Автор: О.В. Возгомент
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10071
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова Минздрава России
Более 80% пациенток при обращении к гинекологу предъявляют жалобы на наличие патологических вагинальных выделений. Широкое и необоснованное применение антибиотиков и антимикотиков привело к росту резистентности микроорганизмов. Принципиальное изменение качества диагностики обеспечила модификация метода ПЦР, позволяющая совместить амплификацию с одновременным обнаружением ее продуктов непосредственно в процессе реакции (Real-Time PCR). Тест «Флороценоз» (NASBA) проведен у 400 пациентов. Из них у 50 (17%) была выявлена Chlamidia trachomatis, у 35 (11,6%) Trichomonas vaginalis, у 100 (33%) пациенток был выявлен вульвовагинальный кандидоз: его развитие в 82 (82%) было ассоциировано с Candida albicans и в 18 (18%) с Candida krusei. Бактериальный вагиноз (БВ) диагностирован у 115 (38%) пациенток. Технология количественной оценки микроорганизмов (real-time PCR/NASBA) является одним из самых информативных на сегодняшний день методов диагностики БВ, неспецифического кольпита и микотического вульвовагинита.
Ключевые слова: вульвовагинальные инфекции, диагностика, ПЦР в реальном времени, тест Флороценоз.
P.V.Budanov, A.A.Churganova, K.R.Bakhtiyarov, N.A.Bogacheva
Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Over 80% of patients complain about the presence of abnormal vaginal discharge when consulting a gynecologist. The widespread and indiscriminate use of antibiotics and antifungals has led to an increase in microbial resistance. The fundamental change in the quality of diagnosis was provided by the modification of the PCR, allowing to combine the amplification with the simultaneous detection of its product directly during the reaction (Real-Time PCR). The test «Florocenosis» (NASBA) has been conducted on 400 patients. Of these, 50 (17%) were diagnosed with C. trachomatis, 35 (11,6%) – with T. vaginalis, in 100 (33%) patients candidosis was found: its development in the 82 (82%) was associated with Candida albicans and in 18 (18%) with Candida krusei. Bacterial vaginosis was diagnosed in 115 (38%). Technology a quantitative estimation of microorganisms (real-time PCR/NASBA) is one of the most informative to date methods for diagnosis of BV, nonspecific vaginitis and mycotic vulvovaginitis.
Keywords: vulvovaginal infections, diagnostics, realtime PCR, Florocenosis test.
Сведения об авторах:
Буданов П.В. – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России
Чурганова А.А. – к.м.н., ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, ведущий специалист акушер-гинеколог клиники «Семейная»
Бахтияров К.Р. – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, главный специалист направления акушерство и гинекология клиник «Семейная»
Богачева Н.А. – к.м.н. ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России
(1) Орловской области «Орловский онкологический диспансер
(2) Курский государственный медицинский университет Минздрава России
Узловой зоб является собирательным понятием, включающим в себя все очаговые образования в щитовидной железе. Ввиду высокой распространенности узлового зоба в популяции необходима быстрая и правильная дифференциальная диагностика и исключение онкопатологии.
Ключевые слова: узловой зоб, диагностика, рак.
Сведения об авторах:
Серегин Сергей Сергеевич – к.м.н., врач онколог
Чуклинова Лилиана Юрьевна – врач онколог
Александр Иванович Бежин – профессор, д.м.н., заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии КГМУ
Хвостовой Владимир Владимирович – к.м.н., заведующий кафедрой онкологии КГМУ
S.S. Seryogin (1), L.Yu. Chuklinova (1), A.I. Bezhin (2), V.V. Khvostovoy (2)
(1) Oryol Oncology Dispensary
(2) Kursk State Medicine University
Nodular goiter is a collective term for all types of focal tumors in the thyroid gland. Because of the high prevalence of nodular goiter in the population it is correct to differentiate the type of tumor fast and to exclude cancer pathology.
Keywords: nodular goiter, diagnostics, cancer.
===
Актуальность
Узловой зоб (УЗ) – собирательное клиническое понятие, включающее все очаговые образования щитовидной железы (ЩЖ) [6]. Важными задачами системы медицинской помощи больным с узловыми образованиями (УО) ЩЖ являются правильная дифференциальная диагностика тиреоидных узлов, раннее выявление в этой группе рака щитовидной железы (РЩЖ) и точная оценка распространения опухоли на дооперационном этапе для выбора оптимального и адекватного лечения.
Распространенность УО ЩЖ в мире крайне высока, достигая 10–30% населения Земли, и в последние годы имеет тенденцию к росту [1, 4, 6]. В структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями РЩЖ занимает около 0,5–3% [2, 5].
Для эндокринологов разработаны инструкции по лечебно-диагностической тактике у больных с УО ЩЖ, которые определяют показания для проведения тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) как прямого метода дооперационной морфологической диагностики РЩЖ. Показаниями к ТАБ являются: УО в ЩЖ более 1 см; узлы диаметром менее 1 см при наличии подозрительных на злокачественность признаков («суспициозные») [7].
Допуская ошибки в диагностике УО ЩЖ на всех этапах обследования, необоснованно выполняются операции у больных с узловым коллоидным зобом и задерживается своевременное лечение РЩЖ [3].
Цель данного исследования – выявление основных ошибок, допускаемых на этапе первичной диагностики узловых образований ЩЖ.
Материал и методы
Материалом для исследования стали компьютерные базы данных, амбулаторные карты, истории болезней 101 пациента (85 женщин и 16 мужчин в возрасте от 18 до 82 лет), обратившихся на прием к онкологу в БУЗ Орловской области «Орловский онкологический диспансер» (ОООД) в 2009–2012 гг. по поводу УО ЩЖ, в последующем оперированные с морфологической верификацией диагноза РЩЖ. На первичном этапе обследования в районных поликлиниках после физикального осмотра у эндокринолога всем пациентам было выполнено УЗИ ЩЖ, определен уровень тиреоидных гормонов крови. Данные пациентов группы исследования анализировались проспективно. Согласно классификации pTNM, больные исследуемой группы были распределены по стадиям (табл. 1). Полученные данные анализировались с использованием методов описательной статистики с применением прикладных программ Exel 2010 (лицензия № 47992672).
Результаты и обсуждение
Анализ материала показал, что 44,6% пациентов исследуемой группы более 2 лет наблюдались с УО ЩЖ в районных поликлиниках у эндокринологов без проведения ТАБ, а значит без морфологической верификации диагноза. При этом 19,8% из них наблюдались без обследования у онколога более 10 лет! Под наблюдением у районного эндокринолога от нескольких месяцев до 2 лет состояло 35,6% больных. Лишь 19,8% пациентов исследуемой группы были направлены в ОООД из районных поликлиник на момент первичной диагностики УО ЩЖ (табл. 2).
Такая затянувшаяся диагностика у большинства пациентов исследуемой группы связана с тем, что районные эндокринологи отказались от направления пациентов на консультацию к онкологу и ТАБ. При этом приоритетной стратегией в районных поликлиниках стало динамическое наблюдение за УО ЩЖ. К признакам «доброкачественности» узла на первичном этапе диагностики отнесены следующие: отсутствие клинических симптомов РЩЖ, отсутствие роста УО ЩЖ.
Анализ данных исследуемой группы показал, что у 65,3% пациентов отсутствовали какие-либо значимые клинические симптомы. Нами не выявлено пациентов, имеющих клинически значимый рост УО ЩЖ за последние 6 месяцев наблюдения (табл. 3).
Основными клиническими симптомами у больных исследуемой группы были: плотный узел ЩЖ при пальпации (у 22,8% пациентов), увеличение ЛУ шеи (у 14,9% больных). Важные клинические симптомы РЩЖ, такие как дисфония и ограничение смещаемости трахеи в исследованной группе выявлены не были (см. табл. 3).
Отсутствие клинически значимого роста УО в исследуемой группе еще раз подчеркивает, что этот критерий не является надежным при определении лечебно-диагностической тактики. Также нельзя ориентироваться на наличие или отсутствие клинических симптомов РЩЖ при решении вопроса о необходимости проведения ТАБ. Результатом подобной практики на первичном этапе диагностики в районных поликлиниках стало выявление у 34,7% пациентов 3-й и 4-й стадии РЩЖ (см. табл. 1).
Заключение
Важным звеном в системе медицинской помощи больным с УО ЩЖ является первичный этап диагностики в районных поликлиниках. Однако врачи первичного звена в 44,6% случаев необоснованно отказываются от направления больного к онкологу и проведения ТАБ. В результате у 34,7% пациентов при первичной диагностике на этапе оказания специализированной помощи выявляется РЩЖ 3-4 стадии. Лечебно-диагностическая тактика динамического наблюдения за узловыми образованиями щитовидной железы, ориентированная на рост узла или появление клинических симптомов, является необоснованной.
1. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза. Журн. практич. онкология. 2007; 8: 1: 1–8.
2. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. Руководство. Спб.: Питер. 2005; 368.
3. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С. Гарбузов П.И., В.В.Фадеев. Рак щитовидной железы. Журн. проблемы эндокринологии. 2005; 4: 43–53.
4. Слепцов И. В. Узлы щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения / И.В.Слепцов. СПб.: Изд-во С. Петерб. ун-та. 2009; 96.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002; 264.
6. Дедов И.И., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. и др. Эндокринная хирургия: «Узкая специальность» или насущная необходимость? Журн. клинич. и эксперим. тиреоидология. 2008; 4: 1: 8–11.
7. Дедов И.И. и др. Эндокринология, национальное руководство, краткий справочник. М.: Гэотар, 2013; 353–360.
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.
Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
O.S. Levin
Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow
Mixed dementia results from two or several simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Keywords: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer’s disease, diagnostics, treatment.
===
Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и некоторые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и цереброваскулярного заболевания, предлагаются критерии ее диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:
Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание
Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев – деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев – с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патоморфологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается неясной. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют альцгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].
Вероятность выявления смешанной патоморфологии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то деменция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21].
Столь частое сочетание БА и цереброваскулярного заболевания может объясняться различным образом. Прежде всего, общностью факторов риска – артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА [5, 11, 31].
Взаимоотношения сосудистого и дегенеративного процессов
Дегенеративные и сосудистые изменения могут:
У пожилых людей, не страдающих деменцией, часто встречаются асимптомные микроваскулярные изменения и некоторые альцгеймеровские изменения, например, сенильные бляшки, связанные с отложением амилоида. В связи с этим даже констатация наличия сосудистых и дегенеративных изменений при патоморфологическом исследовании сама по себе, по-видимому, еще не дает оснований для диагностики смешанной деменции. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем может свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно R.Kalaria и соавт. (2004), смешанную деменцию следует констатировать при наличии, по меньшей мере, трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку – начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. K.Jellinger (2010) на основании патоморфологического обследования более тысячи пациентов с деменцией, пришил к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскулярные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].
С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых процессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания – суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции.
В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у больных с субклинически развивающейся БА. Хотя, при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34].
Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате цереброваскулярное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при цереброваскулярной патологии, так и, в меньшей степени, при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление бета-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а, с другой стороны, приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].
Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеется диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим цереброваскулярным заболеванием (например, гипертонической микроангиопатией), а в других отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том, и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. Модель, когда один патологический процесс «маскирует» клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгеймеровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгеймеровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви.
Как клинически диагностировать смешанную деменцию?
Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и цереброваскулярного заболевания [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии, по данным КТ или МРТ, не может служить основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более, нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, артериальная гипертензия) или атеросклеротический стеноз сонных артерий либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32].
По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента.
Следует учитывать, что БА – более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее, о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4].
По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25].
В соответствие с этим находятся данные D.Lisbon и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологический профиль, характерный для ДЭП, то есть выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Можно полагать, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с дисциркуляторной энцефалопатии [4].
Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) в среднем на 0,28 баллов в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на одну тысячную балла, то есть остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла) [17]. Не удивительно, что по результатам проспективных исследований, смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2-4 балла по MMSE в год) и чисто СД (0,5–1,0 балла в год) [17].
С другой стороны, не всегда явным является и цереброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но, тем не менее, ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности, и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются «невидимыми» для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].
В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в 3 ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (височно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в трети случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализации [3, 4].
Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями – с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза – когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных проявлений способствует диагностике «смешанной» деменции и оценке «вклада» каждого из заболеваний в итоговую клиническую картину.
Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:
1) Наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание.
И/или
2) Сочетание МРТ изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточных для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4].
Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции, у пациентов с явной клинической картиной БА или цереброваскулярного заболевания, суммированы в таблице.
Сходный подход был предложен в 2010 году уже упоминавшейся международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, «смешанную БА» следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания.
Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня бета-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ) в будущем позволят точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в ЦСЖ повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень бета-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.
Принципы лечения
Исходя из общих соображений лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов (например, антиагреганты) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь применение статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижаюте накопления бета-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов.
Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, аспирина у больных с уже развившейся БА дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомоцистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомоцистеина сопровождается уменьшением риска цереброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу о том, что гипергомоцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной.
Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при смешанной деменции можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярных единиц при микроваскулярной патологии. На настоящий момент в эксперименте показано, что, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также холиномиметики способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Антиоксиданты (в частности нейрокс), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и кровоснабжающих их мелких сосудов [43].
К сожалению, на данный момент, нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной деменции, которые бы, по меньшей мере, замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении смешанной деменции остается не доказанной. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть серьезным препятствием на пути их лечебного эффекта.
Тем не менее, современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43].
Основанием для применения ингибиторов холинэстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим, применение ингибиторов холинэстеразы у пациентов со смешанной деменции представляется перспективным.
На данный момент в контролируемых клинических испытаниях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы галантамина, который также усиливает холинергическую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был более эффективным в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и в этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.
Приведенные данные подтверждают, что холинергический дефицит у пациентов с сосудистой деменцией скорее отражает наличие сопутствующего альцгеймерровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15].
Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиномиметики могут тормозить накопление бета-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилятирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота – ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса – процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [36].
В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [30, 40].
Одним из перспективных подходов, способных повысить эффективность смешанной деменции, является применение предшественников ацетилхолина, в частности холина альфосцерата (церетона). Группа предшественников ацетилхолина, которые исторически были первыми холиномиметическими средствами, которые стали применяться при когнитивных нарушениях. Тем не менее, клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения – холина и фосфатидилхолина (лецитина) – оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.
Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина альфосцерат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности холин, освобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина и его высвобождения.
Согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы), холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне и процессы неонейрогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при постинсультной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и мемантина. Аналогичный подход может быть перспективен и при смешанной деменции [4].
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: 2003; 319.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М.: 2002; 85.
3. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд. мед наук. М.: 1996.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 255.
5. Ферстл Г., Мелике А., Вейхель К. Деменция. Пер с нем. М.: Медпресс-информ, 2010; 250.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; 11: Прил. 1: 4–13.
7. Ballard C., Sauter M., Scheltens P. et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Current Medical Research and Opinion. 2008; 24: 2561–2574.
8. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N.et al Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Аlzheimer’s disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke. 2007; 38: 3186–3192.
9. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology. 2007; 68: 1730–1732.
10. Blessed G., Tomlinson B.E., Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br. J. Psychiatry. 1968; 114: 797–811.
11. Bruandet A., Richard F., Bombois S. Alzheimer disease with cerebrovascular disease compared with Alzheimer disease and vascular dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009; 80: 133–139.
12. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et el. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurology. 2010; 9: 1118–1127.
13. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1283–1290.
14. Erkinjuntti T., Kurz A., Small G.W. et al. An open-label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther. 2003; 25: 1765–1782.
15. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R., Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease and concurrent hypertension. Int. J. Clin. Pract. 2002; 56: 791–796.
16. Feldman H.H., Doody R.S., Kivipelto M. et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2010; 74: 956–964.
17. Frisoni G.B., Galluzzi S., Pantoni L. et al. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly. Nat.Clin.Pract.Neurology. 2007; 3: 620–627.
18. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease. J.Appl.Physiol. 2006; 100: 328–335.
19. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 347–360.
20. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol (Berl). 2007; 113: 349–388.
21. Jellinger K.A., Attems J. Is there pure vascular dementia in old age? J Neurol Sci. 2010; 299; 150–155.
22. Jellinger K.A. Prevalence and Impact of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer and Lewy Body Diseases. Neurodegenerative Dis. 2010; 7: 112–115.
23. Kalaria R.N., Kenny R.A., Ballard C. et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J. Neurol Sci. 2004; 226: 75–80.
24. Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol. 2005; 752–759.
25. Libon D., Price C., Giovannetti T et al Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment. Stroke. 2008; 39: 806–813.
26. McGuinness B., Todd S., Passmore A. P. et al. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4–5.
27. Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology. 2003; 60: 1183–1185.
28. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology. 2003; 2: 89–98.
29. O’Connor D. Epidemiology. / A.Burns et al (eds). Dementia. 3-d ed. New York, Holder Arnold, 2005; 16–23.
30. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A, et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33: 1834–1839.
31. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology. 2000; 54: 447–451.
32. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993; 43: 250–260.
33. Román GC, Royall DR. Executive control function: a rational basis for the diagnosis of vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1999; 13: Suppl 3: 69–80.
34. Roman G.C., Kalaria R.N. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol aging. 2006; 27: 1769–1785.
35. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Bang W., Bennett D.A. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology. 2007; 69: 2197–2204.
36. Shanks M., Kivipelto M., BullockR. Cholinesterase inhibition: is there evidence for
disease-modifying effects? Current Medical Research and Opinion. 2009; 25: 2439–2446.
37. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A., et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. JAMA. 1997; 277: 813–817.
38. Sparks D.L., Sabbagh M.N., Connor D.J., et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol. 2005; 62: 753–757.
39. Staekenborg S., Van der Flier W., Van Straaten E. et al. Neurological signs in relation of type of cerebrovascular disease in vascular dementia. Stroke. 2008; 39: 317–322.
40. Wilcock G., Möbius H.J., Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 297–305.
41. Woodward M., Brodaty H., Boundy K. Does executive impairment define a frontal variant of Alzheimer’s disease? International Psychogeriatrics. 2010; 22: 1280–1290.
42. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc. 2002; 50: 1431–1438.
43. Zekry D., Gold G. Management of Mixed Dementia. Drugs and Aging. 2010; 27: 715–728.
(1) Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера
(2) Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения, Пермь
При проведении посмертной экспертизы историй болезни детей, умерших внезапно или скоропостижно от инфекционных заболевания (ОРВИ, пневмония) выявлено, что в большинстве случаев при патологоанатомическом исследовании у этих детей имелись признаки лимфатико-гипопластического диатеза, который сопровождается недостаточностью лимфатической системы, дисфункцией эндокринной системы (гипофункцией надпочечников, симпатоадреналовой системы и др.). Дано описание трех клинических случаев внезапной смерти детей раннего возраста с морфологическими признаками лимфатического диатеза. Описана оригинальная методика ультразвуковой морфометрии, которая по предложенной формуле позволяет рассчитать коэффициент массы селезенки, являющийся одним из объективных прижизненных критериев диагностики лимфатического диатеза.
Ключевые слова: лимфатико-гипопластический диатез, экспертиза, диагностика, ультразвуковая морфометрия.
Сведения об авторе:
Возгомент Олег Васильевич – к. м. н., доцент кафедры анестезиологии реаниматологии ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера МЗ РФ
O.V. Vozgoment (1), O.V. Vozgoment (2)
(1) E.A.Vagner Perm State Medicine Academy
(2) Federal Science Center of Healthcare Technologies for Public Health Risk Management, Perm
Post-mortem examination of medical records of children who died suddenly or unexpectedly due to infectious diseases (ARVI, pneumonia) revealed signs of lymphohypoplastic diathesis that in most cases; this disorder was accompanied by the failure of lymphatic system and dysfunction of endocrine system (adrenal hypofunction, sympathetic system hypofunction, ect.), according to autopsy. The paper presents 3 cases of death in early age children with morphologically proven lymphatic diathesis. It describes original technique of ultrasound morphometry for spleen weight coefficient estimation, which is one of the objective intravital criteria for the diagnosis of lymphatic diathesis.
Keywords: lymphohypoplastic diathesis, expertise, diagnostics, ultrasound morphometry.
===
При проведении посмертной экспертизы историй болезни детей, умерших внезапно или скоропостижно от инфекционных заболевания (ОРВИ, пневмония) выявлено, что в большинстве случаев при патологоанатомическом исследовании у этих детей обнаружены признаки лимфатико-гипопластического диатеза. Как известно, лимфатический диатез (ЛГД – лимфатико-гипопластический) – это аномалия конституции, наследственно обусловленная недостаточность лимфатической системы, связанная со сниженной функцией вилочковой железы как основного органа, контролирующего созревание лимфоцитов; характеризуется генерализованным стойким увеличением лимфатических узлов, дисфункцией эндокринной системы (гипофункция надпочечников, симпатоадреналовой системы и др.), Эти дети плохо переносят любые инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. Данные состояния могут привести к быстрому истощению надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Лимфатический диатез создает специфический фон, на котором любое заболевание меняет свое течение и клиническую картину [7]. По данным литературы, значительное число случаев синдрома внезапной смерти связано с тимико-лимфатическими состояниями, близкими по этиопатогенезу к ЛГД. Распространенность ЛГД ниже, чем экссудативно-катарального, и составляет 10–12%, а среди больных сепсисом и пневмонией – 30%. Лимфатико-гипопластический диатез формируется к 2–3 годам жизни и, как правило, заканчивается к пубертатному периоду [3]. Примером такого фатального течения патологических процессов могут быть следующие наблюдения.
Клинический пример 1. Больная М., 3,5 мес. Ребенок заболел остро 31.05.12 г. – повысилась температура тела до 39ºС, что мама связывала с длительным пребыванием младенца на солнцепеке. Была вызвана СМП, которая установила диагноз: ОРВИ, ринит средней степени тяжести. Рекомендовано обратиться к участковому врачу. В анамнезе у ребенка гнойный отит в 2-х месячном возрасте. 1.06. обращались в поликлинику. 2.06. девочка была активной, хорошо кушала, уснула быстро. Утром 3.06., около 4 ч мама увидела, что та не дышит, губки стали синюшными. Взяла ее на руки, стала трясти. Девочка была вялой, не реагировала на потряхивания. Мама с ребенком побежала к соседям. Была вызвана СМП. Сосед сдавливал грудную клетку, дышал изо рта в рот. Девочка пришла в себя, задышала, заплакала, порозовела. Бригадой СМП состояние оценено как средней тяжести, температура тела 36,6ºС, ЧДД – 32 в мин, ЧСС – 130 в мин. Диагноз: ОРВИ. Функциональное расстройство ЖКТ. Постперинатальная энцефалопатия. Синдром срыгивания. (Мама отмечала частые срыгивания после перевода на смесь). Рекомендовано наблюдение за состоянием ребенка, даны рекомендации по технике кормления и при ухудшении состояния вызвать СМП. 3.06. в 7 ч утра, проснувшись, мама обнаружила ребенка без признаков жизни. СМП прибыла в 7.27. (вызов поступил в 7.17.). Диагноз: Синдром внезапной смерти. Биологическая смерть до прибытия бригады. Тем не менее, реанимационные мероприятия проводились. Туалет полости рта (рвотных масс не выявлено). ИВЛ мешком Амбу. Закрытый массаж сердца. Адреналин эндотрахеально. На ЭКГ – асистолия.
Судебно-медицинский диагноз. Основной. Острая респираторная вирусная инфекция. Катарально-десквамативный бронхит, бронхиолит с бронхиолообструктивным синдромом. Мелкоочаговая вирусно-бактериальная лейкоцитарно-десквамативная пневмония с интерстициальным компонентом. Альвеолярный и интраальвеолярный отек легких. Отек головного мозга.
Фоновый. Паренхиматозная дистрофия миокарда, печени, почек. Признаки иммунного дефицита. Гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля. Гиперплазия фолликулов селезенки, лимфоидной ткани легких, стенок кишечника, лимфатического узла. Атрофия надпочечников. Морфологическая незрелость органов (фетопатия).
Комментарий. Синдром внезапной смерти, который фигурирует в клиническом и предварительном судебно-медицинском диагнозе в данном случае не подтвердился, так как морфологически обнаруженная патология, сформулированная в судебно-медицинском диагнозе, вполне объясняет суть происшедшего. Действительно, причиной смерти в данном случае явилась острая респираторная вирусная инфекция, осложненная бронхитом, бронхиолитом с бронхиолообструктивным синдромом, мелкоочаговой вирусно-бактериальной лейкоцитарно-десквамативной пневмонией с интерстициальным компонентом. Вместе с тем мы имеем дело с необычной клинической ситуацией, когда неблагоприятный исход явился не финалом, а скорей дебютом заболевания. Фактически в данном случае речь идет о внезапной смерти, (но не о синдроме внезапной смерти), что, видимо, обусловлено документированным на аутопсии неблагоприятным фоном. Данные патологоанатомического исследования свидетельствуют, о наличии у больной так называемого лимфатико-гипопластического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунологической недостаточностью. Это выявленные: гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля; гиперплазия фолликулов селезенки, лимфоидной ткани легких, стенок кишечника, лимфатического узла; атрофия надпочечников. На таком фоне развитие сочетанной вирусно-бактериальной инфекции, осложнившейся как в анализируемом случае бронхиолитом с бронхиолообструктивным синдромом, мелкоочаговой вирусно-бактериальной лейкоцитарно-десквамативной пневмонией с интерстициальным компонентом привело к развитию и явилось проявлением токсикоза и можно сказать сепсиса, который в настоящее время рассматривается как вариант системной воспалительной реакции, признаки которого выявлены на аутопсии, в том числе соскоб ткани селезенки, данные бактериологического исследования.
Наиболее серьезным недостатком оказания медицинской помощи больной М. является недооценка тяжести состояния бригадой СМП 3.06. в 4 ч. Наличие витальных нарушений, даже устраненных, с учетом анамнеза, возраста больной и имеющейся основной патологии должно было быть безоговорочным показанием к госпитализации и проведению интенсивной терапии в условиях ПИТ или ОРИТ. К сожалению, этот единственный шанс сохранения жизни пациенту был упущен.
Клинический пример 2. Больной О., 2 г. 4 мес. 31.10. около 11 ч на детской площадке д/с во время прогулки детей воспитательница обнаружила ребенка в бессознательном состоянии. Ребенок в 10 ч 58 мин был доставлен в медпункт без признаков жизни. Врачом-педиатром начаты реанимационные мероприятия, вызвана бригада СМП, которая прибыла через 7 мин и подключилась к проведению реанимационных мероприятий, был вызван реаниматолог. В 11 ч 30 мин он произвел интубацию трахеи и продолжил реанимацию. В 11ч 45 мин появилось сердцебиение, после чего ребенок в 12 ч 10 мин был госпитализирован в реанимационное отделение ЦРБ. Диагноз: Состояние после клинической смерти после эпилептического судорожного припадка? Отек головного мозга, мозговая кома. Состояние при поступлении крайне тяжелое. Кома IV, арефлексия, мидриаз без фотореакции, АД – 80/40 мм рт ст, ЧСС –136 в мин. Продолжена ИВЛ, инфузионная терапия, инотропная поддержка, глюкокортикоиды, антигипоксанты, антибиотики. Однако состояние не улучшалось и в 18 ч 40 мин наступила остановка сердца, на ЭКГ – асистолия. Реанимационные мероприятия не эффективны.
Обследование включало консультации педиатра, хирурга, офтальмолога, невролога. Проведена ЭХО ЭЭГ – дислокации не выявлено. В общем анализе крови (АК): эритроциты – 4,7×1012, Hb –143 г/л, тромбоциты – 380×1012, лейкоциты – 15,7×109, базофилы – 2%, эозинофилы – 3%, моноциты – 1%, палочкоядерные – 16%, сегментоядерные – 18%, л- 55%, моноциты – 5%. Биохимический АК: глюкоза – 12,7 ммоль/л, ост. азот – 23,7 ммоль/л, мочевина – 7,5 ммоль/л, креатинин – 0,133 ммоль/л, АСАТ – 1,59 ммоль, АЛАТ – 1,89 ммоль, альфа-амилаза – 7,4 ммоль/л, тимоловая проба – 1,4, общий белок – 50,5 ммоль/л.
Диагноз клинический: Острая сердечно-сосудистая недостаточность неясной этиологии. ОРВИ? Отек головного мозга. Диагноз патологоанатомический основной: Сочетанная вирусная инфекция, морфологически грипп + парагрипп, выраженный метаморфоз эпителия гортани, трахеи, главных бронхов и кишечника. Катарально-десквамативный ларинготрахеобронхит. Фоновый: Иммунодефицитное состояние. Гиперплазия фолликулов селезенки. Тимомегалия с гипоплазией долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля со слабо выраженным иммунным ответом по смешанному. Истощение лимфоидной ткани лимфоузлов. Гиперплазия пееровых бляшек тонкой кишки. Атрофия надпочечников с минимальной реактивной активностью. Коллоидный макромикрофолликулярный зоб с явлениями резорбции коллоидов. Очаговый гломерулосклероз. Внутричерепная гипертензия клинически.
Осложнения: Двусторонняя очагово-сливная вирусно-бактериальная лейкоцитарная пневмония с геморрагическим компонентом. Очаговый серозный сиалоаденит. Отек легких. Катарально-десквамативный энтероколит. Акцидентальная инволюция вилочковой железы. Отек головного мозга. Венозное полнокровие и дистрофические изменения миокарда, печени, почек. Отек и набухание головного мозга.
Комментарий. Трудно не согласиться с заключением патологоанатома, что смерть О. наступила в результате двусторонней очагово-сливной вирусно-бактериальной лейкоцитарной пневмонии с геморрагическим компонентом, причиной которой явилась сочетанная вирусная инфекция (грипп + парагрипп). И в этом случае мы имеем дело с необычной клинической ситуацией, когда неблагоприятный исход явился не финалом, а скорей дебютом заболевания. Фактически и в данном случае речь идет о внезапной смерти, (но не о синдроме внезапной смерти). К сожалению, внезапная смерть у детей печальная реальность. По данным литературы [1], внезапная смерть составляет около 5% от всех случаев смерти детей (частота от 1,5 до 8,0 на 100000 в год). По расчетам от 5000 до 7000 внешне здоровых детей в США ежегодно умирают внезапно. Внезапная смерть среди лиц молодого возраста в 20% наступает во время занятий спортом, в 30% – во время сна, в 50% – при различных обстоятельствах в период бодрствования. Непосредственной причиной смерти у детей старшего возраста и у детей с органической патологией сердца независимо от возраста в 80% является фибрилляция желудочков, в то время как в младших возрастных группах в 88% регистрируется асистолия. Таким образом, это в основном сердечная смерть. И то обстоятельство, что на секции не обнаружено органической патологии сердца, не исключает наличие причин, приведших к фатальному исходу. В анализируемом случае это, прежде всего, неблагоприятный фон. Данные патологоанатомического исследования свидетельствуют, о наличии у больного лимфатико-гипопластического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунологической недостаточностью. Об этом свидетельствует и наличие лимфоцитоза на фоне тенденции к нейтропении, выявленной у ребенка. Кроме того, у этого ребенка в анамнезе фигурирует наличие аффективно-респираторных пароксизмов, которые являются эквивалентом судорожных состояний. Возникновение, спровоцированной аноксическим приступом критической брадикардии и асистолии может приводить к угрозе остановки кровообращения и нуждается в сердечно-легочной реанимации [8]. Не исключено, что и в данном случае фатальную роль мог сыграть аффективно-респираторный пароксизм.
На таком фоне развитие сочетанной вирусной инфекции, осложнившейся двусторонней очагово-сливной вирусно-бактериальной лейкоцитарной пневмонией с геморрагическим компонентом, привело к развитию токсикоза, можно сказать шока, в основе которого лежит системная воспалительная реакция, признаки которого выявлены на аутопсии. Одним из вариантов вирусного токсикоза мог быть гипермотильный синдром или синдром Кишша, проявляющийся острой коронарной недостаточностью, нарушением сердечного ритма, что реально могло угрожать жизни. При этом вряд ли причиной остановки кровообращения явилась дыхательная недостаточность вследствие пневмонии. Для этой патологии нехарактерна внезапная остановка кровообращения. Таким образом, основания для подобного развития патологического процесса у ребенка были. Предсказать, а тем более профилактировать такое осложнение было практически невозможно. Объем лечебных мероприятий в общем соответствовал клинической ситуации и возможностям каждого этапа оказания медицинской помощи. Ограниченность этих возможностей у линейной бригады СМП не позволила раньше восстановить сердечную деятельность, а, следовательно, уменьшить вероятность развития необратимости процесса. С другой стороны, весьма приблизительно установлено и время остановки кровообращения, поэтому не исключено, что и реанимация начата поздно.
Клиническое наблюдение 3. Девочка Т., 1 г. 8 мес., с неблагоприятным преморбидным фоном (ПЭП, СДР; МАРС (ООО); рахит I) с 6-месячного возраста плохо прибывала в массе, к 8 месяцам имела гипотрофию I, а к 9-месячному возрасту – гипотрофию II степени, неоднократно переболела ОРВИ). Последнее заболевание началось с 8.07., появился жидкий стул, с 4-го дня болезни – катаральные явления. Подобная клиническая картина отмечалась и у старшего брата. Лечилась амбулаторно, регулярно наблюдалась педиатром. Во время болезни с 8.07 по 26.07. ребенок посещал детское учреждение, т.е. нарушался назначенный врачом режим, и лечение выполнялись не в полном объеме. Ухудшение состояния девочки произошло в детском садике 25.07., 26.07 – повысилась температура до 39,5ºС. В 21 ч осмотрена врачом неотложной помощи: температура – 37,2ºС, головная боль, установлен диагноз ОРВИ, острый фарингит, средней степени тяжести. Назначено соответствующее лечение и актив на 28.07. При ухудшении состояния рекомендован вызов ГССП. До 28.07. держалась фебрильная температура, головная боль; 27.07 с утра ребенок вялый, плохо ест, не встает; с 20 ч – резкая бледность, потливость, частое дыхание, вялость, отказ от еды, высокая температура. За медицинской помощью 27.07 не обращались, бригада 03 вызвана лишь в 03 ч 59 мин 28.07. при возникновении у больной судорог. СМП прибыла в 04 ч 12мин. Жалобы на температуру – 39,5º С, вялость, головную боль, рвоту однократно, судороги. Эпидемиологический анамнез: в детском саду был контакт с детьми, больными ОРВИ, старший брат болен ОРВИ. Общее состояние тяжелое, кожа бледная, мраморная, акроцианоз, цианоз губ, ногтей, холодные конечности. Губы бледные, сухие, в зеве гиперемия миндалин, задней стенки глотки. Сознание – состояние оглушения. Менингиальных симптомов нет. Смешанная одышка с участием вспомогательной мускулатуры, среднепузырчатые хрипы в легких с обеих сторон. Пульс слабый, тоны сердца глухие. Тахикардия. Диагноз: Внебольничная двухсторонняя пневмония. Острая дыхательная недостаточность II–III степени. Нейротоксикоз II. Судорожный синдром. Инфекционный миокардит? Альвеолярный отек легких. Инфекционно-токсический шок III ст. При бригаде в 04 ч 15 мин появились тонические судороги. Для снятия судорог вводились реланиум, литическая смесь, дексаметазон, проводилась оксигенотерапия. Препараты вводились внутримышечно из-за слабой выраженности периферических вен. Судороги купированы. В связи с развитием критической ситуации в 04 ч 15 мин вызвана реанимационная бригада «на себя». Ребенок передан реанимационной бригаде в 04 ч 38 мин. Состояние ребенка крайне тяжелое. Находился в сопоре. Над всей поверхностью легких выслушивались влажные хрипы. ЧД – 50 в мин; SaO2 – 72–70 %; ЧCC – 180 в мин, АД – 40/0 мм рт. ст. Выполнена катетеризация периферической вены. В/в введены: реланиум – 5 мг; атропин – 0,1 мг; кетамин – 25 мг; интубация, ИВЛ мешком АМБУ. Далее – дексаметазон – 20 мг; фурасемид – 5 мг; 250,0 мл физиологического раствора с дофамином 12 мкг/кг/мин. Из трахеи выделяется большое количество розовой жидкой мокроты. Произошла остановка кровообращения. В/в – адреналин, атропин по 0,2×4 раза. Физиологический раствор – 250,0 мл с адреналином. Диагноз: ОРВИ. Двухсторонняя пневмония. Инфекционно токсическая кардиопатия. Левожелудочковая недостаточность. Отек легких. Нейротоксикоз. Судорожный синдром. Отек мозга.
28.07. в 05 ч 55 мин. ребенок доставлен в ближайшее АРО в состоянии клинической смерти. Проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективными. Во время проведения реанимационных мероприятий выполнены АК и б/х АК. Отмечено наличие анемии, смешанного декомпенсированного ацидоза, гипоксемии, повышение АЛТ и АСТ.
Диагноз, установленный при поступлении: ОРВИ? Пневмония? Инфекционно- токсический шок? Кардиогенный шок. Острая левожелудочковая недостаточность. Отек легких. ДН 3 ст. ССН 3 ст. Состояние клинической смерти.
Патологоанатомический диагноз. Основной. Генерализованная вирусная инфекция с полиорганным поражением. Серозный менингит, подострое течение, с исходом в склероз мягкой мозговой оболочки. Очаговый межуточный миокардит. Катарально-десквамативный трахеобронхит. Распространенная десквамация, дезорганизация, очаговая регенерация эпителия трахеи и бронхов. Очаговая лейкоцитарная пневмония с интерстициальным компонентом.
Фон. Признаки иммунодефицитного статуса. Гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля, неравномерным их распределением и уменьшением количества. Атрофия надпочечников с минимальной регенераторной активностью. Гиперплазия фолликулов селезенки с выраженной макрофагальной реакцией в периартериальных зонах, лимфоидной ткани легких, внутригрудных лимфатических узлов, брыжейки кишечника, кишечной стенки.
Осложнения. Акцидентальная инволюция тимуса, 2 фаза. Нарушения воздушности легочной ткани с наличием очаговой эмфиземы и мелкоочаговых ателектазов по типу геморрагических. Элементы смешанных свертков крови в ветвях легочной артерии. Венозное полнокровие внутренних органов. Паренхиматозная белковая дистрофия миокарда, печени, почек. Очаговая жировая дистрофия кардиомиоцитов. Тяжелая дистрофия невроцитов с формированием участков выпадения клеток. Кровоизлияния в корковый слой почек, в альвеолы, плевру, междольковые прослойки легких, в дольки тимуса, в периваскулярные зоны головного мозга. Тканевые отеки. Альвеолярный и интерстициальный отек легких. Отек периваскулярных и перицеллюлярных областей головного мозга. Гидроторакс.
Эпикриз. Т., 1 г. 8 мес, заболела вирусной инфекцией, принявшей генерализованный характер течения с полиорганным поражением, умерла при прогрессировании легочно-сердечной недостаточности с явлениями отека легких.
Комментарий. Причиной смерти больной Т. явился инфекционный токсикоз, в виде нейротоксикоза или токсической энцефалопатии, осложнившей ОРВИ. Современная концепция рассматривает инфекционный токсикоз как системную воспалительную реакцию, вызванную в данном случае вирусной инфекцией, т. е. фактически как сепсис вирусной этиологии, который приводит к органной недостаточности. При генерализованной вирусной инфекции органом-мишенью чаще является головной мозг. Развивается отек–набухание головного мозга, сопровождающийся и обусловленный гипертермическим и судорожным синдромом. Прогрессирующий отек головного мозга приводит к недостаточности систем жизнеобеспечения и прежде всего дыхания и кровообращения, что имело место в анализируемом случае. Условием развития инфекционного токсикоза, обычно, является иммунная недостаточность, выявленная у б-ной при патологоанатомическом исследовании. Обнаруженные при исследовании изменения соответствуют картине лимфатического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунной недостаточностью. Таким образом, мы имеем дело с очень тяжелым осложнением казалось бы банального заболевания, которым является ОРВИ, осложнением, которое сегодня можно назвать инфекционно-токсическим (септическим) шоком и которое дает высокую летальность до 80%.
Однозначно, на этапе оказания реанимационной помощи ребенок был уже в инкурабельном состоянии. Заболевание приобрело фульминантный характер. Проводимые реанимационные мероприятия, в общем, соответствовали принятому стандарту. На этапе лечения в стационаре реанимационные мероприятия проводились в достаточном объеме. Возможно, шансов остаться в живых у ребенка было бы больше при своевременной госпитализации. Нарушение лечебного режима, неблагоприятный фон, иммунная недостаточность, несвоевременное обращение родителей при ухудшении состояния и поздняя госпитализация – все это способствовало неблагоприятному течению патологического процесса, приведшего к фатальному исходу.
Таким образом, во всех описанных случаях выявлены морфологические признаки иммунодефицита, обусловленного наличием ЛГД. Возникновение ЛГД связывают с первичным повреждением коры надпочечников. Гипокортицизм приводит к развитию артериальной гипотензии и мышечной гипотонии, непереносимости стрессовых ситуаций; в результате активации гипофиза возникает гиперпродукция адренокортикотропного гормона и соматотропного гормона [3, 4]. Кроме того, дисфункция может быть генетически обусловленной или вызванной неблагоприятными условиями внутри- и внеутробного развития (длительной гипоксией, асфиксией в родах, тяжелыми заболеваниями, интоксикациями и т.д.). Снижение синтеза катехоламинов и глюкокортикоидов приводит к дискортицизму, преобладанию минералокортикоидов и вторичной (компенсаторной) гиперплазии лимфоидной ткани, в том числе вилочковой железы. У детей отмечают неустойчивость водно-солевого обмена, непереносимость стрессовых ситуаций, легко возникающие расстройства микроциркуляции, высокую проницаемость сосудистых стенок. Следствием этого являются быстрое развитие токсикозов, гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве, раннее развитие астматического синдрома. В ряде случаев лимфатико-гипопластический диатез включает наследственный дефект иммунной системы (неклассифицируемый иммунодефицит) со снижением как гуморального, так и клеточного иммунитета, что способствует развитию частых ОРВИ и тяжело протекающих бактериальных заболеваний [3].
Отсюда вывод – подобные состояния требуют своевременной диагностики. Диагностика лимфатико-гипопластического диатеза базируется на основании клинических проявлений, и подтверждается лабораторными маркерами и увеличением вилочковой железы при рентгенологическом или ультразвуковом исследовании. Дети с лимфатико-гипопластическим диатезом обычно рождаются крупными, пастозными, легко теряют и набирают массу тела; тургор тканей и мышечный тонус у них снижены. Отмечается вялость и адинамия, симулирующие отставание в психомоторном развитии, быстрая утомляемость, сниженное артериальное давление. Частые респираторные заболевания протекают тяжело, нередко сопровождаются гипертермией, нарушением микроциркуляции и нейротоксикозом. Высыпания на коже (у 30% детей) аналогичны таковым при экссудативно-катаральном диатезе, но располагаются обычно на ягодицах и нижних конечностях. Характерны возникновение опрелостей в кожных складках, мраморность кожи. Телосложение диспропорциональное, с чрезмерно длинными конечностями, распределение подкожной жировой клетчатки неравномерное (больше на нижней части туловища). Все группы периферических лимфатических узлов и миндалины обычно увеличены («периферический лимфатизм»), нередко выявляют спленомегалию. У 70% детей увеличена вилочковая железа (по данным рентгенологического исследования). У таких детей выявляют множественные признаки дизэмбриогенеза: гипоплазию сердца и крупных сосудов, почек, наружных половых органов, эндокринных желез, малые пороки развития, что и позволяет называть этот диатез лимфатико-гипопластическим [3].
В периферической крови выявляют абсолютный и относительный лимфоцитоз, нейтро- и моноцитопению. При биохимическом анализе крови обнаруживают снижение концентрации глюкозы, повышение концентрации холестерина и фосфолипидов. В иммунограмме определяют снижение IgA, IgG, количества Т- и В-лимфоцитов, нарушение соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры, повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Выявляют снижение концентрации факторов вилочковой железы в крови и 17-кетостероидов в моче [3].
В последние годы, в связи с развитием инновационных технологий в инструментальных исследованиях, ценную диагностическую информацию при описанных выше состояниях дают современные методы визуализации. Существует работы по оценке размеров тимуса – одного из центральных органов иммунной системы у детей и диагностике тимомегалии на ультразвуковом исследовании [5]. Нами проведен ряд исследований в оценке самого крупного органа периферической иммунной системы – селезенки методом ультразвукового сканирования. По данным литературы [6], в норме соотношение массы селезенки к массе тела составляет 0,25–0,3%. В процессе исследований 2 228 здоровых детей и 60 макропрепаратов селезенки [2], получили формулу определения массы селезенки по данным ультразвуковой морфометрии, которая позволяет вычислить массу органа по результатам измерений ультразвуковой длины и толщины: m = 0,34 l22× h, где l -длина селезенки (см) , h – толщина селезенки (см). Затем был вычислен показатель Км (коэффициент массы селезенки), отражающий соотношение расчетной массы селезенки к массе тела ребенка, что позволяет определять размер селезенки, с учетом массы тела. Определен также диапазон его нормативных значений – примерно от 2 до 4, то есть, соотношение массы селезенки к массе тела составляет 0,2–0,4 % , а в среднем – 0,3%., что соответствует литературным данным. Коэффициент массы селезенки рассчитывается по формуле:
Коэффициент массы (Кm) = масса селезенки (г) × 1000/ масса тела (г);
Km = 0,34 l2 × h × 1000/M,
где l – длина селезенки (см), h – толщина селезенки (см), M – масса тела ребенка (г).
Как было обозначено выше во всех приведенных случаях, по данным аутопсии у детей наблюдалось увеличение селезенки. Используя новый нормативный показатель оценки селезенки, был вычислен Км всем детям, и, действительно, обнаружено выраженное его увеличение: 1. Больная М., 3,5 мес – Км = 5,2; 2. Больной О. 2 г. 4 мес – Км = 4,9; 3. Больная Т. 1 г. 8 мес – Км = 4,5. Увеличение коэффициента массы селезенки отражает наличие лимфатико-гипопластического диатеза, и как следствие, наличие парциальной иммунологической недостаточности.
Поэтому предложенный коэффициент массы селезенки, отражающий отношение селезеночной массы к массе тела и рассчитываемый при стандартной неинвазивной и широко доступной ультразвуковой морфометрии с использованием обычного ультразвукового аппарата, имеющегося на базе подавляющего числа медицинских учреждений, можно считать одним из объективных критериев диагностики лимфатического диатеза у детей [2, 9].
Таким образом, эти дети, составляющие группу риска, требуют особого наблюдения и настороженности, особенно, во время заболевания или предстоящего оперативного вмешательства. Должны быть расширены показания к госпитализации. Такие дети подлежат диспансеризации участковым педиатром. Корригирующие мероприятия включают нормализацию обменных процессов. Серьезное внимание следует уделять так называемой общеукрепляющей терапии, рациональному питанию. По показаниям назначаются адаптогены, гормоны, иммунокорригирующая терапия.
1. Зубов Л.А., Богданов Ю.М., Томилов В.И. Внезапная сердечная смерть у детей и подростков: обзор литературы. Актуальные проблемы педиатрии. Архангельск, 2000. Вып. 43: 23–35.
2. Возгомент О.В., Пыков М.И., Зайцева Н.В. Новые подходы к ультразвуковой оценке селезенки у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013; 6: 56–63.
3. Лимфатико-гипопластический диатез. Доступно: ttp://www.eurolab.ua/encyclopedia/352/2675/
4. Роджерс М., Хелфаер М. Руководство по педиатрии. Питер. 1999; 1116.
5. Сиротина О.Б. Ультразвуковое исследование тимуса у детей в норме, при некоторых заболеваниях и состояниях: Дис… докт. мед. наук. Хабаровск. Дальневост. гос. мед. универ. 2012; 193.
6. Е.И. Соколов и соавт. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998; 272.
7. Степанова В.А., Юсипова Т.А., Абазова М. и соавт. Актуальные вопросы анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств у детей. Обзорная информация. Вып. 2. М.: 1989. 68 с.
8. Школьникова, М. А., Миклашевич, И. М., Школенко и соавт. Пароксизмальная брадикардия и асистолия у детей с аффективно-респираторными приступами: естественное течение, прогноз и тактика ведения. ВА-N46 от 30/01/2007, 63–68.
9. Возгомент О.В., Зайцева Н. В., Пыков М.И. и соавт. Способ оценки соответствия размеров селезенки норме или отклонению от нее у детей методом ультразвуковой диагностики. Патент 2502471 Российская Федерация, МПК А61В. заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» (RU). № 2012136029; заявл. 21.08.2012; опубл.27.12.2013, Бюл. № 36.