(1) Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского
(2) Красногорская городская больница №2
(3) Городская больница г. Московский
(4) Центральная клиническая больница Ленинского района Московской области, Видное
(5) Истринская Городская Больница
В настоящем исследовании представлены результаты применения препарата Хондрогард (хондроитина сульфат) у 422 пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Продолжительность исследования составила 2 года. В проведении исследования принимали участие врачи-травматологи, работающие в амбулаторно-поликлиническом звене ЛПУ Московской области. Парентеральное введение препарата Хондрогард проводилось внутримышечно в дозе 1 мл (100 мг) через день (первые 3 инъекции), четвертая и последующие инъекции по 2 мл (200 мг), также через день. Всем пациентам, изначально включенным в программу исследования, было выполнено 30 инъекций препарата в течение 2 мес. В результате проведенного исследования выявлена клиническая эффективность Хондрогарда в лечении больных с остеоартрозом.
Ключевые слова: хондроитина сульфат, Хондрогард, остеоартроз.
Сведения об авторе:
Волошин Виктор Парфентьевич – д.м.н., руководитель Клиники ортопедии и травматологии ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского
V.P. Voloshin (1), A.V.Eryomin (1), S.A. Sankaranarayanan (1), M.Yu. Yukaev (2), I.V. Sadovy (3), P.S. Bardyugov (4), S.A. Temesov (5)
(1) M.F.Vladimirsky Moscow Region State Science and Research Clinical Institute, Moscow
(2) Krasnogorsk City Hospital №2, Moscow Region
(3) Moskovsky City Hospital, Moscow Region
(4) Leninsky District Clinical Hospital, Vidnoe City, Moscow Region
(5) Istra City Hospital, Moscow Region
The paper presents the results of 2 years Hondrogard (Chondroitin Sulfate) trial on its effectiveness in 422 patients with chronic knee osteoarthritis. The trial was provided by traumatologists of outpatient care services in Moscow region. Hondrogard 1 ml (100 mg) was injected IM every other day (1st three administrations); others injections starting with 4th one were made in the dose of 2 ml (200 mg) IM every other day. All patients involved had generally got 30 IM injections of the drug during 2 months. The study revealed effectiveness of Hondrogard for chronic osteoarthritis patients.
Keywords: chondroitin sulfate, Hondrogard, osteoarthritis.
НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
В статье приводится обзорные литературные данные об эффективности использования хондроитина сульфата в комплексной терапии остеоартроза. Обсуждаются вопросы использования препарата хондроитина сульфата в инъекционной форме в разных клинических ситуациях.
Ключевые слова: остеоартроз, хондроитина сульфат, лечение.
Сведения об авторах:
Аникин С.Г. – к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН
Зайцева Е.М. – к.м.н., научный сотрудник ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН
S.G. Anikin, E.M. Zaytseva
V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
Paper presents data review on effectiveness of chondroitin sulfate in complex treatment for osteoarthritis. The usage of chondroitin sulfate injections in different clinical circumstances has been discussed.
Keywords: osteoarthritis, chondroitin sulfate, treatment.
===
На сегодняшний день остеоартроз (ОА) входит в число наиболее распространенных заболеваний и является одной из главных причин нетрудоспособности населения. К основным факторам риска возникновения и прогрессирования ОА относятся пожилой возраст, травмы и спортивные нагрузки в анамнезе, избыточная масса тела, наличие деформаций суставов, хронический синовит, высокие значения минеральной плотности костной ткани, наличие очагов отека костного мозга (по данным МРТ) [1]. Согласно современным представлениям, ОА рассматривается не как изолированное поражение суставного хряща, а как комплексное заболевание, в которое вовлекаются все ткани сустава. В патогенезе ОА имеют значения изменения, происходящие как в суставном хряще, так и в синовии и субхондральной кости (СХК). Известно, что при ОА происходит не только потеря объема суставного хряща, но и нарушение его механических (амортизационных) свойств. Механические способности суставного хряща зависят от структурной организации хрящевого матрикса, а именно взаимодействия молекул воды и макромолекул – коллагена, протеогликанов и неколлагеновых белков. В свою очередь, синтез матриксных макромолекул определяется функциональной активностью хондроцитов, которая убывает с возрастом [2,3], что в итоге приводит к нарушению нормального соотношения компонентов суставного хряща и прогрессированию его дегенерации. Нарушение ремоделирования СХК, наблюдаемое уже на ранних стадиях развития ОА, также способствует деградации хрящевой ткани. Помимо этого, важную роль в развитии хондропатии играют провоспалительные цитокины. Часть из них, такие как ИЛ-1, ИЛ-1b превращающий энзим и тип 1 рецептора ИЛ-1, продуцируется хондроцитами. Другим источником цитокинов является СХК, из которой они транспортируются в вышележащий хрящ. К наиболее важным цитокинам относится ИЛ-1b, который индуцирует экспрессию металлопротеиназ (ММП) и эйкозаноидов, способных вызывать деградацию матриксных макромолекул, ингибировать синтез коллагена и протеогликанов. Цитокины играют роль не только в обменных процессах в суставном хряще, но и в поддержании нормальной костной структуры, принимая участие в регулировании баланса между формированием и резорбцией кости. Накопленные знания о патогенезе ОА создают предпосылки для разработки новых подходов к терапии заболевания. Однако проблема лечения ОА не решена и остается актуальной и в настоящее время. Это обусловлено постоянно растущим числом пациентов и высоким процентом их инвалидизации, что влечет за собой увеличение экономических затрат на лечение.
Традиционно основными целями лечения ОА являются замедление прогрессирование заболевания, предотвращение развития деформаций и инвалидности, уменьшение боли, подавление воспаления, снижение риска поражения новых суставов и улучшение качества жизни. Все методы лечения ОА можно разделить на нефармакологические, фармакологические и хирургические. К немедикаментозным методам относятся: обучение больных, ЛФК, программы, направленные на снижение веса, ортопедическая коррекция и физиотерапевтическое лечение. С целью уменьшения боли в суставах используются симптоматические средства – парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако проведение данной терапии у пациентов с ОА сталкивается с определенными проблемами, обусловленными преимущественно пожилым возрастом этой категории больных, а также наличием у них сопутствующей патологии, требующей назначения дополнительных препаратов. С учетом того, что таким больным, как правило, необходимо длительное лечение, создается опасность повышения частоты и выраженности побочных эффектов, а также лекарственных взаимодействий.
Наиболее важным этапом лечения ОА является использование так называемых симптоматических средств с медленным развитием эффекта. Считается, что эти лекарственные препараты помимо симптоматического эффекта, возможно, обладают и способностью замедлять прогрессирование заболевания, по крайней мере, у части пациентов, а также не вызывают нежелательных эффектов, свойственных НПВП. Одним из представителей этой группы является хондроитин сульфат (ХС).
ХС представляет собой полидисахаридную молекулу гликозаминогликана с молекулярной массой от 6 000 Да до 50 000 Да. Механизмы действия ХС многообразны. Препарат способствует эндогенной продукции гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов, стимулирует метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибирует синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы [4, 5]. В исследованиях in vitro было обнаружено, что добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. В ряде лабораторных исследований продемонстрирована способность ХС подавлять воспалительный процесс посредством NF-kB-пути [6]. Этот важный механизм действия ХС подтвержден в экспериментальных исследованиях. Так, на модели адъювантного артрита у крыс, ХС достоверно уменьшал тяжесть артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, СРБ и фагоцитарную активность [7]. В другой экспериментальной модели ОА назначение глюкозамина и ХС снижало экспрессию мРНК ММП, в частности ММП-3, и уменьшало дегенерацию суставного хряща [8].
Однако терапевтический эффект ХС не ограничивается действием на суставной хрящ. В недавнем исследовании E.Pecchi и соавт. [9] изучено потенциальное влияние ХС на СХК у больных ОА. Авторами описана способность ХС достоверно ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и ММП ИЛ-1b-стимулированными остеобластами.
Симптоматический эффект ХС у больных ОА подтвержден целым рядом клинических исследований. На основании данных, полученных из баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASE, проведен анализ 39 работ, изучающих эффективность ХС при ОА. Эти данные опубликованы в 2012 году в Швейцарии H.Schneider и соавт. [10]. Подробно приводятся данные анализа 3-х исследований, в которых оценивался эффект ХС при ОА коленных суставов. Исследования включали 588 больных, 291 из которых принимали ХС, и 297 – плацебо. Результаты этих работ подтвердили, что ХС в дозе 1 г/сут статистически значимо уменьшает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов. Аналогичные данные получены в исследовании GAIT (международное, рандомизированное, двойное слепое плацебо контролируемое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов), в ходе которого подтвержден симптоматический эффект ХС (20% снижение интенсивности боли по WOMAC через 6 месяцев терапии, р=0,002), длительность наблюдения составила 2 года [11]. В другой части исследований был проанализирован структурно-модифицирующий эффект ХС у больных с ОА коленных суставов. В 2005 г. в двойном слепом рандомизированном исследовании продолжительностью 2 года оценивалась динамика сужения суставной щели у 300 пациентов с гонартрозом, принимавших ХС в суточной дозе 800 мг или плацебо (по 150 больных в каждой группе). В группе ХС выявлено значимое замедление прогрессирования гонартроза: ширина суставной щели (как минимальная, так и средняя) в конце исследования статистически не отличалась от исходной величины, в отличие от группы плацебо [12].
Эффективность ХС при ОА подтверждена так же и в недавних исследованиях. В 2013 г. J.Martel-Pelletier с соавт. опубликовали данные исследования с участием 600 пациентов с манифестным ОА коленных суставов. Больные в течение 2-х лет получали комбинированную терапию глюкозамином и ХС. Структурно-модифицирующий эффект оценивался с помощью МРТ. Было установлено, что у больных, принимавших глюкозамин и ХС, независимо от необходимости дополнительного приема анальгетиков и НПВП, отмечено достоверное замедление потери объема суставного хряща [13].
В 2013 г. так же были опубликованы данные анализа всех рандомизированных контролируемых исследований, мета-анализов и систематических обзоров посвященных изучению эффективности ХС при ОА. Была использована база данных MEDLINE за период с I–1996 по VIII-2012 гг. M.Hochberg с соавт. приводят доказательства симптоматического эффекта ХС, а также указывают на возможность замедления сужения суставной щели на фоне терапии этим препаратом. Было так же отмечено, что ХС рекомендован для лечения ОА коленных и тазобедренных суставов несколькими интернациональными сообществами. Более того, ХС имеет лучший профиль безопасности по сравнению с другими средствами для лечения ОА [14].
Вместе с тем, в настоящее время значение препаратов из группы симптоматических средств с медленным развитием эффекта в терапии ОА до конца не определено [15]. Это связано с большой гетерогенностью получаемых данных. Эффективность ХС зависит от целого ряда факторов, среди которых большое значение имеет число сульфатных групп и молекулярный вес [16]. В природных полимерах наиболее часто встречается ХС с сульфатными группами в 4-м и в 6-м положениях. Сульфатные группы во 2-м положении или их отсутствие встречаются редко, возможно существование молекул дисахаридов ХС-4,6, ХС-2,4, ХС-2,6. Очень редко встречаются дисахариды с сульфатными группами в трех положениях. Таким образом, ХС, выпускаемый фармацевтическими компаниями, представляет собой комплекс из разных молекул ХС, отличающихся молекулярной массой и разным процентным содержанием сульфатированных дисахаридов, что зависит от источника животного происхождения из которого был получен препарат [16]. Определенное значение имеет методика выделения ХС и его очистки, что так же может влиять на структуру молекулы и в конечном итоге на функциональную активность ХС.
Большая часть ХС, выпускается в виде форм для перорального применения. В желудочно-кишечном тракте происходит разрушение большинства молекул ХС и в системный кровоток попадают преимущественно моносахариды, а так же небольшая часть ди-, олиго- и полисахаридов. В целом, абсорбция крупномолекулярных комплексов ХС близка к нулю, в то время как для низкомолекулярных полисахаридов она может достигать 8–12%, особенно для полисахаридов с высокой степенью сульфатирования [17–19]. Исследования фармакокинетики с использованием радиоактивным меток показали, что ХС накапливается в органах и тканях, принимающих участие в его обмене и выведении его из организма: тонкий кишечник, печень, почки. ХС так же активно накапливался в хрящевой ткани суставов и синовиальной жидкости [17, 19].
Фармакокиненика ХС изучалась так же в клинических исследованиях с использованием ХС, полученного из животных источников и рыб. Однократное назначение 4 г ХС, полученного из трахеи коров, приводило к быстрому нарастанию его концентрации в плазме, максимальная концентрация препарата достигала своего значения через 2 ч, повышенный уровень сохранялся на протяжении 6 ч с последующим быстрым снижением до исходного [20]. При назначении 4 г ХС, полученного из акул, была выявлена более медленная его адсорбция, время достижения пиковой концентрации составляло более 8 ч, максимальная концентрация была значимо ниже, а период полувыведения больше. Его повышенная концентрация в плазме крови сохранялась более 16 ч [21]. Таким образом, оказалось, что ХС животного происхождения, имеющий меньшую молекулярную массу, всасывался быстрее, его максимальная концентрация в крови нарастала быстрее, ее уровень был больше, а период полувыведения был короче, по сравнению с ХС, полученным из хряща акул. Все эти различия так же могут оказывать влияние на эффективность применяемых препаратов. В целом, при приеме per os стандартных доз, максимальная концентрация в плазме достигается через 3-4 часа, а в синовиальной жидкости через 4–5 часов.
Использование ХС в виде форм для внутримышечного введения позволяет существенно увеличить биодоступность препарата и число активных молекул в кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии и скорость достижения симптоматического эффекта. При внутримышечном введении значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а максимальная концентрация достигается через час. В синовиальной жидкости при внутримышечном способе введения препарат выявляется уже через 15 мин. Максимальная концентрация ХС в хрящевой ткани определяется через 48 ч [19].
Хондрогард представляет собой раствор хондроитина сульфата натрия, выпускаемый для внутримышечного введения. В ряде исследований проводилась оценка эффективности и безопасности применения Хондрогарда при некоторых заболеваниях и патологических состояниях.
Л.И.Алексеева и соавт. [22] оценивали эффективность и безопасность применения Хондрогарда при остеоартрозе коленных суставов (n=70). Препарат назначался по стандартной схеме, внутримышечно, через день, на протяжении двух месяцев. Критериями включения являлись: мужчины и женщины в возрасте 45–70 лет, установленный диагноз первичного ОА в тибиофеморальном отделе сустава согласно критериям АКР, боль при ходьбе – не менее 40 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence, потребность в приеме НПВП в стабильной дозе длительностью не менее 30 дней за предшествующие три месяца. Критериями исключения были: вторичный гонартроз, внутрисуставное введение любых препаратов за последние шесть недель до начала исследования, случаи хондрокальциноза, асептического некроза мыщелков бедренных и большеберцовых костей, оперативных вмешательств на коленном суставе;
наличие известной повышенной чувствительности к ХС, тяжелые сопутствующие заболевания, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последнего месяца, кровотечения в анамнезе, тромбофлебиты, беременность и период лактации, а как же прием препаратов, обладающих симптоматическими и структурно-модифицирующими свойствами. Терапия ХС в виде внутримышечных инъекций была эффективна у большинства больных. Были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности, так и WOMAC в целом. Значимое уменьшение боли по шкале WOMAC отмечалось уже через 2 недели на 14%, или в абсолютных значениях – на 35 мм (95% ДИ 21, 49, р<0,001). При продолжении терапии ко 2-му месяцу снижение боли составляло 43%, или 104 мм (95% ДИ 85, 124; р<0,001). Скованность в коленном суставе через 2 недели значимо уменьшалась на 14 мм (95% ДИ 8, 22; р<0,001) (15%), и через 2 месяца на 39 мм (95% ДИ 31, 51; р<0,001) (41%). Авторы выявили так же значимое улучшение функциональных показателей, достигавшее через 2 недели 13% и снижение функциональной недостаточности на 116 мм (95% ДИ 78, 154; р<0,001); ко 2-му месяцу терапии улучшение составило 37%, а показатели ФН снизились на 321 мм (95% ДИ 265, 393; р<0,001). Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект от проводимой терапии, полностью прекратили прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 28 (44%) человек или 40% от общего числа участников исследования. Уменьшили дозу в два раза или стали принимать НПВП не чаще одного раза в три дня 21 (33%) человек или 30% от общего числа участников. Отметили улучшение состояния, но продолжали принимать прежнюю дозу НПВП 14 (22%) человек, или 20% от общего числа участников. Хороший эффект препарата отметили 41 (59%) пациент, удовлетворительный – 22 (31%) и 5 (7%) не отметили какого-либо эффекта. Таким образом, применение Хондрогарда при терапии остеоартроза коленных суставов сопровождалось клинически значимым симптоматическим эффектом, что позволяет рекомендовать его для терапии этого заболевания.
А.Е.Барулин и О.В.Курушина [23] оценивали эффективность Хондрогарда при хронических неспецифических болях в спине (n=90). Было сформировано три группы. Пациенты первых двух групп получали терапию хондрогардом на протяжении 10 дней с последующим переходом на традиционную фармакотерапию. Пациенты третьей группы получали только традиционную фармакологическую терапию. Хондрогард назначался внутримышечно, либо по стандартной методике, либо инъекции проводились в мышцы паравертебральной области. Критериями включения были наличие мышечно-рефлекторных проявлений различных отделов позвоночника и подострый период заболевания. Исключались органические заболевания нервной системы, психические заболевания, травмы позвоночника и головного мозга в анамнезе, секвестрированные грыжи, грыжи дисков более 8 мм, выраженная гипермобильность и спондилолистезы более 5 мм, а так же наличие деструктивных изменений позвонков. В результате проведенного исследования было отмечено уменьшение боли, скованности и улучшение функциональной активности во всех трех группах. При этом, развитие эффекта от проводимой терапии отмечалось несколько раньше среди лиц получавших паравертебральные внутримышечные инъекции- в среднем на 3-4 сутки по сравнению с другими способами лечения – 6–7 день. Максимальный эффект развивался к десятому дню.
Считается, что у 15–20% больных перенесших инсульт могут развиваться артропатии на стороне поражения, сопровождающиеся структурными изменениями и нарушением функции сустава [4]. Т.В.Балуева и соавт. [24] провели оценку эффективности Хондрогарда в комплексной терапии боли в плечевом суставе у больных перенесших инсульт (n=40). Основная группа получала традиционную комплексную терапию, включавшую НПВП, кинезиотерапию и массаж, а так же внутримышечные инъекции Хондрогарда 100 мг через день в область надостной и дельтовидной мышц, всего 20 инъекций. Группа сравнения получала только традиционную комплексную терапию. Было показано, что в оба способа лечения приводили к уменьшению боли и улучшению функциональных показателей. Однако у лиц дополнительно получавшие терапию хондрогардом, результаты были значимо лучше. Снижение боли по ВАШ в среднем составляло с 71 мм до 21 мм и с 69 мм до 39 мм соответственно (p<0,05). Объем движения в плечевом суставе увеличивался в среднем от 720 до 1000 в основной группе и от 680 до 84 в группе контроля (p<0,05). Индекс мобильности увеличивался в большей степени у лиц, получавших дополнительную терапию хондрогардом, – в среднем с 7,3 до 12,8 а в группе контроля – с 7,4 до 10,5 (p<0,05). При этом пациенты, получающие дополнительно терапию хондрогардом, испытывали меньшую потребность в НПВП.
Хондрогард обладает высоким профилем безопасности, что было продемонстрировано в целом ряде клинических исследований. Побочные эффекты при применении этого препарата в основном сводятся к локальным реакциям в виде небольших уплотнений или геморрагий в месте введения препарата, диспепсическим явлениям, так же возможно развитие аллергических реакций: кожного зуда, крапивницы, дерматита.
Применение хондрогарда противопоказано при гиперчувствительности и состояниях, связанных с повышенной склонностью к кровоточивости и тромбозам. При беременности и кормлении грудью, его применение ограничено.
Препарат вводится внутримышечно через день по 100 мг (1 ампула). При хорошей переносимости через четыре дня дозу увеличивают до 200 мг (2 ампулы). Курс терапии рассчитан на 25–30 инъекций.
В настоящее время хондрогард зарегистрирован для лечения остеоартроза. Однако полученные данные по его эффективности и при других патологических состояниях, хорошей переносимости и высокой безопасности могут свидетельствовать о возможности расширения показаний для его применения в будущем.
1. Bijlsma J.W.J, Berenbaum F., Lafeber F.PJ.G. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet. 2011; 377: 2115–26.
2. Martin J.A., Buckwalter J.A. Human chondrocyte senescence and osteoarthritis. Biorheology 2002; 39: 145–52.
3. Buckwalter J.A., Roughley P.J., Rosenberg L.C. Age-related changes in cartilage proteoglycans: quantitative electron microscopic studies. Microsc Res Tech. 1994; 28: 298–408.
4. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6: S14–S21.
5. Lippiello L., Woodward J., Karpman R., Hammad T.A. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop Relat Res. 2000; 381: 229–240.
6. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011; 19 (6): 299–306.
7. Bauerova K., Ponist S., Kuncirova V., et al. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19 (11): 1373–9.
8. Taniguchi S., Ryu J., Seki M. et al. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs. J Orthop Res. 2012; 30 (5): 673–8.
9. Pecchi E., Priam S., Mladenovic Z. et al. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-1β-stimulated osteoblasts. Osteoarthritis Cartilage. 2012; 20 (2): 127–35.
10. Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom-modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials performed with structumR. Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–9.
11. Sawitzke A.D., Shi H., Finco M.F., et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (8): 1459–64.
12. Michel B.A., Stucki G., Frey D., et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52: 779–786.
13. Martel-Pelletier J., Roubille C., Abram F., et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann Rheum Dis. 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203906.
14. Hochberg M., Chevalier X., Henrotin Y., et al. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin sulfate: what’s the evidence? Curr Med Res Opin. 2013; 29 (3): 259–67.
15. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22 (3): 363–88.
16. Volpi N. Chondroitin sulfate: structure, role and pharmacological activity. Amsterdam: Academic Press, 2006.
17. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacokinetic aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Arzneimittelforschung.1995; 45: 918–925.
18. Morrison M. Therapeutic applications of chondroitin-4-sulfate, appraisal of biological properties. Folia Angiol. 1977; 25: 225–232.
19. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage.1998; 6: 14–21.
20. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002; 10 (10): 768–77.
21. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (6): 433–41.
22. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и соавт. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата хондрогард у пациентов с остеоартрозом. Фарматека 2013; 7: 60–64.
23. Барулин А.Е., Курушина О.В. Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине. РМЖ. 2013; 5: 1–3.
24. Балуева Т.В., Гусев В.В., Львова О.А. Эффективность применения хондропротекторов при болевом синдроме в плечевом суставе в восстановительном периоде после инсульта. РМЖ. 2013; 21: 1044–1045.
Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград
В статье обсуждаются причины развития неспецифических болей в спине, подходы к лечению, а также результаты исследования по локальному введению хондропротектора хондроитина сульфата при данной патологии.
Ключевые слова: боль в спине, хондропротекторы, хондроитина сульфат.
Сведения об авторах:
Барулин А.Е. –д.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет, Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики
Курушина О.В. – д.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет, Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики
A.E. Barulin, O.V. Kurushina
Department of neurology, neurosurgery with medicine genetics course, Volgograd State Medicine University, Volgograd
The article discusses causes of non-specific back pain, its treatment approaches, and results of the study on locally-injected chondroprotector called chondroitin sulfate for the treatment of this disorder.
Keywords: back pain, chondroprotectors, chondroitin sulfate.
===
Справедливо заметить, что вертеброневрологические заболевания – это мультидисциплинарная проблема, решение которой требует участия многих специалистов, таких как нейрофизиологи, неврологи, альгологи, кинезиологи, мануальные терапевты, травматологи-ортопеды. Связано это, в основном, с тем, что дорсопатии являются многофакторными и полиэтиологическими заболеваниями.
В клинической практике врачей-неврологов в настоящее время формируется парадоксальная тенденция: количество методов и способов диагностики болевых расстройств увеличивается ежегодно, но при этом также возрастает их терапевтическая резистентность и их распространенность в популяции.
При этом, парадоксальной становится ситуация: расходы на лекарственную терапию боли в спине растут быстрее, чем расходы на обращения в отделения экстренной медицинской помощи, ведение стационарных и амбулаторных больных (Altman R., 2009).
Считается, что Дорсопатия по характеру вовлечения структур имеет практически всегда: мышечный компонент – 100%, фасциально-связочный компонент – 75%, суставной компонент – 50%, и лишь дискогенный компонент – 2,5% (Иваничев Г.А., 2010).
Большой интерес в понимании причин развития дорсопатий вызывает теория многофакторности развития, согласно которой для данного заболевания необходима генетическая предрасположенность, а для его проявлений – воздействие различных средовых факторов. В настоящее время к наиболее изученным факторам риска возникновения дорсопатий и их неврологических проявлений относят: женский пол, средний возраст, травму позвоночника в анамнезе, наследственность, тяжелые и несбалансированные физические нагрузки, длительное нахождение в вынужденной и нефизиологической позе, монотонную работа, курение, ожирение, неудовлетворенность профессиональной деятельностью и т.д.
Несмотря на все разнообразие факторов, практически во всех теориях развития дорсопатий фигурируют два основных аспекта: декомпенсация в трофических системах и перегрузки позвоночно-двигательных сегментов (ПДС). Локальные перегрузки ПДС возникают под воздействием как экзогенных (перегрузки в быту, на производстве), так и эндогенных факторов (врожденные особенности функционирования мышечно-связочного аппарата). Все это является еще и предопределяющими условиями для разрушающего воздействия на хрящевую ткань, с вовлечением, как межпозвонковых дисков, так и межпозвонковых суставов.
Хрящевая ткань представляет собой разновидность соединительной ткани и внешне напоминает гель. Толщина хряща составляет 1-7 мм, и зависит от типа сустава и его функциональной нагрузки. Суставной хрящ представляет собой высокоспециализированную хрящевую ткань, покрытую надхрящницей, которая выполняет в организме две важнейшие функции – обеспечивает скольжение суставных поверхностей, а также равномерно распределяет нагрузку при воздействии механических факторов, снижая тем самым травмирующий эффект при движении.
В межпозвоночных дисках, подвижных сочленениях находится волокнистая, или фиброзная, хрящевая ткань. Ее межклеточное вещество содержит параллельно направленные коллагеновые пучки, которые составляют до 97%, постепенно разрыхляющиеся и переходящие в гиалиновый хрящ. Кроме коллагеновых волокон ее межклеточное вещество или внеклеточный матрикс состоит из основного вещества, включающего до 70% воды, гиалуроновой кислоты и протеогликанов около 10–20%. Целостность этой матрицы соответственно определяет биомеханические свойства суставного хряща. Структура протеогликана обеспечивает очень высокую гидрофобность, что в сочетании с низкой вязкостью делает его идеальной молекулой для противодействия нагрузке на сустав.
Хрящ не имеет нервных окончаний, сосудов. Его питание осуществляется пассивно из синовиальной жидкости и сосудов подлежащей кости, которая носит название субхондральная кость. Поэтому, по мере старения организма в хрящевой ткани уменьшаются концентрация протеогликанов и связанная с ними гидрофильность ткани. Ослабляются процессы размножения хондробластов и молодых хондроцитов.
Ряд авторов считает, что дегенеративная болезнь диска и артроз фасеточных суставов, являются главными компонентами формирования остеоартроза позвоночника.
Тем не менее, по данным (Kendall N., Linton S., Main C., 1997; Оssrau G., 2008; Zaproudina N., 2009), суть диагностики вертеброневрологической патологии в западноевропейской практике сводится в основном к «сортировке» пациентов со специфическими и неспецифическими болями путем выявления так называемых «Красных Флажков». при необходимости – проведение дополнительных методов исследования (рентгенологическое исследование позвоночника, рентгеновская компьютерная – КТ или магнитно-резонансная – МРТ – томография позвоночника, общий анализ крови, биохимический анализ крови и др.).
У пожилых пациентов (чаще, чем в популяции) боль в спине может быть обусловлена невертеброгенными причинами. Заболевания внутренних органов, сопровождаются в ряде случаев отраженной болью в спине. Необходимо дифференцировать с заболеваниями почек и мочевыводящих путей, поджелудочной железы, ретроверсией и опущением матки, объемными и воспалительными процессами в малом тазу и т.д. И в отношении возможных этих заболеваний, требуется принципиально иного лечения.
Лечение неспецифических болей в спине
Учитывая, что врач часто сталкивается с затруднениями в оценке эффективности и объективизации результатов лечения, то начнем с клинических критерий эффективности лечения:
1. Изменение интенсивности болевых ощущений (по шкале ВАШ).
2. Изменение качественных (вербальных) характеристик боли.
3. Изменение площади рисунка боли.
4. Наличие «светлых» безболевых промежутков в течение суток.
5. Изменение болезненности тканей при пальпации.
6. Изменение степени мышечного напряжения.
7. Динамика гнездного уплотнения в мышцах.
8. Изменение функции (увеличение объема движений) пораженного отдела туловища и конечностей (шея, поясница, плечевой, тазобедренный сустав).
9. Изменение функции пораженного корешка или нерва (уменьшение степени пареза, нарушений чувствительности).
Использование данных рекомендаций просто и наглядно позволит демонстрировать динамику состояния пациента в процессе лечения, что позволяет и врачу и, что немаловажно, пациенту (учитывая психологические аспекты) «видеть» результаты проведенного лечения. Прежде чем приступать к лечению необходимо отметить, что нецелесообразно делать:
· чередование приема НПВП, аналгетиков и пр.;
· неадекватные комбинации препаратов;
· внутривенное введение анестетиков (новокаин, лидокаин);
· системное введение кортикостероидов
· одно–двукратное применение чрескожных лекарственных форм;
· локальное введение сложных комбинаций препаратов.
Пациенту необходимо дать адекватную информацию о заболевании и убедить его в доброкачественности состояния. В рекомендациях Европейского симпозиума, посвященного проблеме боли в спине, важное место выделено советам по активизации больных в период острой боли (это положение имеет доказательную базу А). Без компрессии корешка постельный режим не должен превышать 48 часов. С точки зрения доказательной медицины ранняя активизация больных в момент периода острой боли дает:
· быстрый регресс боли;
· оптимальные условия для реституции поврежденных тканей (мышц, сухожилий, межостистых связок, диска и др.);
· быстрейшее выздоровление;
· предупреждение инвалидизации.
Постельный режим отрицательно сказывается на результатах терапии. Двигательный рацион должен расширяться постепенно, в начальный период с ограничением физической активности (поднятия тяжести, наклоны, длительного сидения и т.д.). Необходимо научить пациента правильно совершать движения. Раннее возвращение к привычному для больного уровню двигательной активности способствует более быстрому купированию боли и предупреждает ее хронизацию. Предикторами хронизации болевого синдрома являются (Valat J. et al., 2000):
· наличие корешковых нарушений;
· длительное пребывание на постельном режиме;
· избыточные физические нагрузки;
· психосоциальные факторы (эмоциональные) (ощущение беспомощности, безвыходности).
Учитывая мировой опыт комбинированную анальгетическую терапию боли рекомендуют применять многие официальные медицинские организации, в частности ВОЗ, Американская Ассоциация боли усиливая при этом ее введением хондропротективных препаратов.
Хондропротекторы. Это препараты, обладающие симптом–модифицирующим действием (уменьшают боль и способствуют улучшению функции суставов и позвоночника) и структурно-модифицирующим эффектом (задерживают или приостанавливают прогрессирование дегенеративно–дистрофического процесса). Данная группа препаратов включена в рекомендации российских и зарубежных руководств по лечению остеоартроза и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний. Принимая во внимание родство патогенетических механизмов дегенеративных процессов позвоночника и крупных суставов в настоящее время в базисную терапию стали все чаще включать препараты, обладающие хондропротективной активностью.
В комплексном лечении хронических неспецифических болей в области спины у пациентов с клинические признаки спондилоартроза («фасеточный» синдром) целесообразным является включение препаратов группы хондропротекторов, замедляющих процессы дегенерации хрящевой ткани. На основании международных критериев выделено несколько химических соединений, используемых для лечения как остеоартроза крупных и мелких суставов, в том числе позвоночника.
Препараты со структурно-модифицирующими свойствами
· глюкозамин сульфат;
· хондроитин сульфат;
· комбинированные препараты хондроитин сульфат + Глюкозамин;
· неомыляемые вещества сои и авокадо;
· биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы;
· препараты гиалуроновой кислоты;
· стронция ранелат;
· имбирь (стандартизованный препарат экстракта Zingler officinale и Alpinia galanga);
· эстрогены.
Наиболее изученными на сегодняшней день являются хондроитин сульфат и глюкозамин. Хондроитин сульфат – гетерогенная группа соединений, имеющих различную молекулярную массу и удельный вес. Особенностью хондроитина является его способность сохранять воду в толще хряща в виде водных полостей, создающих хорошую амортизацию и поглощающих удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани.
Впервые применение хондропротекторов (хондроитин сульфата) при хронической болях в спине было предпринято в исследовании Christensen, K.D., Bucci, L.R., 1989 г., где была продемонстрирована их эффективность. Эффективность применения хондроитина сульфата подтверждена в таких исследованиях как STOPP, GUIDE. Данные, приведенные в рекомендациях Международного научно-исследовательского общества по проблемам остеартрита (OARSI) показывают, что уровень доказательности повышается. Однако практически не существует работ, направленных на изучение локального введения препаратов с включением в региональный кровоток. Ввиду вышеизложенного на базе кафедры неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики было проведение исследование «Хондроитин сульфат (Хондрогард) в комплексном лечении болевых синдромов в области спины.
Все группы были стратифицированы по возрастному, гендерному признакам и соматотипам. При формировании групп был применен способ случайного распределения пациентов (рандомизация). Общими критериями включения для всех групп являлись: наличие мышечно-рефлекторных проявлений дорсопатий различных отделов позвоночника, подострый период заболевания. Общие критерии исключения: наличие органических заболеваний нервной системы, психических заболеваний, наличие травм головного мозга и позвоночника в анамнезе, соматические заболевания в стадии декомпенсации.
Дополнительные критерия исключения для группы пациентов: секвестрированные грыжи и грыжи дисков более 8мм; выраженная гипермобильность, спондилолистезы более 5мм; наличие деструктивных изменений в телах позвонков. В исследовании для группы пациентов были использованы диагностические критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (ВОЗ, 1984). Возрастной диапазон обследуемых варьировал от 35 до 55 лет включительно, что соответствовало второй группе зрелого возраста.
По характеру трудовой деятельности больные распределились следующим образом: лица, занимающиеся физическим трудом – 23,1%, служащие – 76,9%. Анализ занятости больных показал, что гиподинамия, статические нагрузки, позозависимые положения, работа с компьютером, профессиональные и психоэмоциональные перегрузки в последние годы выходят на ведущее место среди причин в развитии заболеваний позвоночника и мягких тканей.
Разделение пациентов на группы по способу введения Хондроитина сульфата (Хондрогард):
· 1-я группа (30 пациентов) – Хондрогард был назначен ежедневно по 2 мл, с разделением этой дозы на 2 инъекции паравертебрально внутримышечно. Курс лечения продолжался 10 дней + традиционная фармакотерапия +ФТЛ.
· 2-я группа (30 пациентов) получала Хондрогард по 2,0 мл внутримышечно ежедневно на протяжении 10 дней + традиционная фармакотерапия +ФТЛ.
· 3-я группа – традиционная фармакотерапия +ФТЛ.
Все пациенты неоднократно в течение предыдущих лет принимали лечение: амбулаторно, стационарно, а также проходили санаторно-курортное лечение. Интенсивность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале – ВАШ (Association for the Study of Pain, 1986). Количественная оценка миогенного болевого синдрома осуществлялась с помощью балльной оценки по Хабирову. Оценивались обзорные рентгенограммы отделов позвоночника. Для уточнения патологических изменений костных структур позвоночника и изучения структурных изменений в межпозвонковых дисках, спинном мозге проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ).
Методика введения препарата
В первый день для определения чувствительности и переносимости вводилось 100 мг (1 мл) Хондрогарда. Доза распределялась на 2 точки инъекций, расположенных в паравертебральных зонах. В последующие дни препарат вводился в дозе 200 мг (2мл) в 4 точки. Выбор точек введения зависел от локализации болевого синдрома и определялся с помощью исследования вертеброневрологического статуса и пальпации триггерных точек. Пример введения в триггерные точки представлены на рисунке.
Необходимо отметить, что препарат вводился внутримышечно, что обеспечивало его быстрое распределение в регионарном кровотоке. Как известно, при внутримышечном введении он обнаруживается в крови в значительных концентрациях уже через 30 мин после инъекции. Максимальная концентрация Хондрогарда в плазме достигается через 1 ч, затем постепенно снижается в течение 2 сут. Однако выбор точек, наиболее приближенных к патогенной зоне, обеспечивало максимальную концентрацию именно в синовиальной жидкости пораженных суставов. Хондрогард накапливается, главным образом, в хрящевой ткани суставов. Синовиальная оболочка не является препятствием для проникновения препарата в полость сустава.
В экспериментах показано, что через 15 мин после внутримышечной инъекции хондроитина сульфат обнаруживается в синовиальной жидкости, затем проникает в суставной хрящ, где его Сmах достигается через 48 ч. При введении Хондрогард можно сочетать с анестетиками, например с раствором новокаина 0,25% – 10 мл, что обеспечивает дополнительный обезболивающий эффект. В таком случае дополнительно комплекс препаратов можно вводить в точки максимальной болезненности, которые выявляются у каждого пациента.
Курс терапии Хондрогардом зависит от степени выраженности изменений и может составлять от 10 до 20 паравертебральных внутримышечных инъекций, которые проводятся через день. Следует отметить, что введение препарата Хондрогард не сопровождалось серьезными нежелательными явлениями. Препарат обладает высоким профилем безопасности, что подчеркивается рекомендациями EULAR, которая рассматривает хондроитина сульфат в качестве одного из самых безопасных лекарственных препаратов терапии остеоартроза. Местные побочные явления (небольшие гематомы в месте введения препарата, болезненные уплотнения в месте инъекции, чувство жара после инъекции) возникали редко и никогда не приводили к отказу пациента от продолжения лечения.
Результаты
Все пациенты хорошо переносили терапию:
· Из побочных явлений были выявлены только геморрагии в месте инъекций у 3 пациентов.
· В первой группе – в среднем к 3–4-м суткам пациенты отметили уменьшение болей по ходу позвоночника, уменьшение скованности по утрам.
· К 9–10-м суткам пациенты этих групп отметили увеличение подвижности пораженных суставов и позвоночника, а также уменьшилась крепитация при движении.
· Во второй группе – эффект от проводимой терапии пациенты стали отмечать к 6–7-у дню лечения.
· На 10-й день все пациенты отмечали также значительное уменьшение боли, значительное уменьшение утренней скованности и увеличение подвижности.
· В третьей группе – пациенты также отметили улучшение состояния, пройдя десятидневный курс традиционной фармакотерапии + ФТЛ, но уменьшение болевого синдрома отмечали лишь на 9-й день, при этом сохранялась утренняя скованность и лишь незначительное увеличение объема движений в позвоночнике.
Выводы
Хондроитин сульфат (Хондрогард) целесообразно вводить паравертебрально и (или) локально возле крупного сустава (внутримышечно), что позволяет быстрее и эффективнее достигать максимальных концентраций хондроитина сульфата в региональном кровотоке пораженных участков опорно-двигательного аппарата, что приводит к укорочению сроков нетрудоспособности и повышению эффективности лечения.
1. Алексеев В.В. Хондропротекторы в неврологии: основания к применению. Consilium Medicum. 2012; 14: 9.
2. Бадокин В.В. Существуют ли хондропротективные препараты? / РМЖ. 2010; 30.
3. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицирующими препаратами», 2004–2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика. 2008; 1: 55–88.
4. «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)» / Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. M.: 2004; выпуск 5.
5. Du Souich P. Immunomodulatory and anti–inflammatory effects of chondroitin sulphate. European Musculoskeletal Review 2009; 4 (2): 8–10.
6. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / Ann 6. Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155. doi: 10.1136/ard.2003.011742
7. Traynor L.M., Thiessen C.N., Traynor A.P. Pharmacotherapy of fibromyalgia. Am J Health Syst Pharm. 2011 Jul 15; 68 (14): 1307–19. doi: 10.2146/ajhp100322.
8. Radcliffe M. Pain management is still not being taken seriously. Nurs Times. 2008 Nov 25–Dec 1; 104 (47): 17.
9. Schnitzer T.J. Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain. Clin Rheumatol. 2006; 25 Suppl 1: S22-9. Epub 2006 Jun 2.
10. Vickers A.J., Maschino A.C. The Acupuncture Trialists’ Collaboration: individual patient data meta-analysis of chronic pain trials. Acupunct Med. 2009 Sep; 27 (3): 126–7. doi: 10.1136/aim.2009.001313.