М.Р. Оразов

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, Донецк, Украина

Одним из доминирующих клинических симптомов аденомиоза является хроническая тазовая боль (рецидивирующая или постоянная боль, которая беспокоит больную не менее 6 месяцев). Целью исследования явилось определение клинической информативности онкологических маркеров СА-125 и НЕ-4 в сыворотке крови у женщин с тазовой болью, обусловленной аденомиозом. В исследование были включены 63 больных аденомиозом (основная группа) и 30 условно здоровых женщин репродуктивного возраста (группа сравнения). Полученные данные свидетельствуют о том, что у женщин с тазовым болевым синдромом, обусловленным аденомиозом, имеет место сочетанная пролиферативная патология эндометрия. Именно в этих случаях увеличивается сенситивность изученных маркеров. Использование маркеров НЕ-4 и СА-125 позволяет более точно выявлять малигнизацию в репродуктивных органах и проводить дифференциальную диагностику гиперпластических процессов в эндометрии.

Ключевые слова: хроническая тазовая боль, аденомиоз, онкомаркеры.

Сведение об авторе:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., врач высшей квалификационной категории, докторант НИИ медицинских проблем семьи, Донецк, Украина

On the Question of Some Serological Markers in Pelvic Pain Caused by Adenomyosis

M.R. Orazov

SRI for Medical Problems in Family, M. Gorky Donetsk National Medicine University, Ukraine

Chronic pelvic pain (CPP, recurrent or persistent pain during at least 6 months) belongs to the most distinctive symptoms of adenomyosis. The aim of the presented study was to assess significance of blood tumor markers СА-125 and НЕ-4 in women with pelvic pain caused by adenomyosis. 63 women with CPP were included in the trial as basic group and 30 conditionally healthy women of reproductive age – as comparative group. The findings suggest that in women with CPP caused by adenomyosis occurs concomitant proliferative endometrial pathology. Specifically in these patients investigated tumor markers increase their sensitiveness. СА-125 and НЕ-4 tumor markers allows to detect malignancy in the reproductive system more definitely and differentiate hyperplastic processes in endometrium.

Keywords: chronic pelvic pain, adenomyosis, tumor markers.

===

Актуальность проблемы

На протяжении последних лет активно обсуждаются вопросы ранней диагностики внутреннегоэндометриоза и аденомиоза. Удельный вес генитального эндометриоза в структуре гинекологической заболеваемости у женщин репродуктивного возраста составляет 7–50%, на долю аденомиоза (внутреннего эндометриоза тела) среди других локализаций приходится от 70 до 90% [1, 2]. Одним из доминирующих клинических симптомов аденомиоза является хроническая тазовая боль [1–3].

Хроническая тазовая боль – рецидивирующая или постоянная боль, которая беспокоит пациента не менее 6 мес. Характер болезненных ощущений может быть различным: жжение, рези, колющая, ноющая боль, ощущение давления или тяжести. Интенсивность боли при аденомиозе у одного и того же пациента может существенно варьировать [4].

Распространенность хронической тазовой боли среди женщин, по данным Национального института здоровья США, достигает 15%. В настоящее время проводятся и другие эпидемиологические исследования [5].

Изученные причины хронической тазовой боли у женщин объединяют различные гинекологические, урологические заболевания, а также заболевания кишечника и опорно–двигательного аппарата. Парадоксально, что не у всех женщин, страдающих данными заболеваниями, формируется хроническая тазовая боль [5, 6].

Остро актуален вопрос о механизме хронизации боли. В условиях персистенции патологического процесса, хроническая боль может быть результатом снижения порога восприятия, когда болевое ощущение возникает под воздействием неповреждающих стимулов. В подобных случаях патофизиологи применяют следующие термины:

• гипералгезия – возникновение боли при воздействии мягких пороговых раздражителей;
• аллодиния – боль при воздействии физиологических стимулов, в норме не обладающих раздражающим действием;
• спонтанные болевые спазмы – боль, возникающая вообще в отсутствие каких-либо воздействий на чувствительные нервные окончания.

Современная теория боли объясняет формирование хронической боли дисфункцией нервных путей и центров, контролирующих поток болевых импульсов. В одних случаях главную роль играет снижение активности антиноцицептивной системы, в других – феномен сенситизации нейронов, в третьих – развитие нейрогенного воспаления, поддерживаемого постоянной нервной импульсацией и продукцией вещества Р, пептида, кодируемого геном кальцитонина (сalcitonin gene related peptide – CGRP), фактора роста нервов и нейрокининов в пораженном органе [6, 7].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития тазовой боли при аденомиозе на сегодняшний день недостаточно понятны. Возникновение боли связывают с феноменом микроменструаций, проалгогенным воздействием медиаторов воспаления, рубцово-спаечным процессом в малом тазу и поражением нервных волокон миометрия, так как провоцирующими факторами аденомиоза считают различные внутриматочные вмешательства (многократные выскабливания, ручное обследование полости матки и др.), которые приводят к разрушению гистологического барьера между базальным слоем эндометрия и миометрием [8].

Работами многих авторов доказано, что именно при эндометриозе повышается риск развития некоторых разновидностей рака яичников, таких как, эндометриоидная и светлоклеточная аденокарциномы (Nagleetal., 2008). Аналогичные патофизиологические механизмы могут быть вовлечены в прогрессирующем развитии аденомиоза, а также его высокой способности малигнизационной трансформации (Ness, 2003).

В последние годы в целях улучшения и упрощения диагностики злокачественных опухолей гениталий разработаны методы определения в сыворотке крови так называемых опухолевых маркеров – антигенов, вырабатывающихся в опухолевых тканях (СА 125, СЕА, СА 19-9 и других) . Доказано, что концентрация антигена СА 125 повышена у 65–95% больных раком яичников и шейки матки. В связи с высокой чувствительностью и специфичностью определения СА 125 в крови при раке яичников предложено использовать этот метод при скрининг-диагностике, а также при мониторинге эффективности послеоперационного противорецидивного лечения больных [8, 9]. В настоящее время CA-125 антиген является наиболее часто используемым биохимическим маркером в диагностике рака яичников.

Заболеваемость раком в гинекологии составляет приблизительно 15%, а смертность 10% от всех злокачественных новообразований у женщин. По частоте на первом месте стоит рак эндометрия, затем – яичника и третье место занимает рак шейки матки. Однако по смертности рак яичника занимает ведущее место: от него умирает больше женщин, чем от рака эндометрия и шейки матки вместе взятых. Ежегодно регистрируется приблизительно 23000 новых случаев раковых заболеваний женской репродуктивной системы и около 13900 женщин умирают от этого заболевания. Отсутствие ранних симптомов приводит к тому, что примерно 70% больных раком яичника при обращении имеют распространенную стадию заболевания. Средняя 5-летняя выживаемость около 30%, при 3 и 4-ой стадиях заболевания – эта цифра достигает лишь 10%.

На сегодня нет эффективных методов скрининга на манифестное течение аденомиоза у женщин. Если бы опухолевые маркеры могли выявлять процессы малигнизации еще в ранней стадии, они были бы чрезвычайно полезными. Но существующие маркеры не эффективны в детекции ранних эпителиальных раков. Наилучшим из существующих маркеров для эпителиального рака яичников считается муцин – СА125.

При использовании СА125 в качестве скринингового теста основной проблемой является недостаточная чувствительность при ранних стадиях болезни и недостаточная специфичность. Поэтому в последнее время использование СА125 для скрининга в общей популяции с целью выявления спорадических форм этого заболевания не является эффективным. В комбинации с трансвагинальным УЗИ органов малого таза, однако, СА125 может быть информативным в раннем определении процесса малигнизации у женщин с наследственным синдромом рака органов гениталий. Эти женщины должны подвергаться УЗИ таза и определять уровень СА125, по крайней мере, 1 раз в год.

В исследованиях Маркмана (1997) доказано, что этот антиген дает высокий процент ложноположительных реакций среди женщин с доброкачественными гинекологическими заболеваниями, таких как эндометриоз и миома матки. Кроме того, CA-125 имеет очень низкую чувствительность в выявлении пациентов с ранними стадиями рака яичников (Terryetal, 2004). Несмотря на это, антиген СА-125 до сих пор используется во многих странах для оценки эффективности терапии эндометриоза, а также в прогнозировании рецидива заболевания.

В этой связи учеными изучена диагностическая ценность онкомаркера НЕ-4. НЕ-4 принадлежит к семейству ингибиторов протеиназ и экспрессируется в нормальном эпителии репродуктивных органов, верхних дыхательных путей и поджелудочной железе. НЕ-4 – это кислый гликопротеин, с четырьмя дисульфидными связями и молекулярной массой 25 кДа. Повышенная продукция НЕ-4 выявлена при раке яичника и эндометрия, редко – при распространенной форме аденокарциномы легких. При изучении многочисленных известных маркеров рака яичников, именно НЕ-4 продемонстрировал наибольшую чувствительность для эпителиального рака яичников, особенно на ранней стадии заболевания. Исследования показали, что уровень НЕ-4 повышен уже на доклинической стадии малигнизации. (Havrilesky et al., 2008; Moore et al., 2008). Современные ученые как клиницисты, так и морфологи, связывают успехи в дальнейшем изучении генеза тазовой боли, ассоциированные с аденомиозом, с комплексными исследованиями, включающими выявление молекулярных критериев диагностики заболевания [9]. Однако в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных сочетанному определению вышеизложенных онкомаркеров при различных клинических проявлениях аденомиоза.

Цель исследования – определение клинической информативности использования онкологических маркеров СА -125 и НЕ-4 в сыворотке крови у женщин с тазовым болью, обусловленной аденомиозом.

Материалы и методы

В настоящее исследование были включены 63 больных аденомиозом (основная группа) и 30 условно здоровых женщин репродуктивного возраста (группа сравнения). Верификация диагноза аденомиоза производилась на основании анамнестических, обьективных гинекологических, эхографических, гистероскопических данных, а так же на результатах морфологического (гистологического) исследования биоптатов эндометрия и материала, полученного при раздельном выскабливании стенок полости матки и цервикального канала. Эндоскопическое исследование проводилось методом гистероскопии традиционным путем, с использованием аппаратуры известной немецкой компании KarlStors.

Ультразвуковое исследование выполняли с помощью трансвагинального датчика по стандартной методике на аппарате Acu Vista RS880t( Ray Systems). Исследование органов малого таза проводилось 2 раза – на момент обращения и далее на 22–24-й день менструального цикла.

С учетом трудностей обьективизации боли, обусловленной субьективным характером ее восприятия и ввиду различия порога болевой чувствительности, для определения характеристики и тяжести, интенсивности боли мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ). Шкала выглядит как линейка, на которой нанесены цифры от 0 (нет боли) до 10 (нестерпимая боль) и расстояние между цифрами составляло 1 см и каждый сантиметр соответствовал одному баллу. Линейку можно использовать как горизонтально, так и вертикально. Таким образом, мы получили количественную характеристику боли. Всем пациенткам предлагали сделать на этой линии отметку, соответствующую интенсивности испытываемой ею в данный момент боли.

Для определения качественных (эмоциональная и сенсорная) характеристик боли использовали болевой опросник Мак-Гилла. Опросник содержит 20 вопросов, сгруппированных в две шкалы, где пациентки сами отмечали по одному слову из 20 строк, наиболее точно совпавшего с их болью. Значения вычисляли в баллах, что позволило получить достаточно обьективное итоговое представление о болевом синдроме каждой пациентки.

Всем исследуемым женщинам в начале обращения, а далее на 2-й день менструального цикла и сразу после окончания менструаций в рамках первой фазы цикла определяли в сыворотке крови уровень онкомаркеров СА-125 и Не-4 иммуноферментным методом с электрохемилюминесцентной детекцией (ECLIA), на анализаторе: Cobas 6000 (е-601 модуль), с диагностической тест-системой: Roche Diagnostics (Швейцария). Основные референсные значения в лаборатории для СА-125 до 35 Ед/мл и для НЕ-4 до 140,0 пмоль/л.

Средний возраст пациенток составил 32,5±3,3 года. Критерием включения больных явился установленный клинический диагноз аденомиоза с болевым синдромом и репродуктивный возраст. Критерием исключения из группы был возраст, превышающий репродуктивный период, миома матки, воспалительные заболевания матки и придатков в фазе обострения, наружный эндометриоз и опухоли яичников.

Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t-критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Из гинекологического анамнеза установлено, что у 27 (42,8%) женщин основной группы заболевание развивалось с периода менархе, у каждой четвертой – с началом репродуктивного возраста, у каждой шестой пациентки – с началом половой жизни. Изучение провоцирующих факторов для развития заболевания показало: 18–28,6% женщин в анамнезе имели оперативные вмешательства и аборты; 28–44,5% – внутриматочная контрацепция (ВМК) с последующим развитием воспалительных заболеваний матки и у 17 (26,9%) женщин – факторы оказались не ясными . Средняя продолжительность заболевания составила 4,0 + 0,9года. Нарушение репродуктивной функции было установлено у 14 (22,3%) женщин основной группы, из них: первичное бесплодие отмечено у 9 (64,3%), вторичное – у 5 (35,7%).

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии воспалительного процесса в матке или придатках, что создает дополнительный «благоприятный» фон для прогрессирования развития аденомиоза с болевым синдромом. Наши данные совпадают с исследованиями разных авторов [9].

Доминирующим симптомом заболевания в исследуемой группе являлся синдром хронической тазовой боли. В зависимости от выраженности болевого синдрома (по системе ВАШ) пациентки основной группы подразделились на три подгруппы: 1 подгруппа (n=20) – со слабовыраженным болевым синдромом; 2 подгруппа (n=20) – с умеренно выраженным болевым синдромом; 3 подгруппа (n=23) – с резко выраженным болевым синдромом. На болезненные менструации жаловались почти все женщины основной группы 59 (93,7%), на диспареунию – 38 женщин (60,3%). В подавляющем большинстве случаев пациентки с умеренно выраженным и с резко выраженными болевыми синдромами (48,1%) отметили, что постоянные болевые ощущения приводили к снижению половой активности. Самые мучительные болевые ощущения наблюдались у женщин третьей подгруппы. Межменструальные кровяные выделения беспокоили в основном женщин из второй (9) и третьей (16) подгруппы. Полименорея встречалась в первой подгруппе у 7, во второй – у 11, в третьей подгруппе – у 18 женщин. Сочетание симптомов дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли отмечали 42 (66,7%) женщин основной группы. Безусловно, у всех женщин в подгруппе с резко выраженным болевым синдромом оценка характера боли остается всегда субьективной. В данной подгруппе женщины испытывали страдание, с трудом переносили боль, характеризуя ее как упорную (16,7%), невыносимую (20%), неотступную (28,4%), мучительную (34,9%). Полученные нами показатели оценки боли подтверждаются с данными литературы о том, что именно хронический болевой синдром при аденомиозе, отрицательно сказывается на общем состоянии, работоспособности и качестве жизни пациентов и признан самым распространенным и тяжелым гинекологическим заболеванием женщин репродуктивного возраста [9, 10].

Диагностические эхографические и гистероскопические показатели между собой статистически не различались. Изучение морфологической картины эндометрия, после раздельного диагностического выскабливания стенок полости матки и цервикального канала, во время гистероскопии показало, что из всех исследуемых женщин у 34 (53,9%) выявлена сочетанная пролиферативная патология эндометрия:

• простая гиперплазия эндометрия без атипии у 19 (55,8%) женщин, из них у 8 (42,2%) пациенток выявлена железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, у 11 (57,8%) –железистая гиперплазия эндометрия;
• сложная гиперплазия без атипии у 6 (17,7%);
• атипия (впервые выявленная) у 5( 14,8%), полип эндометрия наблюдался у 4 (11,7%) больных. Необходимо отметить, что сочетанная патология эндометрия выявлена в основном у пациенток второй и третьей подгруппы.

В сыворотке крови уровень CA-125 были выше у пациентов во второй подгруппе с умеренно выраженным болевым синдромом, и средние показатели на момент обращения составляли 45–63 Ед/мл (p<0,001), но на второй день менструального цикла показатели снова повышались и составили в среднем 54–70 Ед/мл, и также достоверно (р<0,001) понижались после окончания очередных менструаций( 1–2-й день после менструаций в рамках первой фазы менструального цикла и составляли в среднем 42–60 Ед/мл по сравнению с группой сравнения условно здоровых женщин – 8,9 Ед/мл. Только у одной женщины в этой группе зарегистрировано незначительное повышение данного показателя во время очередного менструального цикла, который нормализовался сразу при контрольном исследовании в первой фазе цикла.

В третьей подгруппе с резко-выраженным болевым синдромом средний уровень СА-125 на первый момент исследования составлял 83–102 Ед/мл, на момент очередного менструального цикла значимо повышался и составлял 89–140 Ед/мл и снова незначительно снижался до уровня 90–122 Ед/мл соответственно. Изложенные показатели были выше, чем пороговое значение для CA-125, и возможно такая концентрация связана с прогрессированием течения аденомиоза. Однако медиана концентрации СА-125 у пациентов первой подгруппы оставалась в пределах нормы. Только у 4 женщин отмечалось повышение показателя выше нормы (до 45 Ед/мл) во время очередного менструального цикла, которое в дальнейшем, в период первой фазы менструального цикла, нормализовалось полностью.

Изучение дополнительного показателя онкомаркера НЕ-4 складывалось следующим образом. Средние концентрации в сыворотке крови HE4 во всех исследуемых подгруппах были похожи (ниже 140,0 пмоль/л), и находились примерно в пределах от 65 до 80 пмоль/л, а в группе сравнения с условно здоровыми женщинами – 40,5–45,9 пмоль/л независимо от фазы менструального цикла.

Установлено, что в сыворотке крови здоровых лиц концентрации онкомаркеров СА 125, СА 19-9 и РЭА составляют в среднем 8,3; 13,3 и 1,3 нг/мл соответственно, в то время как при эндометриозе эти показатели повышаются и составляют в среднем 27,2; 29,5 и 4,3 Ед/мл соответственно [8,9] Но при эндометриозе, а иногда и при менструации, этот маркер может попадать в кровь, в связи с этим, если уровень онкомаркер СА-125 не превышает 35 Ед/мл, то это считается нормальным [9, 10].

Кроме того, учеными описано, что умеренное повышение СА-125 иногда наблюдается при перитоните, плеврите, воспалении придатков матки, некоторых венерических заболеваниях, при очередном менструальном цикле, хроническом гепатите, циррозе печени, хроническом панкреатите, и при наличии некоторых аутоиммунных заболеваний, его содержание в крови может повышаться и в первом триместре беременности (Helshtrem et al., 2003; Havrilesky et al., 2008; Moore et al., 2008). В нашем наблюдении это увеличение, возможно в основном, связано с сочетанной активной пролиферативной патологией эндометрия и именно в группах с умеренно и резко выраженными болевыми синдромами. В некоторых литературных источниках показано, что чувствительность онкомаркера НЕ-4 намного выше, чем СА-125. При специфичности 96% чувствительность НЕ-4 составляет 67%, а СА-125 – 40%. Кроме того, показано, что уровень НЕ-4 повышен у примерно половины пациенток с раком яичников именно на ранней стадии заболевания. У них концентрация СА-125 оставалась в норме. (Drapkin et al., 2005; Galgano et al., 2006) [10, 11].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у женщин с тазовым болевым синдромом аденомиоза имеет место сочетанная пролиферативная патология эндометрия. И именно в этих случаях увеливается сенситивность вышеизложенных серологических маркеров. Использование двух маркеров (НЕ-4 и СА-125) обладает более точным диагностическим значением для выявления процесса малигнизации в репродуктивных органах, а также он важен как для дифференциальной диагностики гиперпластических процессов, так и для ранней диагностики аденокарциномы эндометрия.

Литература

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Генитальныйэндометриоз: клиника, диагностика, лечение: Метод. Рекомендации.. М.: 1997; 31.
2. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998; 320.
3. Адамян Л.В., Яроцкая Е.Л. Генитальный эндометриоз: дискуссионные вопросы и; альтернативные подходы к диагностике и лечению. Журнал акушерства и женских болезней. 2002; 2: 103.
4. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА-125 у больных раком яичников: автореф. дис. … канд. биол. наук. М.: 2003.
5. Баранов B.C., Баранова Е.В. и др. Геном человека и гены «предрасположенности». СПб.: Интермедика, 2000; 272.
6. Баскаков В.И. Эндометриоз на современном этапе. 2001; 14–15.
7. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. Москва-Тверь, ООО Издательство «Триада», 2002; 294.
8. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Некоторые эпидемиологические показатели и диагностика злокачественных опухолей яичников. Материалы пленума проблемной комиссии 01.04 Диагностика и лечение гинекологических заболеваний. Иркутск, 1998; 111–117.
9. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина М.П. и др. Использование опухолеассоциированных маркёров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных с распространенным раком яичников. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002.
10. Чернуха. Г. Е. Эндометриоз и хроническая тазовая боль: причины и последствия. Журнал проблемы репродукции. 2011; 5: 83–86.
11. Drapkin R., von Horsten H., Lin Y., Mok S., Crum C., Welch W., Hecht J. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res. 2005; 65: 2162–2169.
12. Havrilesky L., Whitehead C., Rubatt J., Cheek R., Groelke J., He Q., Malinowski D., Fischer T., Berchuck A. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence. Gynecol Oncol. 2008; 110: 374–382.
13. Moore R., Brown A., Miller M., Badgwell D., Lu Z., Allard W., Granai C., Bast R.J., Lu K. Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2008; 110: 196–201.