Результат по ключевому слову: CHF

Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН

Номер журнала: ноябрь 2014  

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.
Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Enalapril in Hypertension, CAD and CHF

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.
Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.

===

В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом – ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупным клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его бόльшую экономическую доступность, в сравнении с другими ИАПФ и сартанами.

Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и прогрессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротического поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатодреналовой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Эналаприл в лечении артериальной гипертензии

Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 пациента (мужчин 49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.

В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоротиазида (разница в 13,1‰), а также по показателю «Коронарные события» (7,3‰ в пользу эналаприла).

Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.

В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (n=470) с инсулиннезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии эналаприлом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).

Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.

Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда

Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.

Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо – n=2117, группа эналаприла – n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).

В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0.001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].

В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].

Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилатировалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].

Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.

Эналаприл при ХСН

Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.

Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% — дилатационная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.

Исследование SOLVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин – 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность эналаприла уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования SOLVD [18].

В исследовании SOLVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (p<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особенно выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].

На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].

Особенности препарата Берлиприл

Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25–75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].

У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60–70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата – активного метаболита с биодоступностью около 10% – образуется ещё до попадания в кровоток.

Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество – эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. . В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.

Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р <0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному эналаприлу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.

Литература

1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S–23S.
2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.
3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.
4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18–21.
5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698–706.
6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645–52.
8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.
9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.
10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.
11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.
12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.
13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764–70.
14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.
15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.
16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–35.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.
19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.
20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.
21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13–24.
22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13. 37–42.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , , ,

ИАПФ при ХСН: обоснованность терапии при смене ее целей

Номер журнала: май 2014  

А.Г. Арутюнов

Кафедра внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Декомпенсация кровообращения является одним из наиболее жизнеугрожающих состояний у пациента с хронической сердечной недостаточностью. Каждая декомпенсация неминуемо влечет за собой госпитализацию пациента, что по данным последних исследований является независимым прогностическим фактором, влияющим на продолжительность жизни пациента. Что диктует новые цели терапии – снижение числа госпитализаций. Декомпенсация кровообращения часто провоцируется внекардиальными причинами, в частности прогрессией ХБП. Данные доказательной медицины, говорят о сохраняющейся актуальности назначения иАПФ и эналаприла в частности, пациентам с ХБП и ХСН при смещении акцентов в целях проводимой терапии. Так, в исследовании ОРАКУЛ-РФ обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов получавших иАПФ на 10,1% и на 13,37% – в суб-популяции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019).
Ключевые слова: ХСН, декомпенсация, ИАПФ, эналаприл, ОРАКУЛ-РФ.

Сведения об авторе:
Арутюнов Александр Григорьевич – к.м.н., доцент РНИМУ им. Н.И.Пирогова

ACE Inhibitors in CHF: Necessity despite the Change of Goals

A.G. Arutyunov

Department of Internal Medicine and General Physiotherapy, Pediatric School, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Decompensated heart failure is one of the most life threatening conditions of CHF patient. Acutely decompensated heart failure leads to hospitalization, and the last data equate hospitalizations with independent prognostic factor. Each hospitalization will influence on risk of rehospitalization and death. Thus new aims of heart failure patients are born – decreasing of number of hospitalization. Acutely decompensated heart failure syndrome is often caused by non cardiac comorbidities, particularly CKD. Data from literature shows us maintain role of ACEi and enalapril in CKD and CHF patients, despite the changes in treatment aims. In ORACLE-RF registry rehospitalization rate during 90 days between patients receiving ACEi was lower on 10,1% in all registry population, and on 13,37% lower in subgroup with both CKD 3 stage and higher and decompensated heart failure syndrome(p=0,019).
Keywords: CHF, decompensation, ACEI, enalapril, ORACLE-RF.

===

Эпидемиологические исследования последних лет позволяют с уверенностью утверждать, что число пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стремится к масштабам эпидемии. Это происходит по разным причинам, играет роль и увеличение продолжительности жизни, и более эффективные схемы ранней диагностики и лечения пациентов.

Однако наиболее летальным этапом в сердечно-сосудистом континууме пациента с ХСН, был и остается этап развития декомпенсации кровообращения или синдром острой декомпенсации ХСН. Исследования последних лет направлены в основном на разработку схем максимально раннего выявления и предотвращения развития декомпенсации кровообращения. Необходимо понимать, что развивающаяся декомпенсация кровообращения на фоне уже существующей ХСН, неминуемо повлечет за собой госпитализацию пациента, что является независимым фактором риска летального исхода.

Анализ, выполненный J.Fang в 2008 г., демонстрирует рост числа госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения с 1979 по 2004 гг. с 1274000 до 3860000 в год на территории США [1]. Анализ данных ЭПОХА-О-ХСН, крупнейшего Российского исследования в области ХСН демонстрирует, что госпитализация по причине декомпенсации кровообращения достигает 4,9% от всех случаев госпитализации. И основной когортой – источником этих госпитализаций являются пациенты III–IV ФК по NYHA, число которых достигает 3000000 на территории РФ [2]. Данные Европейского регистра EHFS говорят о 65% госпитализаций, связанных с декомпенсаций уже существующей ХСН у пожилых пациентов.

Из приведенных данных можно сделать вывод о масштабах проблемы. Декомпенсация ХСН занимает одно из лидирующих мест среди причин госпитализации пациента в стационар [3]. Сам факт госпитализации пациента в стационар является независимым прогностическим параметром, влияющим на риск смерти пациента по любой причине, в том числе, внекардиальной. В исследовании OPTIMIZE-HF из 14374 пациентов до четвертой по счету регоспитализации дожило всего 417 пациентов[4]. Таким образом, возможность влияния на число повторных госпитализаций пациента представляет собой одну из ключевых реперных точек в лечении.

Следует понимать, что часто причиной декомпенсации кровообращения является не сама сердечно-сосудистая патология или отсутствие приверженности пациента к лечению. Пусковым механизмом триады декомпенсации кровообращения – нейрогормонального дисбаланса, прогрессии системного воспаления и снижения насосной функции сердца часто является сопутствующее заболевание. По результатам Всероссийского регистра ОРАКУЛ-РФ, можно утверждать, что наиболее часто это внегоспитальная пневмония, прогрессия хронической болезни почек (ХБП), цирроз печени, анемия и др.

Смена схем лечения ХСН на амбулаторном этапе, произошедшая за последние 30 лет с 1981 по 2011 гг., значимо повлияла на выживаемость пациентов. Уход от старой схемы, ограниченной сочетанием нитратов и мочегонных препаратов, и включение в нее ИАПФ, бета-адреноблокаторов, современных диуретиков позволило добиться снижения общей смертности на 58% по сравнению с данными 30-летней давности. Тем не менее, значимо повлиять на прогноз госпитализированных пациентов практически не возможно. Так, число повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки составляет в среднем 18 и 30% для III–IV ФК по NYHA, 69% пациентов регоспитализируются в течение 1 года после выписки. Эти показатели, по данным M.Gheorghiade, остаются неизменным последние 22 года [5–7].

Анализ крупнейших мировых регистров в области декомпенсации кровообращения таких как ADHERE, OPTIMIZE-HF, EHFS, CANADA-AHF, ОРАКУЛ-РФ демонстрирует уровень летальности этих пациентов в пределах 30% в течение 1 года [6].

Следует понимать, что влияние на прогноз относительно уровня летальности и/или повторных госпитализаций сильно разнится для препаратов, назначаемых на этапе госпитализации и на амбулаторном этапе. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств влияния интенсивных схем терапии, применяемых в процессе госпитализации, на долгосрочный прогноз.

Так, в своем субанализе регистров ADHERE и OPTIMIZE-HF, в который вошли 5791 пациент, G.Fonarrow демонстрирует значимое влияние на прогноз назначенных ИАПФ, в частности эналаприла, тогда как бета-адреноблокаторы, оказывающие достоверный положительный эффект в долгосрочной перспективе, не оказали значимого влияния на частоту повторных госпитализаций в период 60–90 дней после выписки. В исследованной популяции частота регоспитализаций в этот период составила 36,2% [8].

Таким образом, можно с уверенностью говорить, что одним из ключевых параметров эффективности назначаемой терапии является степень ее влияния на срок наступления повторной госпитализации и соответственно, что подтверждено множеством исследований, на прогноз касательно летального исхода. Происходит отход от собирательного понятия комплаентность пациента к понятию эффективности индивидуального плана лечения ХСН как элемента персонализированной медицины.

Для врача первичного звена ключевыми целями лечения является контроль состояния пациента на таком уровне и такая выбранная индивидуально схема лечения, которые позволят максимально долго удерживать состояние пациента на стабильном, не требующем госпитализации уровне.

Обращаясь к патогенезу развития декомпенсации кровообращения, следует упомянуть, что под действием прогрессии самой ХСН и снижения насосной функции сердца, а также под действием сопутствующей патологии, прежде всего, развивается или усиливается гемодинамический застой, не выявляемый при рутинном клиническом осмотре. Ключевую роль в развитии застоя будут играть снижение СКФ на фоне прогрессивного снижения функции почки [9].

Рассматривая развитие гемодинамического застоя на фоне хронической болезни почек (ХБП), следует обратится к звеньям патогенеза ХБП. На фоне бесконтрольного назначения фуросемида на госпитальном и внегоспитальном этапах, стойкого снижения кровотока по приносящей артериоле у пациента со сниженной фракцией выброса, чрезмерной активности юкстагломерулярного аппарата развивается диффузная постгломерулярная ишемия интерстиция почки. В проксимальных и дистальных извитых канальцах происходит нарушение динамического равновесия между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса, отложение типичного и атипичного коллагена в канальцах с прекращением их нормального функционирования, прогрессия локального воспаления и развитие мозаичной картины почечного кровотока вплоть до абсолютной олигонефронии.

Именно эти изменения приведут к стойкому снижению фильтрационной функции почки, чрезмерной реабсорбции натрия, и как следствие к непрерывной задержке жидкости, нарушению баланса потребляемой – выделяемой жидкости, а значит и к развитию гемодинамического застоя и декомпенсации кровообращения [10,11].

Альбуминурия, считавшаяся ранним маркером поражения почек, рассматривается сейчас и как независимый предвестник сердечно-сосудистой смертности. Исследование, выполненное в Рейкъявике, демонстрирует повышенный на 33% риск развития ИБС у здоровых добровольцев со значениями СКФ ниже 60 мл/мин. Сниженная <60 мл/мин СКФ являлась независимым прогностическим фактором ранней регоспитализации в Павловском регистре [12].

У пациента с ХСН, рациональная мочегонная терапия решает лишь проблему задержки жидкости, но не поддержания почечной функции. В такой ситуации схема терапии, назначаемая пациенту врачом первичного звена, должна быть ориентирована, в первую очередь, на нефропротекцию. ИАПФ давно и прочно зарекомендовали себя в качестве препаратов с рядом плейотропных эффектов, в том числе нефропротективных, начиная с одного из первых исследований в этой области, – EUCLID 1997 г.

Исследования ABCD и Micro-Hope, относящиеся 2000 годам, подтверждают нефропротективные свойства иАПФ и их способность влиять на уровень альбуминурии [13]. Мета-анализ, выполненный Colin и Pontremoli, демонстрирует выраженность нефропротективных свойств эналаприла и лерканидипина (табл. 1) [14]. Недавние работы демонстрируют способность эналаприла влиять на летальность в процессе госпитализации и долгосрочные прогнозы у пациентов со сниженной функцией почки и ХСН.

Y.H.Yang и соавт. в своем исследовании отмечают достоверное снижение смертности при назначении ИАПФ у госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения пациентов со сниженной СКФ. Пациенты, не получавшие ИАПФ, имели на 16,7% более высокий риск летального исхода в процессе госпитализации [15].

Однако в настоящее время существует мнение о недопустимости интерполирования исследований выполненных за рубежом на популяцию Российских пациентов, считающуюся более тяжелой. В данном случае, результаты исследований и мета-анализов, выполненных в Европе, полностью подтверждаются полученными в Российских работах данными.

Так, согласно данным национального регистра ОРАКУЛ-РФ, – крупнейшего в России исследования в области декомпенсации кровообращения (n=2423), хроническая болезнь почек играла одну из ключевых ролей в прогнозе пациентов, как касательно риска регоспитализации, так и летального исхода (табл. 2) [16].

Таким образом, шансов выжить после 360 дней наблюдения у пациентов, не имеющих среди сопутствующих заболеваний пневмонии и ХБП в 2,5 раза больше, чем у пациентов, у которых среди сопутствующих заболеваний обнаружены пневмония и ХБП[16].

Однако при анализе подгрупп исследования обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов, получавших ИАПФ, на 10,1% и на 13,37% в субпопуляции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019). Это подтверждает связь эффективной нефропротекции с прогнозом пациента и достижении цели по снижению числа повторных госпитализаций [16, 17].

Следует отметить, что среди всех пациентов регистра, госпитализированных с декомпенсацией кровообращения, на стационарном этапе ИАПФ получали лишь 66%, что является недостаточным назначением и не соответствует мировым рекомендациям [16, 17].

В заключение следует сказать, что роль ИАПФ отдельно и в комбинированных препаратах, была и остается ключевой в прогнозе пациентов с ХСН как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах. Меняются цели терапии, внедряется более персонализированный подход к пациенту, но при отсутствии противопоказаний, назначение базовой терапии врачом первичного звена является обязательным и ассоциируется с достоверным, доказанным эффектом по снижению смертности и числа повторных госпитализаций.

Литература

1. Fang J., Mensah G., Groft J., Keenan N. Heart Failure-Related Hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J Am Coll 33 Cardiol. 2008; 52 (6): 428–434.
2. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы Первые результаты национального эпидемиологического исследования. Эпидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной практике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (3): 116–20.
3. Nieminen M., Brutsaert D., Dickstain K. et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006; 27 (22): 2725–2736.
4. O’Connor C.M., Abraham W.T., Albert N.M. at al Predictors of mortality after discharge in patients hospitalized with heart failure: an analysis from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Am Heart J. 2008; 156 (4): 662–73.
5. Setoguchi S., Stevenson L. Hospitalizations in Patients With Heart Failure: Who and Why. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (18): 1703–1705.
6. Gheorghiade M., Mebasaa A. Introduction to acute HF syndrome. Am J Cardiol. 2005; 96: (6A): 1–4.
7. Gheorghiade M., Vaduganathan M., Fonarow G. et al. Rehospitalization for Heart FailureProblems and Perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (4): 391–403.
8. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768–777.
9. Merrill A.J. Edema and decreased renal blood flow in patients with chronic congestive heart failure; evidence of forward failure as the primary cause of edema. J Clin Invest. 1946; 25: 389–400.
10. Ruggenenti P., Remuzzi G. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the heart, don’t mind the kidney. Eur Heart J. 2011; 32 (20): 2476–2478.
11. Rennke H., Bradley M. Denker Renal Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins, 2013; 270–282.
12. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. Журнал сердечная недостаточность. 2014; 4 (1): 135–141.
13. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Рылова Н.В. и др. Рациональная нефропротекция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом второго типа. Лечащий врач. 2003; 6: 8–12.
14. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed-dose combination lercanidipine–enalapril in renal protection. J Nephrol. 2011; 24 (04): 428–437.
15. Yang Y.H., Wang L., An F. et al Renal dysfunction and survival in hospitalized patients with chronic heart failure: a retrospective analysis. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Aug; 37 (8): 729–33.
16. Арутюнов Г.П. Национальный проект ОРАКУЛ-РФ отчет о завершении исследования. Москва. VIII Национальный конгресс терапевтов. 20.11.2013.
17. Арутюнов А.Г. Отчет об статистическом анализе подгрупп национального регистра ОРАКУЛ-РФ Белгород. Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ 13.03.2014.

 

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Оптимизация лечения больных ХСН с кардиопульмональной патологией

Номер журнала: апрель 2014  

В.В.Евдокимов (1), А.Г.Евдокимова (1), К.И.Теблоев (1), М.В.Ложкина (2), О.В.Золотова (2)

(1) Московский Государственный медико-стоматологический университет им.А.И.Евдокимова
(2) Городская клиническая больница № 52, Москва

В статье обсуждаются вопросы лечения сочетанной патологии сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также приводятся результаты собственного исследования по использованию эналаприла и небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Ключевые слова: кардиопульмональная патология, ХСН, ХОБЛ, небиволол, эналаприл.

Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, кафедра госпитальной терапии № 2 МГМСУ им. А.И.Евдокимова

CHF Treatment Improvement for the Patients with Concomitant Cardiopulmonary Disorders

V.V.Evdokimov (1), A.G.Evdokimova (1), K.I.Tebloev (1), M.V.Lozhkina (2), O.V.Zolotova (2)

(1) Department of Hospital Internal Medicine, Moscow State Medicine and Dentistry University, Moscow
(2) City Hospital № 52, Moscow

The article discusses the treatment for combined pathology of cardiovascular and respiratory systems, as well as the results of authors’ own research on the use of enalapril and nebivolol in patients with chronic heart failure (CHF) and concomitant chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Keywords: cardiopulmonary disorders, CHF, COPD, nebivolol, enalapril.

===

Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы среди населения чрезвычайно велика. Конечным этапом данных заболеваний является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). По результатам Фремингемского исследования частота ХСН удваивается каждое десятилетие, а ее наличие в 4 раза увеличивает риск летальных исходов и составляет от 15 до 50% ежегодно.

Неблагоприятная экологическая ситуация, рост распространенности табакокурения в сочетании со старением популяции приводит к увеличению заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет до 62,5%, и число больных продолжает расти [1, 2].

По мнению ряда авторов, сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к синдрому взаимного отягощения и требует особых подходов в лечении данной кардиопульмональной патологии, т.к. конечным этапом является развитие ХСН, которое встречается не менее чем у 5% населения, и уровень смертности составляет более 50% [3–6].

Международные рекомендации по ведению больных чаще всего посвящаются отдельно взятой проблеме, т.к. они основываются на исследовании больных отобранных по принципу «отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии». Поэтому ведение больных с кардиопульмональной патологией и ХСН до настоящего времени является предметом дискуссий [7–10]. Поводом для госпитализации таких больных часто являются обострение ХОБЛ. Лечение больных с ХОБЛ включает 2 этапа:

1 этап – лечение обострение ХОБЛ.
2 этап – лечение при стабильном течении ХОБЛ.

Всем больным, поступающим в стационар с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН и имеющим ХОБЛ в стадии обострения, обусловленной бактериальной инфекцией, назначаются антибактериальные препараты. Выбор антибиотиков осуществлялся эмпирически. Согласно стандартам ведения больных с обострением ХОБЛ, назначались антибиотики широкого спектра действия: амоксициллин, в т.ч. с клавулановой кислотой (аугментин, амоксиклав), макролиды (кларитромицин, азитромицин). При недостаточной эффективности через 2–3 дня назначались «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин). В случае неэффективности эмпирической терапии проводилась смена антибиотиков после микробиологического исследования мокроты и определения чувствительности к антибиотикам. Следует отметить, что за последние 5 лет определенный интерес сформировался к респираторным фторхинолонам при обострении ХОБЛ, которое характеризуется острым эпизодическим усилением одышки, изменением объема и характера мокроты, повышением температуры тела, воспалительными изменениями клинического анализа крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ).

У больных с кардиопульмональной патологией при обострении ХОБЛ критериям «идеального» препарата соответствует левофлоксацин, при применении которого стабилизируется состояние больных за 5–7 дней в дозе 500 мг/сут, что подтверждается результатами других исследований [11]. Однако в прогностическом плане судьбу больных с этими взаимоотягощающими заболеваниями определяет скорость прогрессирования легочной гипертензии и сердечной недостаточности.

Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в международных клинических исследованиях и у практикующих врачей имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний (CONSENSUS, CEISSIS-3, ISSIS-4, SOLVD, CIBIS-2,3, MERIT-HF, COMET, SENIORS и др.). Кроме того, наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС и ХОБЛ представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХОБЛ, могут вызывать неблагоприятное действие на течение ИБС и наоборот.

Известно, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и бета-адреноблокатора (БАБ) являются базисной терапией ХСН (степень доказанности А) [7]. Однако существует мнение, что блокада разрушения брадикинина при применении ИАПФ и накопления его в тканях в ряде случаев может приводить к усилению степени бронхообструкции. Применение БАБ при ХОБЛ также ограничено из-за возможности развития бронхоспазма.

Результаты немногочисленных зарубежных и отечественных исследований весьма противоречивы. Так, по данным одних авторов, применение кардиоселективных БАБ существенно не ухудшают функцию внешнего дыхания и кратность приема короткодействующих b2-адреномиметиков при отсутствии бронхиальной бронхореактивности [4, 10, 12]. По мнению других авторов [13, 14], применение этой группы препаратов небезопасно у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией и ХОБЛ.

Появление в клинической практике небиволола – высокоселективного БАБ, разрешенного к применению при ХОБЛ, открывает новые перспективы в лечении больных с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН. Препарат является БАБ третьего поколения, состоящего из рацематного соединения энантиомеров d-/l-небиволола. С энантиомером d-небиволола связана уникально высокая кардиоселективность (b1/b2=1:258), которая проявляется в отсутствии негативного влияния на показатели бронхиальной проходимости [15]. L-небиволол обладает способностью модулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием сосудов, нивелирует выраженность дисфункции эндотелия и вызывает физиологическую вазодилатацию [16].

Кроме того, препарат обладает высокой липофильностью, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими БАБ. Согласно международному исследованию SENIORS, небиволол оказывает кардиопротективный эффект и благоприятное влияние на течение и исход ХСН у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Имеющиеся литературные данные по применению эналаприла и небиволола в комплексной терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ единичны и ограничены малым количеством наблюдений [13, 14, 15].

Целью настоящего исследования является комплексное изучение клинической эффективности применения эналаприла и небиволола в составе комбинированной терапии, оценка их влияния на качество жизни, показатели внутрисердечной гемодинамики, функция внешнего дыхания и легочную гипертензию у больных ХСН II–III ФК с ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Материалы и методы

В исследование были включены 80 больных (53 мужчины и 27 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет, средний возраст – 65,1±2,7, страдающих ХСН II–IIIФК (по NYHA) ишемического генеза (постинфарктный кардиосклероз) и ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (GOLD, 2006) с дыхательной недостаточностью I–II степени. Легочный процесс был вне обострения. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭХОКГ у всех больных была менее 45%.

На первом этапе, проходившем в условиях стационара, проводили терапию, направленную на прекращение приступов сердечной астмы, уменьшение одышки и отеков, достижение положительного диуреза, стабилизации клинического состояния и появления возможности эффективной пероральной терапии. Затем, после подписания информированного согласия, больные были распределены методом случайной выборки в две группы.

Все больные получали диуретическую терапию, нитраты (при наличии стенокардии), дезагреганты и базисную терапию ХОБЛ: тиотропиум бромид 18 мкг/сутки через ингалятор Handihaler, ингаляционные глюкокортикоиды в стабильно малых дозах, по меньшей мере, в течение последних трех месяцев.

Первую группу составили 38 больных (25 мужчин и 13 женщин), средний возраст 61,3±4,5 лет, из них 30 (73%) курильщики. Пациенты этой группы в дополнение к указанной выше терапии получали эналаприл (Берлиприл, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 8,4±2,1мг в сутки. Сердечные гликозиды назначались 13 (34,2%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–III ФК имелась у 12 (31,6%) больных. Ингаляционные кортикостероиды получали 8 (21%) больных с тяжелым течением ХОБЛ.

Вторая группа состояла из 42 больных (28 мужчин и 14 женщин), средний возраст 61,6±4,7 лет, из них 34 (82%) были курящими. Все пациенты этой группы получали дополнительно к проводимой терапии получали эналаприл в средней дозе 7,4±1,3 мг/сут и небиволол (Небилет, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 4,5±1,2 мг/сутки. Сердечные гликозиды назначались 17 (40%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–IIIФК имелась у 15 (35,4%) больных. Ингаляционные глюкокортикоиды применяли 8 (19%) пациентов. Основные клинические характеристики представлены в табл. 1. Группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.

Подбор дозы препаратов проводился методом титрования. Начальная доза эналаприла составила 2,5 мг, в случае исходной артериальной гипотонии – 1,25 мг/сут. Начальная доза небиволола составила 1,25 мг/сут. Этапы титрования составляли не менее двух недель. При этом оценивалось клиническое состояние больного, выраженность одышки, отеков, слабости, утомляемости, суточный диурез, краткость приема диуретиков, масса тела больного, контроль АД и ЧСС, показатели ФВД. Целевой дозой эналаприла была 10–20 мг/сут, небиволола – 5 мг в сутки. Период наблюдения за больными составлял 6 месяцев.

В качестве интегрального показателя клинической эффективности различных схем терапии рассматривалась динамика ФК ХСН (по NYHA). Оценка дискриминации диспноэ производилась с помощью шкалы одышки Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке оценивалась в пробе с 6-минутной ходьбой, перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, частоты сердечных сокращений и частота дыханий. Качество жизни пациентов анализировалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ), шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева и опросника госпиталя Св.Георгия (SGRQ) с раздельной оценкой трех разделов:

– «симптомы», отражающие симптомы со стороны дыхательной системы, их частоту и тяжесть;
– «активность», относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой;
– «влияние», освещающий широкий диапазон вопросов, относящихся к социальным, функциональным и психогенным нарушениям, возникающим из-за заболевания.

Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования сердца, давления в легочной артерии осуществлялось эхокардиографическими методом на аппарате VOLUSON 730 Expert (США) с использованием двухфазной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и доплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа SpiroUSB, работающего с компьютерной программой Spida5 по стандартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте ОФВ1 более 15% или более 200 мл.

Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6,0» (StatSoft, США).

Результаты и обсуждение

Проводимая терапия эналаприлом и небивололом хорошо переносилась больными, не вызывая побочных реакций, отказов от приема препаратов за время наблюдения не было. В обеих группах к концу 6-месячного наблюдения отмечалась положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, повышалась толерантность к физической нагрузке (табл. 2).

Так, среднее значение ФК ХСН в 1 группе уменьшилось с исходных 2,6±0,1 до 2,04±0,1, т.е. на 21,5% (р<0,05), во второй группе с 2,5±0,3 до 1,9±0,2, т.е. на 28% (р<0,01). Различие между значениями в обеих группах явились статистически достоверными (р<0,05). Так же отмечалось уменьшение выраженности одышки в 1-й и 2-й группах на 13,0% и 18,4% соответственно (р<0,05). Причем, степень уменьшения выраженности класса ХСН и степени одышки была наиболее значимой в группе больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом и небивололом (2-я группа наблюдения).

В результате проведенных исследований на основании пробы с 6-минутной ходьбой нами получено увеличение толерантности к физической нагрузке в первой группе на 27,5% (р<0,05), во второй – на 31,5% (р<0,01). Через 6 месяцев наблюдения отмечено достоверное снижение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине. Так в первой группе эти показатели снизились на 18,0% и 16,5%, а во второй – на 43% и 38% соответственно.

Субъективно все больные отмечали улучшение качества жизни, что отразилось на динамике баллов по опросникам MLHFQ, ШОКС и SGRQ: для первой группы уменьшения составили 28,9%, 40,3% и 11,2%, для второй – 38,9%, 47,1% и 8,5%. Характер изменений качества жизни в обеих группах согласно опроснику MLHFQ и ШОКС был достоверным (р<0,05). Качество жизни на основании опросника SGRQ как в 1-й, так и во 2-й группах достоверно улучшился только в разделе «активность» (р<0,05), относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой. Что касается оценки разделов «симптомы» и «влияние», то они имели только тенденцию к улучшению. Таким образом, в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке, качества жизни.

Исходно у всех больных выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявление дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. К концу периода наблюдения отмечалось уменьшение размеров левого предсердия на 4,8 и 6,1%, соответственно в 1- и 2-й группах наблюдения; уменьшились размеры левого и правого желудочков: ИКДО и ИКСО ЛЖ достоверно уменьшилось в обеих группах на 9,5% (р<0,05) и 13,1% (р<0,05) – в 1-й группе, и на 19,8% (р<0,05) и 15,2% (р<0,01) – во 2-й группе отмечалось улучшение систолической функции ЛЖ, уменьшение систолической функции ЛЖ, уменьшение степени легочной гипертензии, причем динамика положительных сдвигов была более значимой во 2-й группе наблюдения, т.е. на фоне дополнительного приема небиволола.

Так, ФВЛЖ, как интегральный показатель сократительной способности миокарда, увеличилась на 14,1% в 1-й группе на 22,9% – во 2-й группе. Межгрупповые различия достигли уровня статистической значимости (р<0,05). Уменьшение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в 1ой и 2ой группах составило 9,2 и 18,3%, что указывает на уменьшение степени легочной гипертензии, более выраженной при сочетанной терапии эналаприлом и небивололом. Данный эффект эналаприла и небиволола связан с вазодилатацией и вазопротективными эффектами в результате уменьшения дисфункции эндотелия.

Таким образом, включение эналаприла с небивололом в состав комплексной терапии приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции миокарда ЛЖ, препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков (табл. 3).

ХОБЛ характеризуется нарушением бронхиальной проводимости, изменением дыхательных объемов, в связи с чем, нами исследовалась динамика скоростных и объемных показателей ФВД на фоне проводимой терапии. Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели функции внешнего дыхания: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха (МОС), в большей степени на уровне мелких бронхов, что в целом свидетельствует об обструкции как центральных, так и периферических дыхательных путей. Уменьшение жизненной легкости легких (ЖЕЛ), по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения.

Следует отметить, что на этапах титрования изучаемых препаратов проводилось мониторирование ФВД. Согласно полученным данным нарастания бронхиальной обструкции не было выявлено ни в одном случае наблюдения как в группе эналаприла, так и при комбинированной терапии эналаприлом и небивололом. Через 6 месяцев лечения в обеих группах изучаемые параметры ФВД носили однонаправленный положительный характер (табл. 4).

Прирост ОФВ1 на фоне терапии эналаприлом (1-я группа) составил 12,3% (р<0,05), а на фоне лечения эналаприлом и небивололом – 9,5% (р<0,01). Отмечался прирост ЖЕЛ на 8,2 и 6,8% соответственно, что привело к увеличению индекса Генслера на 8,1 и 10,1%. Причем, во второй группе прирост ОФВ1 и индекса Генслера носил достоверный характер (р<0,01). Мгновенные объемные скорости в точках 25%, 50%, 75% ЖЕЛ, характеризующую состояние крупных, средних и мелких бронхов так же увеличились (МОС25/МОС50/МОС75), на 9,2%, 8,7%, 34,1% в первой группе и на 12,5%, 17,4%, 34,4% – во второй группе. Однако следует подчеркнуть, что ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легких у больных ХОБЛ II–III стадии.

Таким образом, включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН у больных кардиопульмональной патологией позволяет осуществлять патогенетическое лечение без негативного влияния на степень бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Применение небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим действием, оказывает не только благоприятные эффекты на состояние сосудистого русла, но и положительно влияет на состояние бронхолегочной системы за счет способности активировать синтез оксида азота обладающего прямой бронходилатацией и нейтрализует бронхоконстрикцию ацетилхолина [4].

Выводы

1. Включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН II–IIIФК на фоне ИБС и ХОБЛ II–III стадии повышает эффективность лечения, улучшает клиническое состояние больных, достоверно уменьшает ФК ХСН и степень выраженности одышки, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает количество приступов стенокардии и улучшает качество жизни больных.

2. Сочетанное применение эналаприла и небиволола у больных с кардиопульмональной патологией и ХСН в составе комплексной терапии уменьшает длительность и частоту безболевых эпизодов ишемии миокарда.

3. Назначение эналаприла и небиволола у больных ХСН с ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца, уменьшает проявления легочной гипертензии и, на фоне базисной терапии ХОБЛ, положительно влияют на состояние бронхолегочной системы.

Литература

1. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце-легкие. Томск, 2004; 605.
2. Чучалин А.Г. Руководство по респираторной медицине. М.: 2007: 2: 814.
3.Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюллетень СО РАМН. 2003; 3 (109).
4. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного b-адреноблокатора небиволола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Российский кардиологический журнал. 2006; 2: 78–82.
5. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмональные взаимоотношения. Сердце. 2007; 6: 308–309.
6. Huiart L., Emst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest. 2005; 128 (4): 2640–2646.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2009; 2: 64.
8. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных ХОБЛ: место кардиоваскулярной патологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 4: 4–16.
9. Чазова И.Е., Чучалин А.Г., Зыков К.А., Ратова Л.Г. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. (Рекомендации РМОАГ и РРО). Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 5–35.
10. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. и соавт. Особенности течения сердечной недостаточности при сочетании с ХОБЛ. Возможности комбинированной терапии, включающей кардиоселективный b-адреноблокатор небиволол. Кардиология СНГ. 2006; 4: 62–67.
11. Salpeter S., Omiston T., Salpeter E. et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease: metaanalysis. Rispiratory medicine. 2003; 97 (10); 1094–1101.
12. Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. В чем опасность длительного применения b-блокаторов у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ. Терапевтический архив. 2005; 3: 18–23.
13. van der Woude H.J., Johan Z., Postma D.S., Winter T.H., van Huirt M., Aalbers R. Detrimental effects of b-blockers in COPD: a concern for nonselective b-blockers. Chest. 2005; 127: 818–824.
14. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1-adrenoreceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. European Journal of Pharmacology. 2003; 460: 19–26.
15. Гучев И.А., Мелехина Е.В. Левофлоксацин. Возможности и перспективы применения при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей. Гастроэнтерология. М.: 2009; 19 (356): 1277–1282.
16. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol. Drug Invest. 2001; Suppl.1: 31–32.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Профилактика венозных тромбоэмболий у нехирургических больных

Номер журнала: ноябрь 2013  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье обсуждается проблема развития венозных тромбозов у нехирургических больных, приводится обзор исследований, посвященных эффективности бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов и эмболий у стационарных пациентов нехирургического профиля.
Ключевые слова: бемипарин, нехирургические больные, стационарные больные, иммобилизация, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Prevention of Venous Thromboembolism in Non-Surgical Inpatients

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews data on the problem of venous thrombosis in non-surgical patients and on the clinical studies that showed effectiveness of bemiparin for prevention of venous thromboembolism in non-surgical inpatients.
Keywords: bemiparin, non-surgical patients, inpatients, immobilization, CHF.

===

Проблема ВТЭ у нехирургических больных

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) при патологоанатомическом исследовании выявляются примерно у 1/3 пациентов, умерших в стационаре [1], при этом у 10–12% развившиеся ВТЭ являются непосредственной причиной смертельного исхода [2]. Около 80% смертельных ТЭЛА развиваются у больных нехирургического профиля [3].

В терапевтических отделениях риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в случае отсутствия тромбопрофилактики оценивается в 19% [4], что говорит о неоспоримых преимуществах проведения активной тромбопрофилактики у нехирургических больных и недооценке проблемы ВТЭ в нехирургических отделениях. НМГ должны рассматриваться в подобных случаях в качестве препаратов выбора [5, 6].

Рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных

Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [7], профилактику ВТЭ с использованием обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) следует проводить у остро заболевших нехирургических больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, тяжелого заболевания легких или любой патологии, требующей длительного постельного режима/иммобилизации. Проведение тромбопрофилактики обосновано при таких состояниях, как ВТЭ в анамнезе, активные онкологические заболевания, сепсис, воспалительные заболевания кишечника, заболевания центральной или периферической нервной системы, в том числе острые нарушения мозгового кровообращения с глубокими парезами или плегиями нижних конечностей. Алгоритм оценки риска ВТЭ у нехирургических больных представлен на рисунке 1 [7].

Нельзя пренебрегать механическими способами тромбопрофилактики (компрессия и пр.), которые повышают эффективность антикоагулянтов и могут быть использованы практически без ограничений у тех больных, которым медикаментозная тромбопрофилактика противопоказана. В Рекомендациях подчеркивается, что профилактические мероприятия следует начать как можно быстрее после поступления больного в стационар (не позднее 2-х суток госпитализации на весь период пребывания в стационаре; вопрос о продленной тромбопрофилактике решается отдельно) [7].

В научной печати существует критика подобных оценочных схем, подвергающая сомнению их надлежащую «работоспособность» в повседневных клинических условиях [8]. Альтернативой является предложенный Американской коллегией торакальных врачей индекс прогноза Padua, который был сконструирован эмпирически для выявления пациентов низкого и высокого риска ВТЭ (табл. 1) [9].

Касательно длительности медикаментозной и механической тромбопрофилактики при инсультах, они должны проводиться хотя бы до мобилизации пациента (даже частичной), то есть озвученный в Рекомендациях срок в 7 дней [7] следует считать минимальным. Вероятно, последующие исследования обоснуют продлённую тромбопрофилактику у неврологических больных.

Касательно состояний внутричерепного кровоизлияния, медикаментозную профилактику ВТЭ целесообразно начинать с 5–7-х суток от момента кровоизлияния и как минимум до полной активизации пациента. Во всех случаях ухудшения неврологического статуса пациента на фоне медикаментозной тромбопрофилактики данную терапию требуется приостановить до выяснения причин ухудшения состояния больного [7].

При остром инфаркте миокарда тромбопрофилактика с помощью обычного гепарина или НМГ целесообразна в случаях, когда постельный режим затягивается, и есть дополнительные факторы риска ВТЭ (например, декомпенсация сердечной недостаточности). При этом к подкожному введению профилактических доз гепарина или НМГ как минимум до прекращения постельного режима следует прибегать в случаях, когда больной не получает более высоких доз этих антикоагулянтов по другим показаниям или не получает фондапаринукс [7].

Таким образом, общая продолжительность тромбопрофилактики у нехирургических больных должна составлять минимум 6–14 дней, после чего поднимается вопрос о продлённой тромбопрофилактике дополнительным кусом до 2–6 недель. В каждом случае этот вопрос решается индивидуально, с учетом всех рисков ВТЭ и вероятных осложнений лечения. К сожалению, более конкретные рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных до сих пор не приняты.

НМГ в качестве профилактики ВТЭ у больных терапевтического профиля

Использование нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ в качестве средства медикаментозной профилактики ВТЭ у нехирургических больных ассоциируется со снижением риска развития ТГВ на 56%, а летальных ТЭЛА – на 52% [10]. Эти данные подтверждены результатами селективной венографии и тестами с меченным фибриногеном. Применение НМГ является более безопасным в плане развития больших и малых кровотечений и не требуют рутинного мониторинга коагулограммы [6]. В качестве средства тромбопрофилактики может быть успешно использован бемипарин – препарат НМГ II поколения с более выгодными фармакокинетическими и связанными с ними клиническими характеристиками.

Клиническая фармакология бемипарина

Бемипарин является первым НМГ второй генерации. Препарат имеет биологическое происхождение: полученный из слизистой оболочки кишечника свиней гепарин подвергают фракционированию специальными методами в безводной среде.

Благодаря особенностям фракционирования бемипарин имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% препарата имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ (табл. 2) [11–13]. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Данные хроматографии также показывают, что у бемипарина наибольшая часть фракций обладают молекулярной массой 2-6 кДа [14]. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Xa-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-IIa-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Xa-активность бемипарина составляет 80-110 МЕ/мг, а анти-IIa-активность – 5-10 МЕ/мг, т.е. соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности составляет примерно 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высокая: после подкожного введения она достигает 96%.

Опыт применения бемипарина в стационарных отделениях нехирургического профиля

Для оценки эффективности и безопасности профилактических и лечебных доз бемипарина (2500 и 3500 МЕ однократно в сутки подкожно) было проведено открытое нерандомизированное исследование с участием 297 больных из 13 лечебных центров (табл. 3) [15]. Средняя продолжительность госпитализации составила 9 дней, средняя длительность терапии бемипарином – 9 дней (1–45 дней). Наиболее часто в качестве сопутствующих медикаментов выступали диуретики (19,7%). 78 больных (26,6%) получали препараты, влияющие на гемостаз (НПВС, кортикостероиды, антиагреганты; наиболее часто – ацетилсалициловую кислоту или трифлузал (13,8%)).

Случаев ТГВ не наблюдалось ни у одного из пациентов. Клинически выраженную ВТЭ в виде несмертельной ТЭЛА наблюдали только у одного пациента, получавшего 2500 МЕ бемипарина. Данный случай можно расценить как результат недооценки риска ВТЭ: несмотря на возраст 85 лет, ожирение, длительную иммобилизацию и ХСН пациент был отнесен в группу умеренного риска развития ВТЭ. Препарат продемонстрировал хороший профиль переносимости: на время лечения и последующего наблюдения. Было выявлено 8 случаев больших и малых геморрагий (2,7%), которые развивались, в среднем, на 13 день терапии. Так же имели место 2 случая тромбоцитопении (0,7%), которые, однако, не потребовали отмены бемипарина. В 46 случаях наблюдались экхимозы в месте введения препарата.

Целью открытого проспективного исследования ANCIANOS стало изучение эффективности и безопасности бемипарина в качестве средства тромбопрофилактики у нехирургических больных старше 65 лет (72% – женщины, средний возраст – 82±8 лет), иммобилизированных как минимум 4 суток [16]. В данной работе приняли участие 507 больных из 49 медицинских центров. В зависимости от оценки риска ВТЭ, больным назначали бемипарин в дозе 2500 или 3500 МЕ однократно в сутки подкожно. Период дополнительного наблюдения составил 3 мес.

Основными причинами иммобилизации послужили ХСН (30,4%), инфекционные заболевания (29,8%), острая дыхательная недостаточность (19,9%), ревматологическая патология (например, остеоартроз, ревматоидный артрит, остеопороз) – 15,4%, острые нарушения мозгового кровообращения (14,4%). Более половины больных (63%) имели высокий риск развития ВТЭ и получали бемипарин в дозе 3500 МЕ. Средняя продолжительность терапии бемипарином составила 33 дня.

В итоге частота ВТЭ составила 0,6% (три дистальных ТГВ, подтвержденных с помощью ультразвуковой допплерографии). Других видов ВТЭ не наблюдалось. Из осложнений, развились 2 больших и 8 малых кровотечений, а также 7 случаев мягкой тромбоцитопении. У 24 больных наблюдали нетяжелые экхимозы в местах введения препарата.

J. Martínez-González с соавт. провели объединенный анализ 4 исследований (одно – с плацебо-контролем) по использованию бемипарина для тромбопрофилактики у нехирургических больных [17]. Всего в эти исследования суммарно были включены 928 больных, средний возраст составил 80 лет. 885 получали бемипарин в дозировке согласно степени риска ВТЭ, 43 – плацебо. Средняя продолжительность тромбопрофилактики составила 39 дней (9–180 дней). В итоге в группе бемипарина частота симптомных ВТЭ составила 0,7%, больших кровотечений – 0,7%, смертельных исходов по любым причинам – 5,7%. В группе плацебо эти показатели оказались равны 2,3%, 0% и 20,9% соответственно.

Воздействие бемипарина на коагуляцию при ХСН

Известно, что у пациентов с ХСН наблюдается гиперкоагуляция и, соответственно, имеется повышенный риск развития ВТЭ. Для оценки эффективности бемипарина в дозе 3500 МЕ/сут у пациентов с ХСН было проведено рандомизированное исследование с участием 100 больных ХСН II-IV ФК [18]. Для оценки воздействия бемипарина на коагуляцию изучали образцы крови, полученные до рандомизации, затем через сутки после рандомизации и перед выпиской (или через 10 дней после рандомизации). Минимальный срок терапии составлял 5 дней. Итоговые данные сведены в табл. 4. Результаты исследования говорят в пользу того, что гиперкоагуляция при ХСН может быть корригирована с помощью бемипарина.

Заключение

Обзор проведенных исследований показывает, что бемипарин эффективен в качестве средства тромбопрофилактики у стационарных больных нехирургического профиля с умеренным и высоким риском развития венозных тромбозов и эмболий.

Литература

1. Lindblad B., Sternby N.H., Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ. 1991 Mar 23; 302 (6778): 709–11.
2. McKelvie P.A. Autopsy evidence of pulmonary thromboembolism. Med J. Aust 1994 Feb 7; 160 (3): 127–8.
3. Alikhan R., Peters F., Wilmott R. et al. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review. J Clin Pathol. 2004 Dec; 57 (12): 1254–7.
4. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
5. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 2004 Sep; 126: 3 Suppl: 338S–400S.
6. Nicolaides A.N., Breddin H.K., Fareed J. et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001 Mar; 20 (1): 1–37.
7. Российские клинические рекомендации по диагностике, лени и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1: 2: 1–37.
8. Явелов И.С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, госпитализированных с нехирургическими заболеваниями. Трудный пациент. 2012;.10: 7: 4–10.
9. Barbar S., Noventa F., Rosetto V. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. Thromb Haemost. 2010; 8: 2450–2457.
10. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
11. Planès A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
12. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
13. Juárez Alonso S. Utilización de Bemiparina en los servicios de urgencias hospitalalarios: tratamiento y profilaxis. Emergencias. 2004; 15: S5–S10.
14. Garcia Frade U., Peсarrubia M.J. Relaciуn estructura quimica-actividad de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ¿Hacia una segunda generaciуn de heparinas de bajo peso molecular? Rev lberoamer Tromb Hemost. 2000; 13: 7–13.
15. Miras-Parra F., Navascués-Martínez E. et al. Utilisation and safety of bemiparin, a low-molecular-weight heparin, in medical patients : a prospective, uncontrolled cohort study. Clin Drug Investig. 2005; 25 (7): 463–72.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R., Veiga–Fernández F. et al. Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Martínez-González J., Gómez Outes A., Rocha E. Bemiparin thromboprophylasis in medical patients. XXth International Congress of Thrombosis. Athens. 25–28 Jun 2008. P144.
18. De Lorenzo F., Newberry D., Scully M. et al. Low molecular weight heparin (bemiparin sodium) and the coagulation profile of patients with heart failure. Am Heart J. 2002 Apr; 143 (4): 689.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"