребности в нитратах, улучшение переносимости физической нагрузки и снижение плазменных концентраций гликированного гемоглобина.
Ранолазин в международных рекомендациях
Ранолазин включен в действующие международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения.
В обновленных совместных рекомендациях по диагностике и лечению ИБС Американской ассоциации сердца (AHA), Американской коллегии кардиологов и других профессиональных сообществ специалистов по патологии сердца за 2012 г. [12] говорится, что ранолазин замедленного высвобождения может быть использован вместо бета-адреноблокаторов для облегчения симптомов стабильной стенокардии, если прием бета-адреноблокаторов приводит в развитию тяжелых побочных реакций, противопоказан или недостаточно эффективен (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). Так же ранолазин может быть использован в комбинации с бета-адреноблокаторами, в случае если стартовая терапия бета-адреноблокаторами оказалась недостаточно эффективной (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). В остальном данные рекомендации сохраняют базовые принципы медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения с использованием бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и пролонгированных нитратов (класс доказательности I, уровень доказательности В). Триметазидин и ивабрадин упоминаются как средства, не зарегистрированные в США, доказательная база которых требует уточнения.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИБС, представленных в обновленной версии в августе 2013 года [13], указано, что при стабильной стенокардии напряжения в качестве средств первого ряда рекомендовано использование бета-адреноблокаторов и/или блокаторов кальциевых каналов (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). При необходимости и с учетом АД и ЧСС к ним добавляют препараты второго ряда, в качестве которых рекомендованы ранолазин, пролонгированные нитраты, ивабрадин и никорандил (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). В качестве препарата второго ряда рассматривается так же и триметазидин (класс IIВ, уровень доказательности В). У отдельных больных, с учетом сопутствующей патологии и переносимости, препараты второго ряда (в т.ч. ранолазин) могут быть использованы сразу в качестве средств первого ряда (класс доказательности I, уровень доказательности С). Например, ранолазин, триметазидин и ивабрадин (при синусовом ритме и нормальной ЧСС) рекомендуется использовать у лиц с изначальной артериальной гипотензией. В рекомендация особо подчеркивается эффективность ранолазина у пациентов со стенокардией и высоким уровнем гликированного гемоглобина.
Заключение
Таким образом, ранолазин продленного действия (Ранекса) является современным антиишемическим препаратом, обладающим наряду с антиишемической эффективностью и хорошей переносимостью, индивидуальными преимуществами – отсутствием воздействия на системную гемодинамику (АД, ЧСС) и доказанной антиангинаной эффективностью у пациентов с сахарным диабетом… Убедительная доказательная база препарата позволила включить данное средство в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения, причем сразу на позиции с высокой доказательностью. Ранолазин был недавно зарегистрирован в РФ, что открывает новые перспективы в лечении ИБС.
Литература
1. Ранекса. Инструкция по применению. Источник: http://vidal.ru/poisk_preparatov/ranexa.
RANEXA (ranolazine) tablet, film coated, extended release. DailyMed. Current Medical Information. Available at: http://dailymed.nlm.nih.gov.
2. Keating G.M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs. 2008;68(17):2483-503.
3. Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике: Учебное пособие. М.: «Академиздат», 2014; 72.
4. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 21; 291 (3): 309–16.
5. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566–75.
6. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21; 43 (8): 1375–82.
7. Rousseau M.F., Pouleur H., Cocco G. et al. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol. 2005 Feb 1; 95 (3): 311–6.
8. Scirica B.M., Morrow D.A., Hod H. et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007 Oct 9; 116 (15): 1647–52.
9. Morrow D.A., Scirica B.M., Chaitman B.R. et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009 Apr 21; 119 (15): 2032–9.
10. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013 May 21; 61 (20): 2038–45.
11. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/ AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): e44–e164.
13. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949–3003.
