Ю.А. Карпов

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ

В статье обсуждается вопросы медикаментозного лечения стенокардии и приводятся фармакологические особенности антиишемического препарата ранолазин. Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших позитивное влияние препарата на течение стенокардии, хорошую переносимость и высокий профиль безопасности.

Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, клинические исследования.

Antianginal Therapy: Focus on Ranolazine

Yu.A. Karpov

A.L.Myasnikov Institute for Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Institution «Russian Cardiology Research and Production Complex» of Russian Ministry for Healthcare

The paper discusses drug treatment of angina pectoris including clinical pharmacology of antiischemic drug called ranolazine. The paper reviews clinical trials that showed effectiveness of ranolazine in angina, its’ safety profile and good tolerability.

Keywords: ranolazine, angina pectoris, SCAD, clinical trials.

===

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – крупнейшая проблема здравоохранения, ведущая причина смертности в нашей стране [1]. В 2011 г., по данным Росстата, впервые диагноз ИБС был установлен у 738 тыс. больных, а общее число больных достигло 7411 тыс. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожилого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является начальным проявлением ИБС примерно в половине случаев, примерно у 50% больных с острым коронарным синдромом (ОКС) имеются в анамнезе приступы ангинозных болей.

Клинические и инструментальные проявления обусловлены преходящей ишемией миокарда, в основе которой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям [1–4]. В большинстве случаев причиной стенокардии является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. В последнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненными инвазивными вмешательствами, врачи все чаще сталкиваются с возобновлением приступов стенокардии после коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования (АКШ). По разным оценкам, в течение 1-го года после проведенного вмешательства от 25 до 60% больных необходимо проводить антиангинальное лечение.

Клинический диагноз стенокардии ставится на основании данных детального квалифицированного опроса больного и внимательного изучения анамнеза. Все другие методы исследования используют для подтверждения или исключения диагноза, уточнения тяжести заболевания, прогноза, оценки эффективности лечения. Обследование и лабораторные методы позволяют выявить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, установить возможные причины и сопутствующие состояния, провоцирующие ишемию миокарда [1, 2].

Современная стратегия ведения больных с ИБС для профилактики сердечно-сосудистых осложнений предполагает обязательное назначение антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты – АСК – 75–150 мг или клопидогрела 75 мг), гиполипидемических препаратов (статины с достижением целевого уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности) и b-блокаторов для лиц, ранее перенесших инфаркт миокарда – ИМ [1–3]. В недавних рекомендациях American Heart Association (AHA)/ American College o Cardiology (ACC), США, отмечается, что у пациентов с очень высоким риском осложнений можно рассмотреть возможность назначения комбинации АСК и клопидогрела (в то время как пациентам с проведенными эндоваскулярными процедурами данная комбинация строго необходима), а у больных после перенесенного ИМ без артериальной гипертонии, без сахарного диабета, с фракцией выброса более 40% время лечения b-блокаторами можно ограничить 3 годами [4]. Присоединение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или, в случае их непереносимости, сартанов всем больным со стабильной ИБС, в том числе без признаков сердечной недостаточности, гарантирует снижение риска развития ИМ, что будет способствовать заметному улучшению прогноза этой категории пациентов.

Наряду со снижением риска осложнений и увеличением продолжительности жизни, другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии с улучшением качества жизни пациента. Эта цель достигается с помощью рационального применения медикаментозных и инвазивных методов лечения (рис. 1).

Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счет профилактики ишемии миокарда значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки. В настоящее время рекомендованы для применения 7 групп антиангинальных препаратов: b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), нитраты, ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, метаболические препараты, никорандил и новый препарат ранолазин.

БАБ. Предпочтение следует отдавать селективным БАБ, таким как метопролола сукцинат, бисопролол, карведилол, эффективность которых была доказана в крупных клинических исследованиях в разных ситуациях. На эффект БАБ при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их применении достигается отчетливый эффект блокады b-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в пределах 55–60 уд/мин.

АК. Антиангинальным действием обладают обе подгруппы АК – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Механизм действия этих 2 групп существенно различается. В свойствах дигидропиридинов преобладает периферическая вазодилатация, в действиях недигидропиридинов – отрицательный хроно– и инотропный эффекты. Недигидропиридиновые АК используют вместо БАБ в тех случаях, когда последние противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелые обструктивные заболевания легких, выраженный атеросклероз артерий нижних конечностей). АК особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии.

Нитраты. Применяют 3 препарата этой группы – нитроглицерин, который используется для купирования приступов, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Нитраты подразделяются на лекарственные формы короткого действия (до 1 ч), умеренного пролонгированного действия (до 6 ч) и значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч). Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающим БАБ и АК), однако при их регулярном приеме этот эффект может ослабевать или даже исчезать (развитие привыкания, или толерантности). Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии, в том числе у больных с толерантностью к нитратам.

Ингибиторы If-каналов клеток синусового узла. В рекомендациях по лечению стабильной стенокардии European Organization for Quality (ЕОК) 2006 г. был представлен новый класс антиангинальных средств – ингибиторы активности клеток синусового узла [2]. Этот препарат рекомендуется больным с противопоказаниями к БАБ или при невозможности принимать БАБ из-за побочных эффектов, а также в комбинации с БАБ при недостаточном эффекте последних.

Препараты метаболического действия, среди которых наиболее известен триметазидин – единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства, может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления действия других антиангинальных препаратов.

Активатор калиевых каналов никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы. Препарат используют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.

Несколько лет назад для лечения стабильной стенокардии был одобрен ранолазин – селективный ингибитор позднего натриевого тока (ПНТ), ослабляющий нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, ассоциированные с ишемией миокарда [5].

Селективный ингибитор ПНТ ранолазин

Ранолазин является новым антиангинальным препаратом с оригинальным механизмом действия, уменьшающим ишемию у больных со стабильной стенокардией. Хотя препарат обладает свойствами слабого a- и b-антагониста, в нормальных физиологических условиях эти свойства преобладают в его влиянии на автономную нервную систему [6–8]. Следовательно, он не относится ни к b-блокаторам, ни к АК, ни к вазодилататорам [9]. Ранолазин преимущественно блокирует поздние натриевые потенциалы сердца в концентрациях (рис. 2), которые не ингибируют peak transient current [10]. Предполагается, что этот новый механизм уменьшения выраженности стенокардии реализуется путем устранения внутриклеточной перегрузки кардиомиоцитов натрием, вызванной ишемией [11–13]. Также предполагается, что ранолазин частично ингибирует окисление жирных кислот [14], приводящее к переходу в метаболизм на глюкозу в условиях ишемии, что может способствовать уменьшению симптомов последней.

Независимо от предполагаемых механизмов действия, на основании его способности улучшать толерантность к физической нагрузке, увеличивать время до развития приступа стенокардии и снижать частоту приступов стенокардии (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными препаратами), ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для применения у больных со стабильной стенокардией [15]. Следует отметить, что, по данным исследований, на основании которых препарат получил одобрение FDA, ранолазин не оказывал влияния на ЧСС и артериальное давление (АД) и обычно хорошо переносился. При оценке профиля безопасности ранолазина опасение вызывало отмеченное в исследованиях удлинение корригированного интервала QT без клинических случаев развития опасных аритмий типа torsades de pointes. Это обстоятельство, влияющее на профиль безопасности препарата, было предметом детального изучения в исследовании Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST ACS (MERLIN-TIMI) 36, которое будет обсуждаться далее.

Фармакодинамика. Ранолазин – действующее вещество препарата Ранекса® («Берлин-Хеми/А.Менарини») – является ингибитором ПНТ в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии; снижение избытка внутриклеточного кальция способствует диастолическому расслаблению миокарда и, таким образом, снижает напряжение стенки желудочков в диастолу. Клиническим свидетельством ингибирования ПНТ под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT c учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развития толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значительное преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при выполнении тредмил-теста при приеме в дозе 500–1000 мг 2 раза в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза–эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд/мин) и незначительное снижение систолического АД (<3 мм рт. ст.).

Фармакокинетика. Всасывание. После приема ранолазина внутрь его максимальная концентрация в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности.

Выделение. В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Рандомизированные клинические исследования ранолазина. Влияние ранолазина на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изучено в нескольких клинических исследованиях у больных со стабильной стенокардией.

Исследование Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina (MARISA) – это плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по изучению влияния разных доз ранолазина (500; 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в день) на общую продолжительность нагрузки у 191 больного с приступами стенокардии, ограничивающими физическую активность (рис. 3). Все дозы ранолазина хорошо переносились и были эффективными в снижении частоты приступов стенокардии и увеличении продолжительности нагрузки (на 94, 103 и 116 с, р<0,005 по сравнению с плацебо), когда использовались в монотерапии [9].

Combination Assessment of Ranolizine in Stable Angina (CARISA) – это рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с 3 параллельными группами с использованием двойного слепого метода, в котором в качестве первичной цели сравнивалась эффективность ранолазина 750 мг или 1000 мг против плацебо на продолжительность нагрузки на тредмиле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение максимальных доз атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать толерантность к физической нагрузке (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в обоих группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо, р=0,01) и увеличилось время до начала приступа стенокардии (рис. 4) [14].

В исследовании Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment with Amlodipine (ERICA) изучалась возможность уменьшить выраженность стенокардии, если ранолазин присоединить к максимальной рекомендуемой дозе амлодипина, на фоне которой сохранялись приступы болей. Было включено 565 больных с верифицированной ИБС, принимающих максимальную дозу амлодипина и имеющих не менее 3 приступов стенокардии в неделю. Больных рандомизировали для приема 100 мг ранолазина против плацебо 2 раза в день в течение 6 нед. Было показано, что ранолазин в комбинации с амлодипином значительно снизил частоту приступов по сравнению с монотерапией амлодипина (средняя частота приступов в неделю 2,88 против 3,31, р=0,028; средняя потребность в нитроглицерине за неделю 2,03 против 2,68, р=0,014; рис. 5) [16].

В одном из последних крупных исследований MERLIN-TIMI 36 изучались эффективность и безопасность ранолазина у 6560 больных с ОКС без подъема ST. Хотя первичная конечная точка в этом исследовании не была достигнута (снижение комбинации сердечно-сосудистая смерть, ИМ и повторная ишемия в группе ранолазина по сравнению с группой стандартной терапии), частота повторной ишемии была достоверно меньше в группе ранолазина (13,9% против 16,1%; рис. 6) [11].

Профиль безопасности. В целом ранолазин продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелательными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были: запор, головокружение, тошнота, головная боль, астения и периферические отеки [9, 14, 16].

В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность корригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и на развитие torsades de pointes [9, 14]. Более крупное исследование MERLINTIMI у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в популяции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизнеопасных аритмий. Синкопы и постуральная гипотония встречались у принимающих высокие дозы препарата (до 2000 мг/сут). Однако при холтеровском мониторировании в первые 7 дней лечения в исследовании MERLIN-TIMI не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [17]. Нежелательные эффекты в большинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до максимальных с оценкой эффективности и переносимости.

В исследовании MERLIN не было получено данных об эффективности ранолазина в профилактике смерти или развития ИМ на протяжении периода наблюдения, но был подтвержден его высокий профиль безопасности и хорошая переносимость, а также получены новые доказательства антиангинальной эффективности препарата. В новых рекомендациях по лечению больных стабильной стенокардией (АНА/АСС, США) ранолазин является препаратом 2-й линии для интенсификации антиангинальной терапии в случае недостаточной эффективности препаратов 1-й линии [4].

Таким образом, в ходе 3 клинических плацебо-контролируемых исследований – в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии при добавлении к другим антиангинальным средствам, – ранолазин, по данным тредмил-теста, увеличивал время безболевой ходьбы, общее время выполнения физической нагрузки, время до появления ишемических изменений на электрокардиограмме, уменьшал число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Показанием к применению ранолазина является стабильная стенокардия.

Препарат противопоказан в следующих ситуациях:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелая;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.);
• одновременное применение с антиаритмическими препаратами Iа класса (например, дофетилид), III класса, включая соталол (с амиодароном – с осторожностью).

Дозирование. Рекомендованная начальная доза препарата ранолазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи.

Комбинированная антиангинальная терапия

При недостаточной эффективности одного препарата антиангинальную терапию следует конструировать в соответствии с индивидуальными особенностями больного. Если приступы стенокардии сохраняются на фоне приема БАБ, следует присоединить дигидропиридиновые АК или нитраты, при ЧСС более 60 уд/мин следует присоединить ивабрадин. Антиангинальная терапия может проводиться с помощью 3 и более антиишемических препаратов, например, БАБ, АК, нитраты, метаболические и др.

Реваскуляризация миокарда для лечения стенокардии

В соответствии с рекомендациями ЕОК при неэффективности 2 антиангинальных препаратов необходимо обсудить вопрос о проведении коронароангиографии и применении инвазивных методов лечения [2]. Следовательно, кандидатами на реваскуляризацию миокарда, которая может осуществляться как с помощью разных вариантов операций коронарного шунтирования, так и коронарной ангиопластики, являются пациенты, у которых медикаментозная терапия не обеспечивает удовлетворительный контроль симптомов; неинвазивные методы диагностики демонстрируют наличие распространенной зоны ишемии; имеется высокая вероятность успеха при допустимом риске послеоперационных осложнений. Выбор метода реваскуляризации основывается на следующих факторах: риск развития осложнений и смерти после вмешательства; вероятность успеха, включая техническую возможность выполнения ангиопластики или коронарного шунтирования; риск рестеноза или окклюзии шунта; полнота реваскуляризации; наличие сахарного диабета; опыт лечебного учреждения; желание больного. Окончательное решение принимается коллегиально – «коронарная» команда в составе лечащего кардиолога, интервенционного ангиолога (рентгенохирурга) и кардиохирурга.

Критерии эффективности лечения

Эффективность антиангинальных препаратов подвержена значительной индивидуальной вариабельности. Для достижения более полного эффекта, как уже отмечалось, нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов.

Терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I функциональный класс из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни [1, 2]. Если лечение 2 препаратами не позволяет добиться уменьшения симптомов, то целесообразно оценить возможность проведения реваскуляризации миокарда.

Качество жизни у больных со стенокардией

Несмотря на большие достижения медикаментозных и инвазивных технологий, у значительной часто больных с ИБС сохраняется стенокардия. Это не только транслируется в заметное ухудшение качества их жизни, но также представляет и крупную проблему здравоохранения [18, 19].

В исследованиях с ранолазином изучались разные индикаторы состояния здоровья и качества жизни: Сиэтловский опросник при стенокардии, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [11, 17, 19]. В частности, при дополнительном анализе результатов исследования MERLIN-TIMI было показано, что наибольшие преимущества при назначении ранолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и, в основном, были связаны с уменьшением числа приступов стенокардии [19]. В 2013 г. ранолазин был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения стабильной стенокардии.

Заключение

В арсенале врача для успешного медикаментозного лечения больного со стабильной стенокардией имеется достаточное количество лекарственных препаратов с доказанными клиническими эффектами, а появление ранолазина в клинической практике в нашей стране еще больше увеличивает потенциал антиишемической терапии. Использование всех возможностей антиангинальной терапии позволяет рассчитывать на получение оптимального результата при лечении больных со стабильной стенокардией, что в долгосрочной перспективе не уступает методам инвазивного лечения.

Литература

1. ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Прил. 4). 2008.
2. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81.
3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ИБС: стратегия и тактика лечения. 3-е изд. М.: МИА, 2012.
4. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2012; 126: e354–e471.
5. Aslam S, Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther 2010; 27 (4): 193–201.
6. Letienne R, Vie B, Puech A et al. Evidence that ranolazine behaves as a weak b1- and b2-adrenoceptor antagonist in the cat cardiovascular system. Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol 2001; 363 (4): 464–71.
7. Allely MC, Brown CM, Kenny BA et al. Modulation of alpha 1-adrenoceptors in rat left ventricle by ischaemia and acyl carnitines: Protection by ranolazine. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21 (6): 869–73.
8. Zhao G, Walsh E, Shryock JC et al. Antiadrenergic and hemodynamic effects of ranolazine in conscious dogs. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57 (6): 639–47.
9. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (8): 1375–82.
10. Estacion M, Waxman SG, Dib-Hajj SD. Effects of ranolazine on wild-type and mutant hNav1.7 channels and on DRG neuron excitability. Mol Pain 2010; 6: 35.
11. Melloni C, Newby LK. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (1): 9–16.
12. Dobesh PP, Trujillo TC. Ranolazine: A new option in the management of chronic stable angina. Pharmacotherapy 2007; 27 (12): 1659–76.
13. Siddiqui MA, Keam SJ. Ranolazine: A review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs 2006; 66 (5): 693–710.
14. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291 (3): 309–16.
15. US Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda. gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%20Letter.pdf. Accessed April 4, 2007.
16. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 566–75.
17. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al. Evaluation of a novel anti-ischemic agent in acute coronary syndromes: Design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less
Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 trial. Am Heart J 2006; 151 (6): e1181–e1189.
18. Arnold SV, Morrow DA, Lei Y et al. Economic impact of angina after an acute coronary syndrome: Insights from the MERLIN-TIMI 36 trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2 (4): 344–53.
19. Arnold SV, Morrow DA, Wang K et al. Effects of ranolazine on disease-specific health status and quality of life among patients with acute coronary syndromes: Results from the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1 (2): 107–15.