Результат по ключевому слову: hypertension

Применение зофеноприла в лечении артериальной гипертонии

Номер журнала: июль 2015  

Л.О.Минушкина, Б.А.Сидоренко

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, Москва

В настоящем обзоре рассмотрены особенности и доказательства эффективности одного из ингибиторов АПФ – зофеноприла. Этот препарат является липофильным ингибитором АПФ, обладающим длительным действием и способным блокировать тканевую активность ренин-ангиотензиновой системы. Наличие в химической структуре сульфгидрильной группы определяет наличие у препарата особенностей, связанных с влиянием препарата на систему антиоксидантной защиты и функцию эндотелия. Имеются доказательства его хорошей антигипертензивной эффективности, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками. Данные клинических исследований показывают, что препарат обладает преимуществами в лечении наиболее тяжелых групп больных – при сочетании АГ с ишемической болезнью сердца и после перенесенного инфаркта миокарда.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, зофеноприл, органопротекция.

Zofenopril for the Treatment of Hypertension

L.O.Minushkina, B.A.Sidorenko

Education and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russian Federation

This review presents features and effectiveness evidence of zofenopril – one of the ACE inhibitors. Zofenopril is lipophilic long-acting drug which blocks RAAS in tissues. It has SH-group in chemical structure, so that the drug affects on antioxidant defense system and endothelium function. Zofenopril has evidence base on effectiveness in hypertension, especially in combination with thiazides. Clinical trials showed that zofenopril has benefits in the treatment of the severe patients with hypertension and concomitant coronary heart disease and/or previous myocardial infarction.

Keywords: hypertension, zofenopril, organic protection.

Сведения об авторах:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр»
Сидоренко Борис Алексеевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД ПРФ

Полный текст статьи доступен здесь

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Применение Нейрокса и Церетона в практике врача-терапевта

Номер журнала: март 2015  

О.А. Низовцева

Центр клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Москва

Неконтролируемая или неэффективно контролируемая артериальная гипертензия рассматривается в настоящее время как самый значимый фактор риска развития не только острых нарушений мозгового кровообращения, но и медленно прогрессирующего диффузно-очагового поражения головного мозга, обусловленного хроническим нарушением кровоснабжения (гипертензивная энцефалопатия). На всех стадиях гипертензивной энцефалопатии необходимо назначать препараты, улучшающие мозговой кровоток и метаболизм нервной ткани и способные повлиять на прогрессирование энцефалопатии. В статье обсуждаются преимущества использования этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокса) и холина альфосцерата (Церетона); описываются клинико-фармакологические свойства названных препаратов, особенности их воздействия на нервную ткань и церебральный кровоток в условиях церебральной патологии. Комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината с холина альфосцератом способствует усилению терапевтического эффекта и сокращению длительности лечения у больных с цереброваскулярными заболеваниями.

Ключевые слова: этилметилгидроксипиридина сукцинат, Нейрокс, холина альфосцерат, Церетон, цереброваскулярные болезни, артериальная гипертензия, гипертензивная энцефалопатия, сосудистая деменция, лечение.

Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., Центр клинической фармакологии НЦЭСМП, Москва

Neurox and Cereton in Internal Medicine Practice

O.A. Nizovtseva

Center of Clinical Pharmacology, Science Center for Medical Products Expertise, Moscow

Uncontrolled or poorly controlled hypertension is currently considered as the most significant risk factor for the development not only of stroke, but slowly progressive diffuse focal brain lesions caused by chronic circulatory disturbance (hypertensive encephalopathy). At all stages of hypertensive encephalopathy should be treated withdrugs that improve cerebral blood flow, metabolism of nerve tissue and can slow the progression of encephalopathy. The paper discusses benefits of Ethylmethylhydroxypyridine succinate (Neurox) and Choline alfoscerate (Cereton) in patients with cerebral vascular diseases. It describes special features of these drugs’ impact on nervous tissue and cerebral blood flow in case of cerebral pathology. Combination of Choline alfoscerate and Ethylmethylhydroxypyridine succinate enforces effectiveness and reduces duration of the treatment of cerebral vascular diseases.

Keywords: Ethylmethylhydroxypyridine succinate, Neurox, Choline alfoscerate, Cereton, cerebral vascular diseases, hypertension, hypertensive encephalopathy, vascular dementia, treatment.

Полный текст статьи доступен здесь

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии, акцент на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.Н. Бритов

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье обсуждаются клинико-фармакологические свойства лерканидипина и место этого препарата в лечении артериальной гипертонии.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная гипертензия, лечение.

Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории профилактики артериальной гипертонии ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины, профессор кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Dihydropyridine Calcium Antagonists in the Treatment of Hypertension, Focus on Lercanidipine

A.N. Britov

State Science and Research Center for Preventive Medicine, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The paper discusses clinical and pharmacological properties of lercanidipine and its usage in the treatment of hypertension.
Keywords: lercanidipine, hypertension, treatment.

===

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью (в России АГ страдают около 40% лиц старше 18 лет), а также способностью АГ вызывать поражение органов-мишеней (мозг, сердце, почки, сосуды). В конечном счете, это повышает частоту развития таких тяжелых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Несмотря на тенденцию последних лет к снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России, этот показатель на 100000 населения остается существенно выше при сравнении со странами Евросоюза (573 против 81 – для мужчин и 173 против 28 – для женщин) [1]. Естественно контроль основных факторов риска БСК, в первую очередь АГ, является приоритетной задачей здравоохранения. Наряду с немедикаментозными методами (оптимизация двигательной активности, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли и др.) большое значение имеют медикаментозные методы лечения АГ.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 года [2] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике с 70-х годов прошлого века, в значительной степени расширили возможности лечения больных АГ, особенно при ее сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). В наше же время этот класс антигипертензивных препаратов широко используется практическими врачами для лечения больных АГ, в том числе с поражением органов мишеней и различными ассоциированными с ней клиническими состояниями. При этом хорошо известные побочные эффекты, в первую очередь ангионевротические отеки, при лечении современными АК III поколения возникают значительно реже благодаря их меньшим влиянием на сосудистую проницаемость. А кроме того это вполне компенсируются достигаемыми благоприятными эффектами. АК были рекомендованы как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств при лечении стабильной стенокардии [3].

Как уже сказано АГ как фактор риска поражает сердце, вызывая даже при сравнительно умеренных повышениях уровня артериального давления (АД) гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), дисфункцию и дилатацию полостей сердца, раннее всего левого предсердия. Это может приводить к диастолической, а изредка и к систолической дисфункции сердца. В последнее время все чаще и справедливо данный симптомокомплекс именуется как гипертоническая болезнь сердца (по МКБ-10 – I11) [4]. Поэтому одно из направлений в терапии дисфункции ЛЖ осуществляется применением различных фармакологических препаратов, нацеленных на восстановление жизнеспособности миокарда путем снижения потребления кислорода и/или увеличения коронарного кровотока.

Все еще не существует неоспоримых доказательств, что такие препараты, как антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и b-блокаторы способны оказывать долговременное благоприятное влияние на хроническую дисфункцию ЛЖ, особенно, если она связана с ишемией. Однако очевидно, что в данной ситуации миокард должен быть защищен, пока не будет восстановлен нормальный или почти нормальный кровоток. Кардиопротекция, достигаемая с помощью фармакологических средств, направлена на снижение или сведение к минимуму метаболических затрат, с целью избежать крайне нежелательной метаболической ишемии. Это очень важная терапевтическая цель, так как возникающий в дальнейшем неблагоприятный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, как правило, приводит к некрозу миокарда, т.е. оказывается причиной острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Это особенно характерно для пациентов с прогрессирующей гибернацией, у которых снижение функции по отношению к кровотоку достигает такой чрезмерной выраженности, при которой миокард едва только способен сохранять свою жизнеспособность [5–7]. Поэтому у пациентов с хронической дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернацией, необходимо избегать использования положительных инотропов. В этом случае целесообразно применение вазодилататоров, которые способны снижать постнагрузку и потребление миокардом кислорода [8].

Среди большого числа препаратов весьма эффективными в лечении дисфункции левого желудочка являются антагонисты кальция. Теоретически дигидропиридиновые антагонисты кальция могут иметь благоприятное влияние на эти процессы по трем направлениям. Во-первых, в связи со свойством коронарной вазодилататации они способны улучшать региональную перфузию посредством коллатеральных сосудов или корректируя избыточную вазоконстрикцию мелких артериол. Во-вторых, снижая постнагрузку, они могли бы уменьшать механическое напряжение в этих областях и снижать асинхронность движения стенок. В-третьих, они способны улучшать кальциевый гомеостаз клеток. Это последнее утверждение является, однако, в большей степени теоретическим, так как еще мало что известно о процессах возбуждения сокращения и состоянии различных кальциевых каналов в гибернирующем миокарде человека [6, 9]. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда имеют четкий артериоло- дилатирующий эффект и вследствие этого способны снижать системное сосудистое сопротивление. А благоприятный эффект антагонистов кальция на расслабление левого желудочка может также вести к улучшению диастолической функции [10]. Таким образом, антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) были исследованы и показали наличие положительного, но кратковременного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.

Результаты длительных клинических исследований не были положительными, и имеющаяся информация демонстрирует риск, связанный с использованием первого поколения антагонистов кальция (и особенно дигидропиридинов) у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В исследованиях средней продолжительности было показано, что эти препараты вызывают гемодинамическое и клиническое ухудшение у значительного числа больных и способны увеличивать распространенность сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде с клинически документированной сердечной недостаточностью [6, 11]. Механизм, ответственный за отсутствие эффекта и клиническое ухудшение, связанный с антагонистами кальция при сердечной недостаточности, по-видимому, многофакторный. Гемодинамическое ухудшение, вероятно, обусловлено отрицательным внутренним инотропным эффектом этих препаратов, главным образом из-за того, что в основном использовались большие дозы антагонистов кальция. Выявленные эпизоды клинического ухудшения могут являться свидетельством активации неблагоприятных нейрогормональных механизмов. Исследования с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда продемонстрировали активацию симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы и вазопрессина. Еще одним возможным неблагоприятным механизмом может быть увеличение объема крови, так как при применении антагонистов кальция было выявлено увеличение массы тела и снижение гематокрита [6, 11].

Приведенные оценки влияния антагонистов кальция или блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) относятся в основном к 80-м – 90-м годам прошлого века. Они послужили стимулом к созданию новых дигидропиридиновых АК III поколения. Важной особенностью их явилась выраженная вазоселективность при минимальной влиянии на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. Одним из новейших препаратов данной группы является лерканидипин. Лерканидипин – дигидропиридиновый БКК, обладающий выраженной липофильностью, что позволяет ему проявлять свои свойства непосредственно в гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах. Он конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых канальцев L-типа и ингибирует трансмембранный ток ионов кальция, тем самым вызывая расслабление гладкомышечной стенки сосудов [12].

Лерканидипин обладает высокой липофильностью, что позволяет ему накапливаться в мембранах гладкомышечных клеток, проявляя максимальную фармакологическую активность, с последующим медленным освобождением. Это позволяет ему проявлять антигипертензивное действие в течение более 24 ч. Высокая липофильность позволяет лерканидипину активно влиять на сосуды уже пораженные атеросклерозом, что также выгодно отличает его от других БКК, в частности, амлодипина и фелодипина [13]. Таким образом, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется главным образом через снижение общего периферического сосудистого сопротивления, главным образом на уровне артериол. Лерканидипин меньше влияет на проницаемость сосудов. Понимание этой его особенности весьма ценно при комбинировании с другими антигипертензивными средствами. Это же объясняет и то, что лерканидипин весьма редко проявляет нежелательный побочный эффект – отек лодыжек, свойственный другим БКК. Ценным свойством лерканидипина является его благоприятное влияние на почечный кровоток, что проявляется снижением внутриклубочкового давления и уменьшение альбуминурии [14].

Эффективность и безопасность лерканидипина были апробированы в нескольких рандомизированных многоцентровых сравнительных исследованиях. В исследовании LEAD лерканидипин сравнивался с другими БКК – фелодипином и нифедипином GITS. На 325 больных с диастолическим АД от 95 до 108 мм рт. ст. были рандомизированы в три группы (лерканидипина, фелодипина, нифедипина); суточные дозы лерканидипина и фелодипина – 10 мг, нифедипина – 30 мг, продолжительность терапии – 8 недель, при необходимости дозу удваивали через 4 недели. Антигипертензивный эффект был сопоставимым для всех групп, а в плане безопасности было показано преимущество лерканидипина, где побочные реакции отмечались лишь в 5,5%, в группе нифедипина – в 6,6%, а в группе фелодипина – в 13% (р<0,05). Лерканидипин не оказывал существенного влияния на ЧСС и биохимические параметры [15].

Другое сравнительное исследование COHORT было выполнено на 828 пациентах с АГ старше 60 лет, сравнивалась терапия Л с терапией амлодипином и лацидипином. Продолжительность лечения от 6 до 24 недель; была показана сопоставимость антигипертензивого эффекта. Показана хорошая переносимость всех применяемых БКК [16]. В еще одном сравнительном исследовании лерканидипин (10 мг) или гидрохлоротиазид (12,5 мг) использовали как препараты второго ряда, добавляя их к первично назначенному эналаприлу (20 мг) при условии не достижения целевого давления у 174 больных с АГ и контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Суммарная продолжительность терапии – 20 недель. Уровень диастолического АД в группах снизился соответственно на 9,3 и 7,4 мм рт. ст. (р<0,05). Целевого уровня АД (130/85 мм рт. ст.) удалось достигнуть в 30% при добавлении лерканидипина и только в 23% при добавлении гидрохлортиазида. [17]. Данная работа представляет ценнность еще и потому, что показывает безопасность лерканидипина у больных с коморбидными состояниями (АГ + сахарный диабет). В другом исследовании [18] также показано, что лерканидипин не нарушает липидный углеводный и электролитный метаболизм и даже благодаря плейотропному действию замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.

Благоприятный эффект лерканидипина в отношении гипертонической болезни сердца не ограничивается только воздействием на процесс ремоделирования миокарда, что при длительном (подчас годами) лечении приводит даже к обратному развитию гипертрофии миокарда. Наблюдается также благоприятное воздействие на коронарный кровоток при сопутствующей стабильной стенокардии. А особенно выраженный клинический эффект отмечен у «трудных больных», у которых АГ сочетается с вазоспастической или микроциркулярной стенокардией [19].

Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5–3 ч; степень связывания с белками сыворотки крови – 98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет приблизительно 10%, при этом она снижается до 1/3 от того значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. T1/2 составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC соответственно 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличимая от таковой в общей популяции. При тяжелой степени дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (приблизительно 70%). При средней или тяжелой степени дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени. Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP 3A4 до неактивных метаболитов, около 50% которые выводится с мочой.

Рекомендованная доза для взрослых – 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Лерканидипин можно назначать больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней тяжести, но требуется соблюдение осторожности в случае превышения у них суточной дозы до 20 мг. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться при нарушении функций печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы.

Применение у женщин в период беременности и кормления грудью, а также у детей не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.

Комбинированная антигипертензивная терапия. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства пациентов для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. В исследовании НОТ, в частности, было показано, что для снижения диастолического АД до уровня 80 мм рт. ст. 3/4 пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия. В Европейских рекомендациях 2013 г. [2] особое внимание уделяется желательным, допустимым и нежелательным комбинациям антигипертензивных препаратов. К первым относят комбинации препаратов, блокирующих РАС и БКК. Подчеркиваются несколько резонов применения комбинированной терапии на достаточно ранних стадиях лечения АГ. Во-первых, отмечается лучшая приверженность пациентов к терапии сравнительно небольшими дозами каждого из составляющих препаратов. Во-вторых, лучшая возможность добиваться целевых уровней АД при АГ с исходно более высоким АД. В-третьих, подчеркивается желательность антигипертензивного синергизма препаратов с разными механизмами действия. Наконец, отмечается меньшая частота побочных эффектов по сравнению с подходом значительного увеличения дозы при монотерапии. Правда, отмечается и недостаток ранней комбинированной терапии, т.к. один из препаратов может оказаться у конкретного пациента неэффективным.

В Рекомендациях отмечается, что в настоящее время имеется единственное рандомизированное исследование ACCOMPLISH [20], в котором сравнивалась комбинация ингибитора АПФ беназеприла с дигидропиридиновым БКК амлодипином или с гидрохлоротиазидом. Первая комбинация по сосудистым или органным осложнениям АГ показала большую эффективность на 21%, хотя по степени снижения уровней АД различия были недостоверны. В рекомендациях [2] делается предположение, что дело здесь в более выраженном снижении центрального АД при применении БКК по сравнению с диуретиком.

Есть и другие работы, показавшие преимущество комбинации БКК и ингибиторов АПФ в плане профилактики не только тяжелых проявлений коронарной болезни сердца, но инсультов. В том числе и за счет снижения центрального АД [21, 22].

Взаимодействия с другими лекарствами. Следует избегать одновременного применения препарата лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином). Результаты исследований свидетельствуют, что одновременное применение кетоконазола и лерканидипина приводит к значительному повышению в плазме крови концентрации последнего. Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, поэтому лерканидипин и циклоспорин не следует применять одновременно. Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропиридинов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия, поэтому запивать лекарнидипин грейпфрутовым соком не следует. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина с терфенадином, астемизолом, амиодароном, квинидином. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин), и с рифампицином может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в таком случае необходимо чаще контролировать АД. Следует учитывать, что сочетанное применение Леркамена с метопрололом (или другими блокаторами b-адренорецепторов) приводит к снижению его биодоступности на 50% ввиду снижения печеночного кровотока, поэтому может понадобиться коррекция дозы препарата. При одновременном применении лерканидипина с блокаторами b-адренорецепторов возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта. Сочетанное назначение лерканидипина в дозе 20 мг и β-метилдигоксина не приводит к их фармакокинетическому взаимодействию. Одновременное применение дигоксина и лерканидипина в дозе 20 мг приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 33%, поэтому необходим контроль в отношении возможного проявления интоксикации дигоксином. При одновременном приеме алкоголя и антигипертензивных препаратов повышается вазодилатирующее действие последних.

Таким образом, в арсенале антигипертензивных фармакопрепаратов мы имеем весьма эффективный и в то же время безопасный дигидропиридиновый блокатор медленных кальциевых канальцев, с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов, в частности отеков голеней. Этот препарат благодаря фирме «Берлин-Хеми/А.Менарини», производящей его под торговым названием Леркамен в виде таблеток по 10 и 20 мг, является доступным большинству больных гипертонией, что позволит ему получить более широкое применение в повседневной клинической практике.

Литература

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской федерации; вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 1: 5–10.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. 2013; 1281–13.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. РМЖ. 2001; 9: 10.
4. Georgiopoulou V.V., Kalogeopoulos A.P., Raggi P., Butler J. Prevention, diagnosis, and treatment of hypertensive heart disease. Cardiology clinics. Hypertension and Hypertensive Heart Disease. 2010; 28: 4: 675–692.
5. Rahimtoola S.H. Eur. Heart. J. 1993; 14: Suppl A: 22–26.
6. Карнута Г.Г., Гасилин В.С., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н.. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишемической болезни сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
7. Sheiban I. , Tonni S. , Marini A. et al. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 23E–30E.
8. Opie L. H. Drugs Ther. 1994; 8: 297–364.
9. Ferrari R. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 71E–76E.
10. Lahiri A., Rodrigues E. A., Carboni G. P. et al. Circulation. 1990; 81: 130–138.
11. Elkayam V. , Shotan A. , Mehra A. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 139A–144A.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6: 4: 558–564.
13. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipine. Expert Opinion Drug Metabol Toxicol. 2009; 5: 8: 981–987.
14. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Amer J Hypertens. 2002; 15: 945–975.
15. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003; 4: 5: 249–253.
16. Zancetti A., Bond G., Henning M et al., Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17–20.
17. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006; 24 (1): 185–192.
18. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension. Drugs. 2000; 60 (5): 1123–1140.
19. Трисветова Е.Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерпия в Кардиологии. 2014; 10 (3): 339–45.
20. Jamerson K., Weber M.A., Baker G.L., et al. Benezepril hlus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–2428.
21. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Yypertension. 2005; 46: 386–392.
22. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. Amlodipin-Valsartan combination decrease central systolic blood pressure more effectively than amlodipine-atenolol combination: EXPLOR Study. Hypertension. 2010; 55:.1314–1322.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Кардиоселективные адреноблокаторы в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.М. Шилов

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

Метаболический синдром – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективне свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. В настоящем обзоре суммированы данные об эффективности кардиоселективных бета-блокаторов при лечении АГ сочетанной с МС. Бисогамма (дженерик бисопролола) обладает выраженной кардиоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, суммарно оказывает органопротективное действие, с минимальными побочными эффектами по сравнению с другими адреноблокаторами, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность больных к лечению.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, кардиоселективные бета-блокаторы, бисопролол.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Cardioselective Beta-blockers in Primary Care for the Treatment of Hypertension with Concomitant Obesity

A.M. Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

Metabolic syndrome (MS) as the sum of the major risk factors is supposed to be the pandemic in XXI century. Treatment of hypertension as a part of MS is adifficult task for general practitioner as it’s important to take into accounts not only hypotensive and organ protective properties, but also metabolic effects of the drugs. The paper summarizes data on effectiveness of cardioselective beta-blockers (BB) in hypertension with concomitant MS. Bisogamma (generic preparation of bisoprolol) presents high cardioselection, long hypotensive action, organ protection in sum of all effects; it presents minimal side effects, well tolerance and patients adherence to treatment with this drug.
Keywords: metabolic syndrome, hypertension, cardioselective beta-blockers, bisoprolol.

===

Клиническая кардиология в своем практическом развитии использует достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения-сокращения-расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время, без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

За последние 5–10 лет, произошли существенные изменения во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию артериальной гипертонии (АГ), которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений. В настоящее время, гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр артериального давления (АД) – общепринятая концепция среди кардиологов клиницистов. Подобная «мозаичная теория» подразумевает тесное взаимодействие различных подсистем, составляющих интегральную систему регуляции АД [1–3, 7, 10, 12].

Для пациентов старшего возраста характерна множественность сопутствующих заболеваний – полиморбидность (независимое сочетание различных болезней у одного пациента), которые по принципу суперпозиции оказывают взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий, что создает трудности для врача общей практики в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения. Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) предусматривает многовекторный алгоритм лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость применения препаратов с фармакологической направленностью на различные гемодинамические звенья. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать среди пациентов повышению приверженности к лечению.

В клинической практике метаболический синдром (МС) своеобразная пространственно – временная модель полиморбидности – комплекс ССЗ (АГ, ИБС, ХСН) и метаболических нарушений патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность (ИР). Для МС характерно наличие нарушений углеводного обмена (НТГ или СД 2 типа), атерогенной дислипидемии (повышение триглициридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), ассоциированных с висцерально-абдоминальным типом ожирением [4, 5, 7–10].

Зарубежные и отечественные исследователи в клинической медицине, эксперты ВОЗ характеризуют МС как «пандемию ХХI века». В 2012 г. Международная Федерация Диабета (МФД) представила эпидемиологические данные распространенности СД как составную часть МС: в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), в которых проводились исследования, зарегистрировано 52,8 млн пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих СД, что составляет 8,1% от населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 г. увеличится до 9,5%, что составит 64 миллиона человек. [7–10].

Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ – начала ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития ССЗ, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30% населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф.Ланг указывал на связь АГ с СД, ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [7, 8].

Основной причиной роста ожирения принято считать изменения образа жизни современного человека в сторону избыточного потребления высококалорийной пищи и снижения физической активности. Лидером по распространенности ожирения являются США, в Росси, по данным НИИ питания РАМН от 2005 г., 55% россиян имели избыточную массу тела, из них 22% страдали ожирением [6, 7].

С учетом выше изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертонии.[10]. В настоящее время, кардио-селективные бета-блокаторы адренорецепторов рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований.

АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения, с высоким риском поражения органов мишеней – мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз и развития ХСН.

Современные рекомендации по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) большое значение придают выявлению и коррекции ФР развития патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» – ЧСС, ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» – возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез, «мягкие» ФР – агрегационное состояние крови, низкий уровень ЛПВП и a-липопротеина, высокий уровень С-реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты, тканевого активатора плазминогена-1, НФО-яa, ИЛ и т.д.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – c 5,5% у пациентов с 1 ФР до 21,8% у пациентов с 8 и более ФР [2].

В 1991 г. V.Dzau V. и E.Braunwald сформулировали понятие единого «сердечно-сосудистого континуума», которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала ХХI веков прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине «континуум» (от английского «continuous» – постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания – от ФР до развития ХСН и летального исхода (рис.1).

В 2001 г. на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и рекомендованы этапы (стадии) сердечно-сосудистого континуума:

Стадия А – это формирование ФР, начало профилактики и лечения каких либо первых признаков заболевания с целью предупреждения развития ХСН.
Стадия В – это годы лечения с использованием всех лечебно-профилактических мероприятий, с включением методов эффективного восстановления насосной деятельности сердца.
Стадия С – это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием лекарственных средств направленных на устранение осложнений и клинических признаков СН.
Стадия D – самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии, в ряде случаев вынуждено применять кардиореанимационные мероприятия, подсадку искусственного левого желудочка, клеточную терапию, пересадку сердца, т.е. то, что требует серьезных финансовых затрат (рис. 1) [2].

Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может улучшить качество (снизить заболеваемость) и прогноз жизни (уменьшить смертность) от ХСН. Следовательно логичны – ранняя профилактика и устранение ФР (адекватное лечение АГ, ИБС, СД 2 тип).

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы ß-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики b-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии ССЗ: АГ, ИБС, ХСН, которые в ряде случаев являются составной частью МС. Традиционно, в не осложненных случаях, медикаментозное лечение АГ начинают с b-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения, ХСН и внезапной кардиогенной смерти.

Общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.

Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63857 пациентов из 44 стран, высокая распространенность избыточной массы тела и ожирения, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 15–18].

Диагностика типа ожирения базируется на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения – ОТ/ОБ ≥1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. По результатам мета – регерессивного анализа 15 проспективных исследований, посвященных МС, было выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%.

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление сопряженного с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-алдостероновой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии и ХСН [6, 10, 16, 18].

В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с матаболическими нарушениями со стороны липидного и глекимического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных b-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен [7–10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистым протективными эффектами.

Современное представление на ведение пациентов с АГ, предусматривает многофакторный метод лечения. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью для оптимизации в достижении необходимого терапевтического эффекта.

Все выше изложенное явилось побудительным моментом для проведения данного исследования с целью оценки метаболической нейтральности, гипотензивной эффективности кардиоселективного b-блокатора – Бисогаммы (Вёрваг Фарма) у больных АГ и избыточной массой тела в профилактике развития ХСН.

Материал и методы

В программу обследования и лечения было отобрано 96 пациентов с АГ I–II степени (52 – мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4±3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥25 кг/м2 и в среднем по подгруппе составил 31,2±1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 1).

Всем больным, включенным в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore, ЭхоКГ и, c целью изучения структурного состояния магистральных сосудов было проведено исследование величины комплекса интим-медиа (КИМ) дистальных участков общей сонной и бедренной артерий с помощью доплер УЗ-исследованием в В-режиме на аппарате ELEGRA фирмы Simens линейным датчиком 5–10 мГц. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности – ИА = [ОХС – 0,5ТГ – ЛПВП] / ЛПВП) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов (38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был меньше нормативной величины (n = 17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.

В качестве гитпотензивной монотерапии был назначен селективный b1-блокатор – Бисогамма по нарастающей схеме от 2,5 мг до 10,0 мг однократно – двукратно в сутки (в зависимости от клинического эффекта) в течение 4 месяцев. У 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза Бисогаммы составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах <17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1±0,6 мг) был добавлен Магнерот 2 г/сут.

Одновременно, с целью коррекции уровня ИМТ были рекомендована ежедневная физическая нагрузка – ходьба в течении 40–60 мин и гипокаллорийная диета, а для коррекции атерогенной дислипидемии – Трайкор 145.

Результаты исследования до- и после лечения (через 4 месяца) представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, к концу исследования (контрольная точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т.е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД – 136,7±4,8 мм рт. ст., ДАД – 84,1±2,9 мм рт ст).

Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с «дефицитом магния» (Mg в волосах – 13,2±1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза – 6,1±0,6 мг) в сочетании с Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6±6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p<0,01).

Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по группе снизился на 11% (р<0,05), преимущественно за счет его статистически достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА >2,5 (от 3,5±0,16 до 3,01±0,12, р<0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП увеличился на 15,6% (от 0,96±0,04 ммоль/л до 1,11±0,07 ммоль/л, р<0,01), концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 до 1,6 ммоль/л, р<0,01) и на 6,0% (от 3,36 до 3,16 ммоль/л, р<0,05).

За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак >5,5 ммоль/л к концу контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17 ммоль/л, р<0,01).

После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения Бисогаммой, возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава в мембранах эритроцитов является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране b-адренорецепторов. Использование b-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями [5].

Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная активность делают Бисогамму предпочтительным b-блокатором перед другими препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ >25 кг/м2, сочетающихся с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

КИМ в ОСА и ОБА на протяжении всего периода наблюдения не отличался от исходного уровня (р >0,05) независимо от программы лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте Бисогаммы на прогрессирование ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ.

Суммарно – улучшение реологических свойств крови, нормализация углеводного и липидного спектров крови, снижение АД, опосредовано способствуют восстановлению микроциркуляции и насосной деятельности сердца, в нашем исследовании ФВ% к концу лечения (Бисогамма, Магнерот, Трайкор 145) статистически достоверно увеличилась на 17,5% (р<0,01).

Обсуждение результатов лечения

Препараты из группы b-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных b-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т.е. уменьшение ударного объема (УО) и ЧСС, т.к. МОС = УО ×·ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов (рис. 2).

Важная роль среди эффектов b-адреноблокаторов – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических b-адренорецепторов (рис.2) На фоне гипотензивного эффекта, b-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое b-адренергическими путями. Этот же механизм b-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, профилактирует тромбообразование.

В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик, выполненный на основе GMP производства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма – брэндовое название дженерика Бисопролола. Бисогамма (Бисопролол) – гидро-липофильный высокоселективный b1-адреноблокатор с мембраностабилизирующим эффектом, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). Индекс b-селективности (ci/b1 к ci/b2) для Бисогаммы равен 75:1, для Атенолола и Бетаксолола – 35:1, для Метопролола – 20:1 (рис.3). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на приферические артерии, не вызывает бронхоспазм. [14].

Фармакокинетической особенностью Бисогаммы, как кардиопротектора, является его высокая биодоступность (>90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика Бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых a1-гликопротеидов, т.к. только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.

Бисогамма при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали Бисопролол (Бисогамма) в суточной дозе от 5–10 мг, не было зарегестрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, снижение концентрации ХС ЛПВП в сторону атерогенности. [16,17,18].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ. [5,10]. Имеются данные, что под влиянием b-адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшение эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы способствуют уменьшению проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- c снижением внутриклеточной концентрации Ca++. Подобная динамика электролитов улучшает морфофункциональные характеристики тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [4, 6]. В наших исследованиях, при лечении больных с АГ Бисогаммой, документировано снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7%, и на 13,1%.

Таким образом, данные медицинской литературы и результаты исследования представленные в данной статье свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный b-блокатор при лечении больных с АГ сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Суммарно: многовекторность фармакологического воздействия Бисогаммы в континууме ССЗ определяет возможность профилактики развития ХСН.

Литература

1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54–57.
2. Беленков Ю.Н. Вклад различных факторов риска в сердечно-сосудистую смертность. Что их объединяет? Пленум. Приложение к журналу «Сердце». 2006; 5 (5): 1–3.
3. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место ß – адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии. Фарматека. 2004; 6: 23–26.
4. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца. Фарматека. 2005; 10: 21–26.
5. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1993; 3: 40–44.
6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. М.: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
7. Марцевич С.Ю. b-адреноблокаторы в леченнии гипертонической болезни – роль бисопролола (Конкор). РМЖ. 2005; 15 (10): 25–28.
8. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А. Рациональный подход в лечении артериальной гипертонии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
9. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
10. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1–16.
11. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении. Лечащий врач. 2008; 4: 91–92.
12. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. CONSILIUM MTDICUM. Кардиология. 2011; 13: 5: 30–36.
13. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3–7.
14. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. b-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76–80.
15. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. European Heart Jornal. 2007; 28 (7): 850–856.
16. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 35– 38.
17. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55–67.
18. Steg P.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии. Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2–3.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН

Номер журнала: ноябрь 2014  

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.
Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Enalapril in Hypertension, CAD and CHF

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.
Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.

===

В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом – ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупным клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его бόльшую экономическую доступность, в сравнении с другими ИАПФ и сартанами.

Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и прогрессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротического поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатодреналовой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Эналаприл в лечении артериальной гипертензии

Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 пациента (мужчин 49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.

В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоротиазида (разница в 13,1‰), а также по показателю «Коронарные события» (7,3‰ в пользу эналаприла).

Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.

В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (n=470) с инсулиннезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии эналаприлом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).

Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.

Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда

Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.

Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо – n=2117, группа эналаприла – n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).

В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0.001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].

В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].

Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилатировалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].

Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.

Эналаприл при ХСН

Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.

Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% — дилатационная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.

Исследование SOLVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин – 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность эналаприла уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования SOLVD [18].

В исследовании SOLVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (p<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особенно выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].

На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].

Особенности препарата Берлиприл

Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25–75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].

У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60–70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата – активного метаболита с биодоступностью около 10% – образуется ещё до попадания в кровоток.

Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество – эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. . В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.

Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р <0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному эналаприлу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.

Литература

1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S–23S.
2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.
3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.
4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18–21.
5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698–706.
6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645–52.
8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.
9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.
10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.
11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.
12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.
13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764–70.
14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.
15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.
16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–35.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.
19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.
20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.
21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13–24.
22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13. 37–42.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , , ,

Рациональная антигипертензивная терапия – основа церебропротекции и профилактики когнитивных нарушений

Номер журнала: июль 2014  

Л.О. Минушкина

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention

L.O. Minushkina

Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow

The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.

===

Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий [1]. Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.

Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта

Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст [2]. Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.

При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами [3]. Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо [4]. Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.

В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта [5].

До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% [6].

Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [7, 8].

Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции [9].

Профилактика сосудистой деменции

Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.

Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении [10].

Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.

Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений

Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.

Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время [2].

Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT [11]. Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.

Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.

У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.

Эффективность олмесартана у пожилых

Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.

Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов [12].

Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет [13].

При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей [14].

В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным [15]. Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса [16].

735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами [17].

Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением [18].

У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% [19].

Ангиопротективные эффекты олмесартана

Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными [20].

Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств [21].

Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. [22].

В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым [23].

Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления [24].

В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации [25].

На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов [26].

Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.

Церебропротективные свойства олмесартана

Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы [27].

В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE [28, 29]. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE [30].

Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.

Литература

1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension : efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома

Номер журнала: апрель 2014  

А.М.Шилов

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Метаболический синдром (МС), как клинический пример полиморбидности – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов ВОЗ – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективные свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. Лерканидипин – блокатор кальциевых каналов (БКК) III поколения, характеризующийся выраженной вазоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, обладает органопротективными свойствами и минимальными побочными эффектами по сравнению с другими БКК, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность к лечению больных с МС.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы кальциевых каналов, метаболический синдром, лерканидипин.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – профессор, д.м.н., заведующий кафедрой «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФППОВ ПМГМУ им И.М. Сеченова.

Calcium Channel Blockers of Third Generation in Metabolic Syndrome Continuum

A.M.Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

Metabolic syndrome (MS) is an example of polymorbidity and considered to be a cluster of cardiovascular risk factors, so that MS has been predicted by WHO experts to become XXI century pandemy. Treatment of hypertension (as MS component) is difficult for GP, as not only hypotensive and organ protective properties should be taken into account, but also metabolic effects of drugs. Lercanidipine is calcium channel blocker of 3d generation with expressed vascular selectivity, long hypotensive action, and beneficial metabolic effects. The drug presents organ protective properties, minimal side effects compared to other CCBs that provide its good tolerability and adherence to the treatment.
Keywords: hypertension, calcium channel blockers, metabolic syndrome, lercanidipine.

===

Метаболический синдром (МС) – кластер метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, последовательность развития (континуум) которых патогенетически взаимосвязана через инсулинорезистентность (ИР). Комплекс метаболических нарушений – нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, с характерной атерогенной дислипидемией (повышение триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), на фоне висцерально-абдоминального типа ожирения, сочетается с артериальной гипертензией (АГ), ИБС (рис.1).

Эксперты ВОЗ, отечественные и зарубежные исследователи в клинической медицине характеризуют МС, основной клинический признак которого, – абдоминальное ожирение с инсулинорезистентностью и атерогенной дислипидемией, как «пандемию ХХI века». В 2012 г., по данным эпидемиологических исследований Международной Федерации Диабета (МФД), проведенных в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), распространенность нарушений углеводного обмена, как составной части МС, зарегистрирована у 52,8 млн. пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, что составляет 8,1% от численности населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 году увеличится до 9,5%, что составит 64 млн. человек. С учетом изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертензии [1, 2, 4, 5, 20].

Современная кардиология – наука, занимающаяся фундаментальным изучением механизмов функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) в норме и патологии. Клиническая кардиология использует в своем практическом развитии достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения–сокращения–расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику, обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы, принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) на субклеточном уровне кальций занимает доминирующее положение. Ионы кальция – Са2+, по биологическому закону «единообразия действия», выполняют ключевую роль при реализации функции различных отделов ССС: контролируют частоту ритма возбуждения пейсмекерных и скорость проведения возбуждения специализированных клеток сердца, сократительную функцию миоцитов – структурных клеточных единиц ССС.

Кинетика Са2+ внутри клетки, механизмы его обмена через каналы с внеклеточной средой и функционирования «кальциевых насосов», контролируется тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 2). Особое внимание заслуживают механизмы входа Са2+ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторнооперативные каналы. По упрощенной модели Hodgkin–Huxley, каждый канал в мембране имеет входные и выходные «ворота», контролирующих открытие и закрытие для прохождения Са2+-тока, и их гипотетическая схема представлена на рис. 3. Кальциевый ток имеет важное значение для формирования и поддержания продолжительности потенциала действия, участвует в генерации активности водителя ритма, в стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток. Суммарно кальциевый ток определяет хронотропный и инотропный эффекты насосной деятельности сердца и тонического состояния сосудистой стенки.

Ионные каналы – белковые образования представлены как «пора» на поверхности клеточной мембраны. Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са2+, содержат на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность которых действуют как «селективный фильтр» для кальциевых катионов. Внутри каналов имеются вольтаж-чувствительные образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный), Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модуливольтажно-сенсорный компонент каналов, контролируют величину Са2+-тока. Клинические фармакофизиологи выделяют три типа кальциевых каналов: L-тип – «медленные» каналы, Т-тип – «быстрые» каналы, N-тип – обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются кадмием [3,6–8].

L-кальциевые каналы – «медленные» каналы. Преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это – единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями: дигидропиридинами, бензотиазепинами, фенилалкиламинами.

Т-кальциевые каналы – «быстрые» каналы. В основном расположены в проводящей системе сердца и нейронах, практически не блокируются неорганическими антагонистами кальциевых каналов.

Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях контролируется нейротрансмиттерами: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин – уменьшает (закрывает каналы). Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД (рис.4). Кальциевый ток блокируется неорганическими ионами (что не имеет клинического значения) и органическими соединениями, получивших название антагонисты кальциевых каналов, которые в клинической практике используются при лечении больных ИБС, АГ, МС и в профилактике инсультов.

В настоящее время блокаторы кальциевых каналов (БКК) рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований – ASCOT, ACCOMPLISH, ALLHAT [3, 6, 9, 10, 14–17].

БКК занимают одно из ведущих мест в лечении АГ, ИБС и других ССЗ. БКК на протяжении более 35-летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей этого класса – амлодипин входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов. БКК по своему химическому строению представляют весьма разнообразную группу лекарственных средств, общими свойствами которых является конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, по своей химической структуре подразделяются на дигидропиридиновые БКК (ДПБКК) и недигидропиридиновые БКК (НДПБКК).

ДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов («медленные»), которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов, на уровне артериол. НДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов расположенных в кардиомицитах, клетках синоатриального и атрио-вентрикулярном узлах. В настоящее время, в клинической практике используются БКК трех поколений. В 1996 г. T.Toya-Oka и W.Nayler предложили классифицировать БКК на основе фармакокинетических и фармакодинамических биологических эффектов:

1. Наличие отрицательных хронотропных и инотропных эффектов, влияние на длительность АВ-проводимость.
2. Выраженность тканевой селективности (сосуды – сердце).
3. Влияние на углеводно-липидный метаболизм.
4. Наличие побочных клинических эффектов (таблица) [19].

Первое поколение БКК – нифедипин, дилтиазем, верапамил, фелодипин имеют короткий период действия, обладают отрицательным инотропным влиянием на миокард, замедляют атриовентрикулярную проводимость, не обладают или имеют недостаточную тканевую специфичность к сосудистому руслу, что снижает их терапевтическую ценность в клинической практике при лечении АГ. Гетерогенность химических структур БКК первого поколения определяют различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следует верапамил – фенилалкиламиновый БКК и дилтиазем – бензотиазепиновый БКК. Все три препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на первом месте [4, 10, 20].

БКК второго поколения: исрадипин, никардипин, нимодипин, нилвадипин, нифедипин-GITS, исрадипин-SRO, никардипин-ER, фелодипин-ER, дилтиазем-SR, верапамил-SR отличаются от препаратов-прототипов первого поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и более высокой вазоселективностью, подразделяясь на два подкласса – IIа и IIb. БКК IIа подкласса оказывают продолжительное (ретардное) действие за счет длительности периода полувыведения и удлинения времени достижения максимальной концентрации в плазме. Ретардные формы ЛП IIа подкласса реже вызывают побочные эффекты связанные с вазодилатацией и поэтому лучше переносятся пациентами, БКК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью [4, 7, 10, 11, 19].

Несмотря на улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили, определяющие длительность действия и вазоселективность, БКК IIа поколения в ряде случаев обладают непредсказуемостью клинических эффектов за счет низкой биодоступности (10–40%), нестабильности концентрации ЛП в плазме крови в период «междозового» интервала, и внезапным прекращением биологического действия, что манифестируется отсутствием терапевтического эффекта. Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК первого и второго поколения явилось побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных свойств.

В настоящее время созданы новые БКК третьего поколения с высокой специфичностью в отношении Са2+ каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I и II поколения) силой, продолжительностью действия и высокой органо-тканевой селективностью. Типичным представителями БКК третьего поколения является амлодипин, лерканидипин, лацидипин, манидипин, которые обладают важными для клинической практики фармакологическими особенностями:

-Предсказуемостью эффективности, благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными колебаниями суточной концентрации ЛП в плазме крови.
-Высокой вазо-тканевой селективностью, что исключает влияние ЛП на сократимость миокарда, функцию синусового узла и АВ-проводимость.
-Длительностью биологического действия (24–36 ч), что исключает создание ретардных форм ЛП.

В свою очередь, БКК третьего поколения различаются между собой по физико-химическим параметрам, что определяет их специфичность фармакодинамических и фармакокинетических клинических эффектов. Так амлодипин, имея длительный период полувыведения (35–52 ч), сохраняется с высокой концентрацией в плазме крови – «plasma compartment controlled». Одновременно амлодипин, медленно диффундируя в биослой клеточной мембраны гладкомышечных клеток артерий, связывается с L-типом кальциевых каналов и ингибирует их функциональную активность, что суммарно определяет длительность гипотензивного эффекта по сравнению с другими БКК [8, 11, 12, 20].

Лерканидипин существенно отличается от амлодипина по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Наличие протоновой аминовой группы в химической структуре лерканидипина определяет его выраженную липофильность, что облегчает взаимодействие со структурами сосудистой стенки. Лерканидипин, проникая в липидный биослой клеточных мембран, накапливается в нем в высоких концентрациях (создает «депо») и ингибирует кальциевые каналы L-типа. Несмотря на короткий период «полужизни» (от 2 до 5 ч), наличие липофильной «якорной группы» позволяет эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки, формировать концентрационное «депо» и обеспечить более длительный гипотензивный эффект за счет «tissue compartment controlled». Выраженная липофильность лерканидипина, определяющая его специфическую способность к проникновению в ткани, оказывает вазодилатационный эффект одновременно на афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка, что способствует снижению внутриклубочкового давления, обеспечивая нефропротективный эффект. Данный эффект лерканидипина выгодно отличает его от других дигидропиридиновых БКК, которые расширяют преимущественно приводящие артериолы почечных клубочков, что ведет к повышению внутриклубочкового давления и развитию нефроангиосклероза и микроальбуминурии [2, 7, 18, 20].

Выраженная тканевая селективность лерканидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров R- и S-энантиомеров. Они имеют разные уровни афинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100–200 раз активнее блокирует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосудистом русле в отношении гладкомышечной клетки (ГМКС) и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлодипином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [7].

Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомиоцит – индекс вазоселективности (ИВС) распределен следующим образом: у лерканидипина – 730/1, у лацидипина – 193/1, у амлодипина – 95/1, у нифедипина – 14/1, у дилтиазема – 7/1, у верапамила – 1,4/1 (рис.4).

Лерканидипин является наиболее эффективным и обладающим высоким профилем безопасности ЛП при лечении АГ или ИБС у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Благодаря его высокой вазоселективности он оказывает минимальное кардиодепрессивное и тахитропное действие.

Наибольшие трудности в подборе гипотензивных препаратов имеют место при лечении пациентов с АГ, ассоциированной с нарушениями гликемического и липидного профилей крови, являющихся компонентами МС. Актуальность лечения АГ с достижением целевого уровня АД у пациентов с МС отражены в международных и национальных рекомендациях РФ по лечению АГ и МС [3, 4, 7, 12, 20].

Сочетания АГ, ИР и дислипидемии (компоненты МС) у одного больного повышают требования к медикаментозной терапии, которая положительно влияя на один из компонентов МС, не должна усиливать действие другого. Препараты выбора при лечении АГ и МС должны обладать высоким антигипертензивным потенциалом, способностью улучшить метаболизм глюкозы, не ухудшить ИР тканей, нормализовать липидный спектр крови, ограничить влияние на сердечно-сосудистую систему нейрогуморальных факторов [3, 4, 7, 10, 19].

С учетом гемодинамических особенностей АГ при МС, на фоне нарушений углеводного и липидного обменов, основой которых являются инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, выбор антигипертензивных препаратов регламентирован следующими положениями:

  • пролонгированное действие в течение суток (стабилизация суточного профиля АД со снижением дневного и ночного АД);
  • участие в метаболизме углеводов и липидов с положительным или нейтральным эффектами;
  • наличие органопротективных качеств;
  • возможность достижения регресса при поражении органов мишеней (уменьшение гипертрофии ЛЖ, нефропротекция, улучшение когнитивной функции ЦНС).

Всем этим требованиям при лечении АГ, как компонента МС, в полной мере соответствует дигидропиридиновый БКК – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Основная область клинического применения лерканидипина, как и других БКК, – длительное лечение АГ, особенно в сочетании с стабильной стенокардией. При лечении АГ важное значение имеют такие свойства лерканидипина, как антиишемическое и антиатерогенное действие, а также вазо-, нефро- и кардиопротективные эффекты, подтвержденные в многочисленных клинических исследованиях [10,12,20].

Для лерканидипина, как и для других БКК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. В дозе 10–20 мг/сут он значительно и равномерно снижает АД за счет сосудорасширяющего действия – уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), при этом ЧСС и ударный объем ЛЖ практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта выгодно отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых противопоказано при фракции выброса ЛЖ менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.

Монотерапия лекардипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна в большинстве случаев у больных АГ 1–2 степени. У пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин был более эффективен в снижении АД, чем лацидипин и значительно реже вызывал побочные эффекты (отек лодыжек) [10, 13–17].

Антигипертензивная эффективность лерканидипина значительно усиливается при совместном приеме с b-адреноблокаторами, иАПФ, диуретиками. Профилактический эффект отечного синдрома обусловлен венулодилатационным эффектом иАПФ, что предупреждает повышение капиллярного давления, вызванное расширением артериол под влиянием лерканидипина.

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сут), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт. ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт. ст. – через 6 месяцев терапии [21]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В исследовании ELYPSE с участием более 9 000 больных АГ, сочетающейся с компонентами МС (абдоминальный тип ожирения, НТГ или СД 2 тип, гиперхолестеринемия) было документировано эффективное снижение АД под действием лерканидипина. Аналогичные результаты были получены в 6-недельном наблюдательном исследовании, включавшем 32 345 больных АГ с сопутствующими СД, атерогенной дислипидемией, стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью, которые позволили сделать вывод: «ни ожирение, ни курение, ни возраст не ослабляют антигипертензивной эффективности лерканидипина» [2, 4, 7, 10].

В исследование ZAFRA [22] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек. Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН [23].

При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке при АГ. На фоне лечения лерканидипином происходит обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки с увеличением диаметра резистивных сосудов (артериолы) с восстановлением эндотелиальной функции. Восстановление эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с АГ частично обусловлено антиоксидантными эффектами лерканидипина через нейтрализацию свободных радикалов (снижение активности системного воспаления), что способствует увеличению доступности оксида азота (эндотелий зависимый фактор релаксации). Таким образом, суммарное гипотензивное действие лерканидипина – прямое ингибирующее влияние на кальциевые каналы (L-тип) сосудистой стенки и восстановление функции эндотелия (увеличение синтеза NO и его доступности) через антиоксидантные эффекты [1, 10, 12].

Кардиопротективное действие лерканидипина обусловлено не только снижением ОПСС (постнагрузка для левого желудочка) за счет блокады кальциевых каналов, но и его способностью тормозить оксидативный стресс (системное воспаление) и ослаблять коронаровазоконстрикторное действие эндотелиина-1 [7, 10, 12, 20].

Плейотропные эффекты лерканидипина не ограничиваются гемодинамическими эффектами за счет блокады дигидропиридиновых кальциевых каналов. Все больше накаливается данных о наличии у БКК третьего поколения антисклеротических свойств, предположительно не связанных с влиянием на уровень АД. В экспериментальных (культуры эндотелиальных клеток) и клинических исследованиях было показано, что лерканидипин улучшает функцию эндотелия с увеличением образования оксида азота – эндотелий-зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), обладает антиоксидантными свойствами, что способствует уменьшению отложение холестерина в стенке сосуда. Антиатерогенное действие препарата объясняется его способностью легко проникать в клеточные мембраны, которые содержат большое количество холестерина, и предотвращать окисление липидов низкой плотности, которое увеличивает их атерогенность [1, 10, 12].

У больных СД лерканидипин не оказывает неблагоприятного влияния на уровни гликемии, а по некоторым длительным (до 3 месяцев) наблюдениям вызывает статистически достоверное снижение постпрандиальной и тощаковой гликемии с нормализацией концентрации гликозилированного гемоглобина, что обусловлено восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов [4, 5, 12, 20].

Таким образом, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов третьего поколения – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), обладая выраженным антигипертензивным эффектом, одновременно способствует нормализации гликемического и липидного спектров у больных с признаками метаболического синдрома. Данные многочисленных клинических исследований, посвященных лечению АГ при МС, свидетельствует о высокой антигипертензивной и органопротективной эффективности БКК с метаболической нейтральностью. Суммарно – лечение лерканидипином способствует эффективному снижению САД, ДАД, уровню микроальбуминурии за счет улучшения функции клубочков почечных нефронов, нормализует геометрию ЛЖ и снижает выраженность его гипертрофии, что свидетельствует об органопротективных свойствах препарата. Лерканидипин, благоприятно влияя на уровни гликемии и липидемии , нормализует уровень глюкозы и снижает атерогенность плазмы крови, не оказывает стимулирующего эффекта на симпатическую активность, улучшает качество жизни пациента, способствуя снижению коронарного риска.

Литература

1. Аметов А.С. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2004; 5: 39–46.
2. Бубнова М.Г. Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина. CardioСом аттика. 2011; 3: 46–50.
3. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антогонисты кальция и лечение артериальной гипертензии. РМЖ. 2005; 13: 19: 1258–1261.
4. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А.Рациональный подход в лечении артериальной гипертензии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
5. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е издание. 2002; 108–134.
7. Минушкина А.О., Иосава И.К. Лерканидипин в лечении артериальной гипертензии. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2012; 12: 123–127.
8. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. Возможности комбинированной антигипертепнзивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Фарматека. Ежегодный сборник избранных научно-медицинских статей. 2006; 52–58.
9. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 30–36.
10. Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Вышинская И.Д. и др. Лерканидипин – антагонист кальция III поколения: особенности клинической фармакологии и применение при артериальной гипертензии. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 22–30.
11. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гииертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин). Фарматека. 2006; 13: 70–75.
12. Álvarez C., Gómez E., Simón M. and all. Differences in Lercanidipine systemic exposure when administered according to labeling: in fasting state and 15 minutes before food intake. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012; 68: 1043–1047.
13. Barrios V., Escobar C., de la Figuera.M. and all. High doses Lercanidipine and better tolerated then other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 723–728.
14. Barrios V., Escobar C., Navarro A. and all. Lercanidipine in an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile. The LAURA study. Int. J. Clin. Pract. 2006: 60: 1364–1370.
15. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. Comparative effects of Lercanidipine, lacidipine and ntfidepine GITS on blood pressue and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Deriart. 2003; 3: 203–212.
16. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. and all. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 263: 2021–2031.17. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsramdomized to ACE inhibitor or calcium-chennel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2982–2997.
18. Topal C., Erkos R., Sayarlioglu H. Comparativ effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration andsolute transport in CAPD patients. Ren. Fail. 2009; 31: 446–451.
19. Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure. 1996; 1–26.
20. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. Triatment of proteinuria with lercanidipine associated with rennin-angiotensin axis-blocking drugs. Re. Fail. 2010; 32: 192–197.
21. Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
22. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Рациональная терапия артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: возможности использования новых фиксированных комбинаций

Номер журнала: декабрь 2013  

Л.О. Минушкина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В статье обсуждается роль симпатической активации и особенности лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с сахарным диабетом (СД). Приводятся фармакологические особенности амлодипина и бисопролола, подчеркивающие эффективность использования комбинации этих препаратов в лечении больных с АГ и СД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет, амлодипин, бисопролол, фиксированная комбинация.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ

Rational Treatment for Hypertension in Patients with Diabetes: Potential of New Fixed Combinations

L.O. Minushkina

Federal State Budgetary Institution “Educational and Science Medicine Center” of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow

The paper highlights the role of sympathetic activation and consequential features of hypertension treatment at the presence of diabetes. Pharmacological action of amlodipine and bisoprolol emphasizes effectiveness of these drugs combination for the treatment on hypertensive patients with diabetes.
Keywords: hypertension, diabetes, amlodipine, bisoprolol, fixed combination.

===

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет часто являются коморбидными состояниями. Распространенность АГ среди больных с сахарным диабетом составляет от 20 до 60%, отличаясь в зависимости от возраста, этнической принадлежности, индекса массы тела и других факторов [1, 2]. В настоящее время появились данные о том, что наличие АГ является предиктором сахарного диабета. В проспективном исследовании проведено наблюдение за 4176 больными с АГ, получавшими антигипертензивную терапию. Наблюдение продолжалось 3,57 года. Больные с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка или каротидный атеросклероз имели более высокий риск развития сахарного диабета, независимо от исходного метаболического статуса, возраста, индекса массы тела [3].

Появились данные о том, что эндотелиальная дисфункция может предшествовать сахарному диабету, предрасполагать к его развитию. Поражение периферических артерий способствует формированию дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и нарушению экскреции инсулина [4]. Кроме того, для эндотелиальной дисфункции характерно нарушение синтеза NO эндотелием, что способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и гипергликемии [5].

Особенности лечения больных с АГ и сахарным диабетом

Для больных с сахарным диабетом характерны некоторые клинические особенности течения артериальной гипертензии: необычная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма, высокий утренний подъем АД определяют необходимость включения в план обследования таких больных суточного мониторирования АД. Среди пациентов с сахарным диабетом широко распространена изолированная амбулаторная (или «маскированная») артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с высоким риском развития поражения органов-мишеней и неблагоприятных исходов.

Рациональная антигипертензивная терапия у больных с сахарным диабетом также имеет ряд особенностей. Согласно рекомендациям по ведению больных с артериальной гипертонией Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2013 г., для больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом целевым является снижение систолического АД до 140 мм рт. ст. и диастолического АД до 85 мм рт. ст. [6]. Более низкий, чем для большинства категорий больных, целевой уровень диастолического АД, рекомендованный для пациентов с сахарным диабетом, обоснован результатами исследования HOT [7]. В Американских, Канадских и Британских рекомендациях по ведению больных с АГ для больных с сахарным диабетом в качестве целевого рассматривается уровень АД 130/80 мм рт. ст., хотя полезность такого уровня АД не является до конца доказанной. Данные различных исследований в этой области оказались противоречивыми.

Больные, имеющие сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии, рассматриваются как группа больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и осложнений сахарного диабета (макро-, так и микроангиопатии, ретинопатии, нефропатии). Эффективное снижение АД у больных с сахарным диабетом не менее значимо для снижения риска осложнений, чем тщательный контроль гликемии. У этой группы больных лечение артериальной гипертонии может начинаться сразу с комбинированной терапии. Использование комбинаций препаратов разных групп позволяет добиться более эффективного снижения риска неблагоприятных коронарных исходов по сравнению с увеличением дозы одного и того же препарата. При этом у больных с сахарным диабетом снижение риска неблагоприятных исходов на фоне комбинированной терапии более значимо, чем у больных с АГ без сахарного диабета, фиксируется дополнительное снижение риска не только коронарных осложнений, но и инсульта [8]. Предпочтительным является использование рациональных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Это позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии, добиваться более эффективного контроля за артериальным давлением в течении всех суток, повышать приверженность больных к лечению. Показано, что начало лечения больных с АГ сразу с фиксированных комбинаций позволяет улучшить контроль за АД и добиться нормализации АД в течении 1 года у 68% больных, что значимо больше, чем при использовании монотерапии или свободных комбинаций (59% больных) [9].

Для больных с сахарным диабетом и нефропатией приоритетом в использовании обладают комбинации на основе блокаторов активности ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа. Именно эти препараты способны замедлить прогрессирование нефропатии и обеспечить регрессию микроальбуминурии и протеинурии. Однако, при отсутствии нефропатии, значимых преимуществ этих групп препаратов нет.

Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). Тахикардия и симпатическая активация также ассоциированы с формированием поражения органов-мишеней, а также более высоким риском неблагоприятных исходов у больных с артериальной гипертонией (АГ). Показано, что увеличение ЧСС способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [1].

У значительного числа пациентов с сахарным диабетом возникает необходимость во включении в комбинации бета-адреноблокаторов. Это связано с наличием у больных сопутствующей ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, тахиаритмий, а также преобладанием у этой группы больных активации симпатической нервной системы. Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД.

Среди преимуществ бета-адреноблокаторов можно отметить антиаритмический эффект, способность снижать риск неблагоприятных исходов у больных, перенесших ИМ, имеющих ХСН. Бета-адреноблокаторы имеют антиатеросклеротический эффект у больных с периферическим атеросклерозом, уменьшают напряжение сдвига на эндотелий и способствуют уменьшению дисфункции эндотелия.

С другой стороны бета-адреноблокаторы могут вызывать увеличение межвизитной вариабельности АД, способствуют увеличению амплитуды пульсовой волны и не влияют существенно на уровень центрального давления, с чем связывают отсутствие влияния бета-адреноблокаторов на риск инсульта.

Кроме того, известно, что бета-адреноблокаторам свойственны некоторые неблагоприятные метаболические эффекты – возможно повышение уровня липидов, глюкозы крови. Неблагоприятные метаболические эффекты, однако, свойственны не всем бета-адреноблокаторам в разной степени. Так, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующим свойствами (карведилол и небиволол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол) практически лишены этих свойств, что подтверждено данным клинических исследований.

В настоящее время появилась новая фиксированная комбинация, включающая бета-адреноблокатор бисопролол с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином – препарат Конкор АМ (Takeda). Комбинация бета-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция не повышает риск инсулинорезистентности и сахарного диабета [10]. Эта комбинация обеспечивает дополнительные сосудистые эффекты, связанные с преимущественным снижением центрального давления в аорте на фоне лечения амлодипином, а также нивелирует неблагоприятные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы.

Фармакокинетические особенности бисопролола и амлодипина

Бисопролол (бисопролола фумарат) – кардиоселективный бета-адреноблокатор, не обладающей внутренней симпатомиметической и мембрано-стабилизирующей активностью. Кардиоселективность его несколько снижается при применении препарата в высоких дозах. При применении бисопролола более 20 мг/сут препарат может блокировать и b2-адренорецепторы. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Степень его абсорбции не зависит от приема пищи. Биодоступность при приеме внутрь дозы 10 мг/сут составляет до 80%. Однократный прием в сутки создает достаточную плазменную концентрацию препарата. Для бисопролола отмечен эффект кумуляции, в связи с чем после прекращения приема препарата его плазменная концентрация может сохраняться до 5 суток [11].

Препарат выводится почками (50%) и метаболизируется печенью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 20% принятой дозы препарата. Активных метаболитов не описано. Метаболизм препарата осуществляется с участием цитохрома 2D6. Почечная и печеночная недостаточность могут привести к двухкратному увеличению плазменной концентрации биспролола.

Амлодипин также имеет благоприятный фармакологический профиль. Этот препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность амлодипина достигает 90%. Амлодипин имеет достаточно длинный период полувыведения (до 35 часов), что обеспечивает достаточную продолжительность фармакологического эффекта и возможность приема препарата 1 раз в сутки. Амлодипин практически полностью метаболизируется печенью с участие цитохрома 3А4. Активных метаболитов у препарата нет.

При комбинировании амлодпина и бисопролола не возникает фармакокинетических взаимодействий. Плазменные концентрации, биодоступность, скорость метаболизма существенно не изменяются.

Эффективность в лечении АГ у больных с сахарным диабетом

Хорошая антигипертензивная эффективность и метаболическая безопасность доказана и для бисопролола и для амлодипина.

Бисопролол в лечении АГ в монотерапии при использовании в дозе 10 мг 1 р/сут снижает АД в среднем на 11,2/10,9 мм рт. ст. Бисопролол обладает большой продолжительностью антигипертензивного действия. Соотношение максимального и остаточного эффект составляет 86–93%, что существенно выше, чем при использовании других препаратов данной группы [12]. Высокая селективность бисопролола определяет меньший, чем при лечении другими бета-адреноблокаторами, риск развития неблагоприятных метаболических эффектов. При лечении больных с АГ было показано, что при сопоставимом антигипертензивном действии, бисопролол в меньшей степени вызывает увеличение уровня триглицеридов и не влияет на уровень ЛВП по сравнению с атенололом, пропранололом и пиндололом [13].

Для бисопролола получены данные о нефропротективных свойствах препарата. Так при сравнении эффективности бисопролола и лозартана оказалось, что параметры систолической и дистолической функции сердца, почечной гемодинамики и функции почек после 1 года лечения достоверно не отличались [14]. При лечении другой группы больных с артериальной гипертонией бисопрололом в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев также не отмечено снижения функции почек, параметров почечной гемодинамики и сердечного выброса [15].

При сравнении эффективности бисопролола и атенолола у больных АГ оказалось, что препараты по-разному влияют на центральное АД в аорте, вариабельность АД и чувствительность барорецепторов аорты. 5 мг бисопролола и 50 мг атенолола вызывали одинаковое снижение периферического АД. На фоне терапии бисопрололом достоверно более выраженным оказалось снижение систолического и пульсового АД в аорте. Индекс аугментации для ЧСС 75/мин уменьшался на фоне приема бисопролола (с 29%±11% до 25%±12%; p = 0,026). В группе бисопролола отмечена тенденция к увеличению чувствительности барорецепторов, по сравнению с группой атенолола, не достигшая, однако, статистической достоверности [16] Таким образом, для бисопролола оказались свойственны ангиопротективные эффекты.

Бисопролол при лечении артериальной гипертонии не оказывает существенного влияния на уровень липидов крови, углеводный обмен (по данным глюкозотолерантного теста) и улучшал качество жизни. Эти данные касаются больных разных возрастов – и пожилого и молодого возраста [17].

В одном из исследований на группе из 125 больных с АГ, ХСН и сахарным диабетом 2 типа сравнили влияние бисопролола и карведилола на состояние углеводного обмена, микроальбуминурию и скорость клубочковой фильтрации. Терапия карведилолом в среднем продолжалась 1,9 лет, бисопрололом – 1,4 года. В группе, получавшей карведилол, отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина – с 7,8% до 7,3%. В подгруппе бисопролола и во всей группе достоверной динамики гликозилированного гемоглобина не отмечено. Не было достоверных различий в динамике СКФ, микроальбуминурии, уровня липидов крови. Таким образом, применение бета-адреноблокаторов не вызывало неблагоприятных метаболических изменений у больных с сахарным диабетом [18].

В исследовании на группе из 92 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, получающих стабильную сахароснижающую терапию, провели сравнение антигипертензивной эффективности бисопролола и каптоприла. Лечение продолжалось 12 недель. В конце лечения между группами не отмечено достоверных различий по уровню систолического и диастолического АД. Кроме того, не отличались уровни глюкозы натощак, через 2 ч после нагрузки глюкозой, уровни гликозилированного гемоглобина. Таким образом, бисопролол не оказывал неблагоприятного воздействия на углеводный метаболизм у больных с сахарным диабетом [19].

В плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность бисопролола у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Бисопролол достоверно снижал АД, но не влиял существенно на состояние липидного и углеводного обмена [20].

Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин также высокоэффективен в лечении АГ. В когортном исследовании, проведенном в Испании, провели анализ эффективности лечения амлодипином 7648 больных с АГ. Терапия амлодипином в дозе 5–10 мг/сут позволила снизить АД в среднем на -26,7/–14,6 мм рт. ст., 38,6% больных при этом достигли целевого снижения АД. 10-летний риск развития осложнений, рассчитанный по шкале SCORE, на фоне терапии снизился с 24,7% до 8,6% [21]. При метаанализе исследований, в которых амлодипин использовался в качестве антигипертензивной терапии, среднее снижение систолического АД на фоне монотерапии составило 17,5 мм рт. ст. Эффективность была выше у пожилых больных и больных с изолированной систолической АГ. Дополнительная эффективность амлодипина показана и при его использовании в комбинированной терапии, причем в 16 из 17 исследований применялись фиксированные комбинации с включением этого антагониста кальция [22].

В исследовании эффективности амлодипина у больных с сахарным диабетом (Amlodipine Diabetic Hypertension )Efficacy Response Evaluation Trial на группе из 411 больных с сахарным диабетом и АГ проанализировали эффективность этого антагониста кальция как компонента комбинированной терапии. Амлодипин в дозе 5–10 мг или плацебо добавлялись к лечению больных, получавших квинаприл или лизиноприл. Добавление амлодипина создало дополнительное снижение АД на 8,1/5,4 мм рт. ст. При этом дополнительно 27,5% больных достигали целевого снижения АД (в группе плацебо – 12% больных) [23].

У больных с сахарным диабетом 2 типа эффективная антигипертензивная терапия амлодипином способствует снижению инсулинорезистентности тканей к инсулину по индексу HOMA и снижению уровня фактора некроза опухолей [24].

При сравнении эффективности амлодипина в дозе 5–10 мг у больных с эссенциальной АГ и с АГ в сочетании с сахарным диабетом оказалось, что при одинаковой реакции АД, в группе больных с сахарным диабетом терапия амлодипином не влияет существенно на показатели углеводного обмена. У больных с эссенциальной АГ лечение амлодипином способствует снижению уровня инсулина после нагрузки глюкозой [25].

Фиксированная комбинация Конкор АМ существует в нескольких вариантах дозировок – сочетание 5 мг или 10 мг бисопролола с амлодипином в дозе 5 и 10 мг, что позволяет индивидуализировать терапию. Показано, что использование этих фиксированных комбинаций высокоэффективно и обеспечивает эффективный контроль за АД у 82,5% больных. Комбинация 5 мг бисопролола и 5 мг амлодипина позволяет добиться более быстрого снижения АД, чем монотерапия каждым из препаратов в монотерапии и получить дополнительное снижение АД [26]. Снижение АД при использовании комбинаций в полных дозах позволяет достичь снижения систолического АД на 37,4 мм рт. ст., а диастолического АД на 20,5 мм рт. ст. [27]. Кроме того, фиксировалось значимое уменьшение ЧСС, что говорит об эффективном подавлении активности симпатической нервной системы. Комбинация отличается и хорошей переносимостью.

Таким образом, фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина обладает хорошей антигипертензивной эффективностью. Каждый из компонентов этой комбинации имеет достаточную доказательную базу безопасности, хорошей переносимости и органопротективных свойств у больных с сахарным диабетом. Это расширяет возможности комбинированной терапии у этой группы больных, отличающихся высоким риском осложнений и требующих особых подходов в лечении.

Литература

1. Thorin E., Thorin-Trescases N. Vascular endothelial ageing, heartbeat after heartbeat. Cardiovasc Res. 2009 Oct 1; 84 (1): 24–32.
2. Makrilakis K., Bakris G. Diabetic hypertensive patients: improving their prognosis. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31: Suppl. 2: S34–S40.
3. Izzo R., de Simone G., Trimarco V. at al. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus. Eur Heart J. epub 27 June 2013.
4. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev. 1998; 19: 477–490.
5. Balletshofer B.M., Rittig K., Enderle M.D., Volk A., Maerker E., Jacob S., Matthaei S., Rett K., Haring H.U. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation. 2000; 101: 1780–1784.
6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31(10): 1925–1938.
7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 Jun 13; 351 (9118): 1755–1762.
8. Gradman A.H., Parisé H., Lefebvre P. et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013 Feb; 61 (2): 309–318.
9. Egan B.M., Bandyopadhyay D., Shaftman S.R. et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012 Jun; 59 (6): 1124–1131.
10. Cooper-DeHoff R.M., Bird S.T., Nichols G.A. et al. Antihypertensive drug class interactions and risk for incident diabetes: a nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2013 Jun 10; 2 (3): e000125.
11. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance. Clin Physiol Biochem. 1990; 8 Suppl 2: 28–34.
12. Haasis R., Bethge H.. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987 Dec; 8 Suppl M: 103–113.
13. Fogari R., Zoppi A., Pasotti C. et al. Effects of different beta-blockers on lipid metabolism in chronic therapy of hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1988 Dec; 26 (12): 597–604.
14. Parrinello G., Paterna S., Torres D. et al. One-year renal and cardiac effects of bisoprolol versus losartan in recently diagnosed hypertensive patients: a randomized, double-blind study. Clin Drug Investig. 2009; 29 (9): 591–600.
15. Paterna S., Parrinello G., Di Pasquale P. et al. Medium-term effects of bisoprolol administration on renal hemodynamics and function in mild to moderate essential hypertension. Adv Ther. 2007 Nov–Dec; 24 (6): 1260–1270.
16. Zhou W.J., Wang R.Y., Li Y. et al. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension. PLoS One. 2013 Sep 10; 8 (9): e72102.
17. Haneda T., Ido A., Fujikane T. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1998 Jan; 35 (1): 33–38.
18. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc Diabetol. 2012 Feb 14; 11: 14.
19. Wang B., Song W.H., Liu G.Z.; Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Jul; 44 (7): 503–5.
20. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 Suppl 11: S96–99.
21. Zamorano J., Rodriguez Padial L., Cosín J. et al. Amlodipine reduces predicted risk of coronary heart disease in high-risk patients with hypertension in Spain (The CORONARIA Study). J Int Med Res. 2008 Nov–Dec; 36 (6): 1399–1417.
22. Levine C.B., Fahrbach K.R., Frame D. et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Ther. 2003 Jan; 25 (1): 35–57.
23. Kloner R.A., Neutel J., Roth E.M. et al. Blood pressure control with amlodipine add-on therapy in patients with hypertension and diabetes: results of the Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial. Ann Pharmacother. 2008 Nov; 42 (11): 1552–1562.
24. Ersoy C., Imamoğlu S., Budak F. et al. Effect of amlodipine on insulin resistance & tumor necrosis factor-alpha levels in hypertensive obese type 2 diabetic patients. Indian J Med Res. 2004 Nov; 120 (5): 481–488.
25. Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al. Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens. 1994 Jan; 7 (1): 36–45.
26. Shirure P.A., Tadvi N.A., Bajait C.S. et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage-2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci. 2012; 1 (1): 13–19.
27. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–234.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2013  

Г.А. Барышникова, С.А. Чорбинская, И.И. Степанова

Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва

В статье обсуждаются особенности течения артериальной гипертензии (АГ) у женщин и обзор исследований, посвященных как монотерапии, так и комбинированного лечения АГ в этой категории пациентов с использованием лерканидипина – дигидропиридина III поколения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины, лерканидипин.

Сведения об авторах:
Барышникова Галина Анатольевна – д.м.н., профессор кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Чорбинская Светлана Алексеевна – д.м.н., профессор, зав кафедрой семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Степанова Ирина Ираклиевна – к.м.н., доцент кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Dihydropyridine calcium antagonists for the treatment of hypertension in women: focus on lercanidipine

G.A. Baryshnikova, S.A. Chorbinskaya, I.I. Stepanova

Educational and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russian Federation, Moscow

The article discusses features of arterial hypertension in women and reviews data on monotherapy and combination treatment of hypertension in these patients with lercanidipine –3d generation dihydropyridine calcium antagonist.
Keywords: hypertension, women, lercanidipine.

===

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности в России. Распространенность артериальной гипертонии среди взрослого населения составляет 39,5% [1]. По данным эпидемиологических исследований, после 50 лет распространенность АГ у женщин значительно возрастает, достигая у женщин старшей возрастной группы 70–75% [2]. При этом увеличивается риск развития ИБС в 3 раза, мозгового инсульта – в 7 раз. По данным крупномасштабного исследования WHI (Women’s Health Initiative), распространенность АГ у женщин в постменопаузе увеличивается с возрастом; при этом степень снижения эффективности антигипертензивной терапии также прямо пропорциональна возрасту пациенток [3].

Артериальная гипертензия у женщин имеет ряд особенностей, например женщины чаще бывают солечувствительными, то есть ограничение ими употребления поваренной соли оказывается более эффективным в плане снижения артериального давления (АД), чем у мужчин. У женщин чаще встречается такой, неблагоприятный в отношении прогноза, вариант АГ как изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ), когда наряду с повышением систолического АД отмечается нормальное или даже сниженное диастолическое АД (следовательно, у женщин имеется более высокое пульсовое давление, являющееся фактором риска сердечно-сосудистых осложнений), чаще регистрируется вариабельность АД. Причем систолическое АД с возрастом у женщин увеличивается более резко (из-за развивающегося дефицита эстрогенов), и даже умеренная АГ у женщин чаще сопровождается развитием сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с мужчинами [4].

У женщин, страдающих АГ, чаще встречается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), причем по данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment) у женщин чаще встречается концентрическая ГЛЖ (у 53% по сравнению с 40% у мужчин), чаще сопровождающаяся развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма, внезапная смерть [3].

Информированность об имеющейся АГ и охват лечением среди женщин, как правило, выше по сравнению с мужчинами, однако, как отмечалось выше, эффективность лечения уменьшается с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каждая пятая женщина, то в последующем их число уменьшается до 8%, и даже до 1,5% в старшей возрастной группе. По последним данным [5], эффективность лечения АГ у женщин в России достигает 27% против 18% – у мужчин.

По данным Фремингемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин того же возраста. Поэтому выбор эффективных антигипертензивных препаратов с хорошо изученным профилем безопасности для лечения женщин чрезвычайно важен.

Европейские и Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ [1, 6]. Согласно им, выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Дигидропиридиновые АК привлекательны доказанным органопротективным действием, включая кардио- и ангиопротективные эффекты, метаболической нейтральностью, минимумом противопоказаний, что делает их препаратами первого ряда, особенно у пациентов с ИСАГ, с сопутствующей ИБС, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. К их несомненным достоинствам относится также сохранение эффективности при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Для лечения АГ рекомендуется применять исключительно АК II–III поколений (пролонгированного действия) (табл. 1), которые достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами среди прочих антигипертензивных препаратов (исследования ALLHAT, VALUE). При проведении метаанализа 13 крупных исследований (включавшего около 104 тыс пациентов с АГ) также было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта при терапии дигидропиридиновыми АК, причем это снижение не было напрямую связано с влиянием на уровень АД [7].

Наряду с амлодипином и лацидипином к антагонистам кальция (АК) III поколения относится препарат лерканидипин, обладающий рядом преимуществ перед прочими АК. Прежде всего следует подчеркнуть более высокую сосудистую селективность лерканидипина по сравнению с амлодипином, фелодипином, лацидипином (рис. 1) [8] и его более высокую липофильность.

Лерканидипин, как и другие АК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря высокой липофильности и, соответственно, высокому мембранному коэффициенту распределения (мембранная фармакокинетика), лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Способность лерканидипина накапливаться в мембране обеспечивают продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в крови (2–5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответственно, антигипертензивное действие препарата зависит именно от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме, как у других АК (с плазменной фармакокинетикой). Антигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (коэффициент Т/Р превышает 83%), что обеспечивает эффективность терапии при однократном применении препарата в сутки.

В исследовании ELYPSE изучали антигипертензивную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сутки у 9059 пациентов с АГ I–II степени [9]. Уже через месяц отмечено снижение систолического АД на 13,5±11,5, диастолического АД – на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 месяца отмечено нарастание антигипертензивного эффекта и, что очень важно, незначительное, но достоверное (р<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходными показателями (как известно, увеличение ЧСС сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений).

У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лерканидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72–89% случаев [10], увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут достоверно усиливало его антигипертензивный эффект [11].

У больных с тяжелой АГ при назначении лерканидипина 20 мг/сут через месяц ежедневного приема препарата диастолическое АД снизилось на 22 мм рт. ст. У пожилых пациентов с ИСАГ применение лерканидипина в суточной дозе 10–20 мг в течение 8 недель позволило достичь снижения систолического АД на 32 мм рт. ст. [12].

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сутки), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт.ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт.ст. – через 6 месяцев терапии [13]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В одном из исследований изучалась эффективность лерканидипина у женщин с мягкой и умеренной АГ в период постменопаузы: через 6 месяцев монотерапии АД нормализовалось у 49% женщин [14.].

Выше уже упоминалось о более частом развитии у женщин по сравнению с мужчинами ГЛЖ. Поскольку ГЛЖ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении риска развития ИМ и внезапной смерти, способности антигипертензивных препаратов вызывать ее регресс придается большое значение. Было показано, что по способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ, лерканидипин превосходит блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан (рис. 3) и сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом [15, 16]. Подобно другим АК, лерканидипин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладает антиатерогенным действием, несвязанным с его антигипертензивной активностью.

В отличие от большинства дигидропиридиновых антагонистов кальция, лерканидипин обладает также и нефропротективным действием. По данным M. Sabbatini и соавт. [17], лерканидипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы почечных клубочков, предупреждая тем самым повреждение гломерулярного аппарата у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно с этим связано наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно продемонстрировано в исследованиях DIAL и ZAFRA.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании DIAL [18], в которое были включены 180 больных АГ, имеющих сахарный диабет 2 типа и персистирующую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным уровнем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 4).

В исследование ZAFRA [19] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек (рис. 5). Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН.

У больных пожилого возраста лерканидипин выглядит особенно привлекательным, поскольку, снижая АД, он улучшает мозговой кровоток (рис. 6) [20]; в этом отношении лерканидипин подобен нимодипину, назначаемому неврологами при субарахноидальных кровоизлияниях. А по способности уменьшать отношение толщины стенки церебральной артерии к ее просвету, лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие антигипертензивные препараты как гидралазин, манидипин, нимодипин [21]. Важна еще и очень хорошая переносимость лерканидипина у пожилых пациентов. Во всяком случае, частота побочных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых пациентов (6,6%) достоверно не отличалась [22].

Лерканидипин не ухудшает липидный и углеводный виды обмена, более того в исследовании M.Cafiero с соавт. [23] при назначении лерканидипина в дозе 10–20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 месяцев число больных с отклонением от нормы уровня глюкозы, общего холестерина и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 7).

Известно, что при применении антигипертензивных препаратов у женщин чаще выявляются побочные эффекты. По данным исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) [24], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин. У женщин чаще развиваются гипокалиемия и гипонатриемия на фоне терапии диуретиками, сухой кашель на фоне приема ингибиторов АПФ, отеки голеней на фоне терапии антагонистами кальция. Отеки голеней нередко приводят к отказу женщин от продолжения терапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в целом ряде исследований. В иследовании C.Borghi с соавт. [25] перевод пациентов, получавших такие АК как амлодипин, нифедипин GITS и фелодипин, на терапию лерканидипином в дозе 10–20 мг/сутки привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и отеков голеней через 4 недели терапии. При возврате к предыдущей терапии возвращались и ранее выявляемые побочные эффекты (рис. 8), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с вышеперечисленными АК. Лерканидипин хорошо переносился и в вышеупомянутом исследовании M.Cafiero с соавт. [26.]. Только у 5,6% больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. Через 12 месяцев приверженность к проводимой терапии составила более 80%. И, наконец, в упоминавшемся ранее исследовании Elypse [9] отмечено уменьшение частоты побочных эффектов через 3 месяца от начала терапии лерканидипином (рис. 9).

По данным метаанализа 20 клинических плацебо-контролируемых исследований, включавших около 1800 больных АГ, нежелательные явления встречались у 11,8% больных, получавших лерканидипин (10–20 мг/сутки, n=1317), и у 7% больных на плацебо (n=227). Доля больных, отказавшихся от продолжения терапии, в обеих группах не отличалась. Причем, если лечение лерканидипином сразу начинали с дозы 20 мг, частота побочных эффектов оказывалась выше, а если стартовой дозой была доза 10 мг, но позже дозу увеличивали до 20 мг, побочные эффекты регистрировались значительно ниже.

Прекрасная переносимость лерканидипина в суточной дозе 10 мг была отмечена в многоцентровом 6-недельном исследовании, включавшем 32345 больных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и дислипидемией. По завершении исследования была отмечена крайне низкая частота развития побочных реакций (покраснение лица – 0,3%, периферические отеки – 0,14%, сердцебиение – 0,06% [27].

Поскольку женщины в постменопаузальном периоде особенно подвержены развитию отеков голеней и стоп (нередко являющихся причиной отказа от приема антагонистов кальция), интересны результаты исследования R.Fogari с соавт. [28]. Авторы в своем исследовании использовали известный закон: тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему погруженного тела, то есть был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказалось, что при погружении в воду ног больных, получавших лерканидипин, объем вытесненной воды гораздо меньше по сравнению с больными, получавшими нифедипин GITS. В исследовании P.Lund-Johansen с соавт. [29] были получены сходные результаты: объем нижних конечностей на лерканидипине изменился в гораздо меньшей степени по сравнению с амлодипином; достоверно реже выявлялись отеки голеней и стоп (9,8% против 33,3%). В результате в группе амлодипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, в то время как в группе лерканидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая.

Лерканидипин хорошо себя зарекомендовал и в составе комбинированной терапии. При недостаточной эффективности атенолола, эналаприла или комбинации гидрохлоротиазида с амилоридом, назначение в дополнение к этим препаратам лерканидипина в дозе 10 мг/сут уже через 4 недели позволило достичь целевого уровня диастолического АД у 76% больных. Через 12 недель число больных, достигших целевого уровня диастолического АД, увеличилось до 92% [30]. Лерканидипин может быть добавлен к любому другому антигипертензивному препарату с целью добиться усиления эффекта. Есть основания считать очень хорошей комбинацию лерканидипина с ингибиторами АПФ, так как в этом случае помимо повышения эффективности антигипертензивной терапии можно рассчитывать на взаимное уменьшение выраженности возможных нежелательных эффектов. Лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля благодаря снижению гиперреактивности бронхов, а ингибитор АПФ, в свою очередь, уменьшить отеки стоп и голеней, которые потенциально могут появляться при использовании любого антагониста кальция из-за присущего им артериолярного вазодилатирующего эффекта, возникающего (за счет расширения посткапиллярных венул, приводящего к снижению гидростатического давления в капиллярах. За рубежом уже несколько лет с успехом применяется официнальная комбинация лерканидипина и эналаприла.

В Австралии страховыми компаниями была ретроспективно изучена общая смертность среди больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин) в виде моно- или комбинированной терапии [31]. Через 4 года общая смертность в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина оказалась значительно выше по сравнению с лерканидипином. Следует отметить, что больные, получавшие лерканидипин, значительно реже отказывались от продолжения терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla. с соавт. при назначении в течение 10 недель пациентам старше 60 лет с изолированной систолической АГ периндоприла, атенолола, лерканидипина или тиазидного диуретика бендрофлуазида, обнаружили снижение центрального пульсового давления в группе периндоприла, лерканидипина и ди­уретика, в то время как атенолол на центральное пульсовое давление влияния не оказывал. Лерканидипин также снижал индекс аугментации (снижение индекса означает уменьшение жесткости аорты), в то время как атенолол его повышал [32.].

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что антагонист кальция третьего поколения лерканидипин является высокоэффективным, длительно действующим антигипертензивным препаратом для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Он обладает органопротекторными свойствами, метаболически нейтрален, прекрасно переносится и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых антагонистов кальция) антигипертензивными препаратами как у мужчин, так и у женщин. А поскольку леркаменидипин не только эффективно снижает АД, но и обладает лучшей среди всех антагонистов кальция дигидропиридинового ряда переносимостью и удобен в применении (соответствие девизу «Один день – одна таблетка»), при его назначении есть основания рассчитывать на более высокий уровень приверженности пациентов к назначенной терапии.

У некоторых категорий больных АГ использование лерканидипина, как и других АК дигидропиридинового ряда, может быть предпочтительнее использования антигипертензивных препаратов других классов (табл. 2). «Нишей» для лерканидипина можно также считать пациентов с неудовлетворительным контролем АД при терапии препаратами других классов, при плохой переносимости других АК, женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

В России лерканидипин представлен под торговым названием Леркамен (компания «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Леркамен выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, по 28 штук в упаковке. Стартовая доза Леркамена составляет 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости через 2 недели (по достижении максимального антивогипертензивного эффекта) дозу можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки. Несомненно, и врачей и пациентов обрадует информация о снижении стоимости Леркамена, что сделает его доступным для большинства больных.

Литература

1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр), 2010/
2. Burt V.I., Whelton P., Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991.NHANES III Hypertension. 1995; 25 (3): 305–13.
3. Wassertheil-Smoller S., Anderson G., Psaty B.M. et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension. 2000; 36: 780–789.
4. Оганов Р.Г. . Гендерные различия кардиоваскулярной патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. 11 (4): 101–104.
5. Оганов Р.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 8–12.
6. Европейские рекомендации 2009.
7. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004 Sep; 17 (9): 817–22.
8. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J. Pharmacol. 1999; 51: 709–714.
9. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press. 2002; 11 (2): 95–100.
10. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs. 2003; 63: 2449–72.
11. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S50–53.
12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin. Exp. Res. 2000; 12: 5: 375–379.
13. .Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
14. Herrera J., Ghais Z., Gonzalez L. Antihypertensive treatment with a calcium channel blocker in postmenopausal women: prospective study in a primary health care setting [abstract no. P0680]. J Hypertens. 2002; 20: Suppl. 4: S162.
15. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract No. P1.191]. J. Hypertens. 2000; 18: Suppl. 2: S65.
16. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. // Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999; Oct 27–29; Amsterdam.
17. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arteriolesin spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000; 35 (3): 775–9.
18. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004; 17 (5): 259–66.
19. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.
20. Sironi G., Colombo D., Greto L et al. Regional vasodilating effects of lercanipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.
21. Sabbatini M., Tomassoni D., Amenta F. Influence of treatment with Ca2⁺ antagonistis on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats. Mechanisms of Ageing and Development. 2001; 122: 795–809.
22. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine. High Blood Press. 8:92–101.
23. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
24. Grimm R.H., Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Arch Intern Med. 1997; 157 (6) :638–48.
25. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability to dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients [abstract]. J Hypertens. 2000; 18: Suppl 2: S155.
26. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
27. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J Hypertens. 2004;  22: Suppl 2: S236.
28. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel-group study. Curr Ther Res. 2000; 61 (12): 850–62.
29. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J. Hypertens. 2003; 21: 1003–1010.
30. Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of resistant essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S54–58.
31. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives . Hypertension. 2009; 53: 1116.
32. Mackenzie I.S., McEniery C.M. et al. Comparison of the Effects of Antihypertension Agents on Central Blood pressure and Arterial Stiffness in Isilated Systolic Hypertension. Hypertension. 2009; 54: 409–413.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Место небиволола – бета-адреноблокатора третьего поколения – в лечении больных артериальной гипертензией

Номер журнала: октябрь 2013  

Н.М. Чихладзе

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва

В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:

Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва

Nebivolol – third generation beta-blocker – for the treatment of arterial hypertension

N.M. Chikhladze

Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow

The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.

Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.

===

Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.

В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].

Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].

Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.

Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.

Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].

За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.

Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.

Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.

Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.

В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.

Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.

У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.

Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].

В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].

Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].

Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].

В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].

Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].

Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.

Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.

В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.

Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].

Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.

В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].

В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.

В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].

Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения.  АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].

Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.

Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].

Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.

В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].

В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.

Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.

Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.

Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].

Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.

Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.

Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.

Литература

1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W.,  Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,
Следующая страница »

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"