В.В.Евдокимов (1), А.Г.Евдокимова (1), К.И.Теблоев (1), М.В.Ложкина (2), О.В.Золотова (2)
(1) Московский Государственный медико-стоматологический университет им.А.И.Евдокимова
(2) Городская клиническая больница № 52, Москва
В статье обсуждаются вопросы лечения сочетанной патологии сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также приводятся результаты собственного исследования по использованию эналаприла и небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Ключевые слова: кардиопульмональная патология, ХСН, ХОБЛ, небиволол, эналаприл.
Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, кафедра госпитальной терапии № 2 МГМСУ им. А.И.Евдокимова
CHF Treatment Improvement for the Patients with Concomitant Cardiopulmonary Disorders
V.V.Evdokimov (1), A.G.Evdokimova (1), K.I.Tebloev (1), M.V.Lozhkina (2), O.V.Zolotova (2)
(1) Department of Hospital Internal Medicine, Moscow State Medicine and Dentistry University, Moscow
(2) City Hospital № 52, Moscow
The article discusses the treatment for combined pathology of cardiovascular and respiratory systems, as well as the results of authors’ own research on the use of enalapril and nebivolol in patients with chronic heart failure (CHF) and concomitant chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Keywords: cardiopulmonary disorders, CHF, COPD, nebivolol, enalapril.
===
Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы среди населения чрезвычайно велика. Конечным этапом данных заболеваний является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). По результатам Фремингемского исследования частота ХСН удваивается каждое десятилетие, а ее наличие в 4 раза увеличивает риск летальных исходов и составляет от 15 до 50% ежегодно.
Неблагоприятная экологическая ситуация, рост распространенности табакокурения в сочетании со старением популяции приводит к увеличению заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет до 62,5%, и число больных продолжает расти [1, 2].
По мнению ряда авторов, сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к синдрому взаимного отягощения и требует особых подходов в лечении данной кардиопульмональной патологии, т.к. конечным этапом является развитие ХСН, которое встречается не менее чем у 5% населения, и уровень смертности составляет более 50% [3–6].
Международные рекомендации по ведению больных чаще всего посвящаются отдельно взятой проблеме, т.к. они основываются на исследовании больных отобранных по принципу «отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии». Поэтому ведение больных с кардиопульмональной патологией и ХСН до настоящего времени является предметом дискуссий [7–10]. Поводом для госпитализации таких больных часто являются обострение ХОБЛ. Лечение больных с ХОБЛ включает 2 этапа:
1 этап – лечение обострение ХОБЛ.
2 этап – лечение при стабильном течении ХОБЛ.
Всем больным, поступающим в стационар с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН и имеющим ХОБЛ в стадии обострения, обусловленной бактериальной инфекцией, назначаются антибактериальные препараты. Выбор антибиотиков осуществлялся эмпирически. Согласно стандартам ведения больных с обострением ХОБЛ, назначались антибиотики широкого спектра действия: амоксициллин, в т.ч. с клавулановой кислотой (аугментин, амоксиклав), макролиды (кларитромицин, азитромицин). При недостаточной эффективности через 2–3 дня назначались «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин). В случае неэффективности эмпирической терапии проводилась смена антибиотиков после микробиологического исследования мокроты и определения чувствительности к антибиотикам. Следует отметить, что за последние 5 лет определенный интерес сформировался к респираторным фторхинолонам при обострении ХОБЛ, которое характеризуется острым эпизодическим усилением одышки, изменением объема и характера мокроты, повышением температуры тела, воспалительными изменениями клинического анализа крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ).
У больных с кардиопульмональной патологией при обострении ХОБЛ критериям «идеального» препарата соответствует левофлоксацин, при применении которого стабилизируется состояние больных за 5–7 дней в дозе 500 мг/сут, что подтверждается результатами других исследований [11]. Однако в прогностическом плане судьбу больных с этими взаимоотягощающими заболеваниями определяет скорость прогрессирования легочной гипертензии и сердечной недостаточности.
Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в международных клинических исследованиях и у практикующих врачей имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний (CONSENSUS, CEISSIS-3, ISSIS-4, SOLVD, CIBIS-2,3, MERIT-HF, COMET, SENIORS и др.). Кроме того, наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС и ХОБЛ представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХОБЛ, могут вызывать неблагоприятное действие на течение ИБС и наоборот.
Известно, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и бета-адреноблокатора (БАБ) являются базисной терапией ХСН (степень доказанности А) [7]. Однако существует мнение, что блокада разрушения брадикинина при применении ИАПФ и накопления его в тканях в ряде случаев может приводить к усилению степени бронхообструкции. Применение БАБ при ХОБЛ также ограничено из-за возможности развития бронхоспазма.
Результаты немногочисленных зарубежных и отечественных исследований весьма противоречивы. Так, по данным одних авторов, применение кардиоселективных БАБ существенно не ухудшают функцию внешнего дыхания и кратность приема короткодействующих b2-адреномиметиков при отсутствии бронхиальной бронхореактивности [4, 10, 12]. По мнению других авторов [13, 14], применение этой группы препаратов небезопасно у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией и ХОБЛ.
Появление в клинической практике небиволола – высокоселективного БАБ, разрешенного к применению при ХОБЛ, открывает новые перспективы в лечении больных с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН. Препарат является БАБ третьего поколения, состоящего из рацематного соединения энантиомеров d-/l-небиволола. С энантиомером d-небиволола связана уникально высокая кардиоселективность (b1/b2=1:258), которая проявляется в отсутствии негативного влияния на показатели бронхиальной проходимости [15]. L-небиволол обладает способностью модулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием сосудов, нивелирует выраженность дисфункции эндотелия и вызывает физиологическую вазодилатацию [16].
Кроме того, препарат обладает высокой липофильностью, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими БАБ. Согласно международному исследованию SENIORS, небиволол оказывает кардиопротективный эффект и благоприятное влияние на течение и исход ХСН у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Имеющиеся литературные данные по применению эналаприла и небиволола в комплексной терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ единичны и ограничены малым количеством наблюдений [13, 14, 15].
Целью настоящего исследования является комплексное изучение клинической эффективности применения эналаприла и небиволола в составе комбинированной терапии, оценка их влияния на качество жизни, показатели внутрисердечной гемодинамики, функция внешнего дыхания и легочную гипертензию у больных ХСН II–III ФК с ИБС в сочетании с ХОБЛ.
Материалы и методы
В исследование были включены 80 больных (53 мужчины и 27 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет, средний возраст – 65,1±2,7, страдающих ХСН II–IIIФК (по NYHA) ишемического генеза (постинфарктный кардиосклероз) и ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (GOLD, 2006) с дыхательной недостаточностью I–II степени. Легочный процесс был вне обострения. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭХОКГ у всех больных была менее 45%.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, проводили терапию, направленную на прекращение приступов сердечной астмы, уменьшение одышки и отеков, достижение положительного диуреза, стабилизации клинического состояния и появления возможности эффективной пероральной терапии. Затем, после подписания информированного согласия, больные были распределены методом случайной выборки в две группы.
Все больные получали диуретическую терапию, нитраты (при наличии стенокардии), дезагреганты и базисную терапию ХОБЛ: тиотропиум бромид 18 мкг/сутки через ингалятор Handihaler, ингаляционные глюкокортикоиды в стабильно малых дозах, по меньшей мере, в течение последних трех месяцев.
Первую группу составили 38 больных (25 мужчин и 13 женщин), средний возраст 61,3±4,5 лет, из них 30 (73%) курильщики. Пациенты этой группы в дополнение к указанной выше терапии получали эналаприл (Берлиприл, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 8,4±2,1мг в сутки. Сердечные гликозиды назначались 13 (34,2%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–III ФК имелась у 12 (31,6%) больных. Ингаляционные кортикостероиды получали 8 (21%) больных с тяжелым течением ХОБЛ.
Вторая группа состояла из 42 больных (28 мужчин и 14 женщин), средний возраст 61,6±4,7 лет, из них 34 (82%) были курящими. Все пациенты этой группы получали дополнительно к проводимой терапии получали эналаприл в средней дозе 7,4±1,3 мг/сут и небиволол (Небилет, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 4,5±1,2 мг/сутки. Сердечные гликозиды назначались 17 (40%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–IIIФК имелась у 15 (35,4%) больных. Ингаляционные глюкокортикоиды применяли 8 (19%) пациентов. Основные клинические характеристики представлены в табл. 1. Группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
Подбор дозы препаратов проводился методом титрования. Начальная доза эналаприла составила 2,5 мг, в случае исходной артериальной гипотонии – 1,25 мг/сут. Начальная доза небиволола составила 1,25 мг/сут. Этапы титрования составляли не менее двух недель. При этом оценивалось клиническое состояние больного, выраженность одышки, отеков, слабости, утомляемости, суточный диурез, краткость приема диуретиков, масса тела больного, контроль АД и ЧСС, показатели ФВД. Целевой дозой эналаприла была 10–20 мг/сут, небиволола – 5 мг в сутки. Период наблюдения за больными составлял 6 месяцев.
В качестве интегрального показателя клинической эффективности различных схем терапии рассматривалась динамика ФК ХСН (по NYHA). Оценка дискриминации диспноэ производилась с помощью шкалы одышки Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке оценивалась в пробе с 6-минутной ходьбой, перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, частоты сердечных сокращений и частота дыханий. Качество жизни пациентов анализировалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ), шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева и опросника госпиталя Св.Георгия (SGRQ) с раздельной оценкой трех разделов:
– «симптомы», отражающие симптомы со стороны дыхательной системы, их частоту и тяжесть;
– «активность», относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой;
– «влияние», освещающий широкий диапазон вопросов, относящихся к социальным, функциональным и психогенным нарушениям, возникающим из-за заболевания.
Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования сердца, давления в легочной артерии осуществлялось эхокардиографическими методом на аппарате VOLUSON 730 Expert (США) с использованием двухфазной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и доплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа SpiroUSB, работающего с компьютерной программой Spida5 по стандартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте ОФВ1 более 15% или более 200 мл.
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6,0» (StatSoft, США).
Результаты и обсуждение
Проводимая терапия эналаприлом и небивололом хорошо переносилась больными, не вызывая побочных реакций, отказов от приема препаратов за время наблюдения не было. В обеих группах к концу 6-месячного наблюдения отмечалась положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, повышалась толерантность к физической нагрузке (табл. 2).
Так, среднее значение ФК ХСН в 1 группе уменьшилось с исходных 2,6±0,1 до 2,04±0,1, т.е. на 21,5% (р<0,05), во второй группе с 2,5±0,3 до 1,9±0,2, т.е. на 28% (р<0,01). Различие между значениями в обеих группах явились статистически достоверными (р<0,05). Так же отмечалось уменьшение выраженности одышки в 1-й и 2-й группах на 13,0% и 18,4% соответственно (р<0,05). Причем, степень уменьшения выраженности класса ХСН и степени одышки была наиболее значимой в группе больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом и небивололом (2-я группа наблюдения).
В результате проведенных исследований на основании пробы с 6-минутной ходьбой нами получено увеличение толерантности к физической нагрузке в первой группе на 27,5% (р<0,05), во второй – на 31,5% (р<0,01). Через 6 месяцев наблюдения отмечено достоверное снижение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине. Так в первой группе эти показатели снизились на 18,0% и 16,5%, а во второй – на 43% и 38% соответственно.
Субъективно все больные отмечали улучшение качества жизни, что отразилось на динамике баллов по опросникам MLHFQ, ШОКС и SGRQ: для первой группы уменьшения составили 28,9%, 40,3% и 11,2%, для второй – 38,9%, 47,1% и 8,5%. Характер изменений качества жизни в обеих группах согласно опроснику MLHFQ и ШОКС был достоверным (р<0,05). Качество жизни на основании опросника SGRQ как в 1-й, так и во 2-й группах достоверно улучшился только в разделе «активность» (р<0,05), относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой. Что касается оценки разделов «симптомы» и «влияние», то они имели только тенденцию к улучшению. Таким образом, в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке, качества жизни.
Исходно у всех больных выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявление дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. К концу периода наблюдения отмечалось уменьшение размеров левого предсердия на 4,8 и 6,1%, соответственно в 1- и 2-й группах наблюдения; уменьшились размеры левого и правого желудочков: ИКДО и ИКСО ЛЖ достоверно уменьшилось в обеих группах на 9,5% (р<0,05) и 13,1% (р<0,05) – в 1-й группе, и на 19,8% (р<0,05) и 15,2% (р<0,01) – во 2-й группе отмечалось улучшение систолической функции ЛЖ, уменьшение систолической функции ЛЖ, уменьшение степени легочной гипертензии, причем динамика положительных сдвигов была более значимой во 2-й группе наблюдения, т.е. на фоне дополнительного приема небиволола.
Так, ФВЛЖ, как интегральный показатель сократительной способности миокарда, увеличилась на 14,1% в 1-й группе на 22,9% – во 2-й группе. Межгрупповые различия достигли уровня статистической значимости (р<0,05). Уменьшение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в 1ой и 2ой группах составило 9,2 и 18,3%, что указывает на уменьшение степени легочной гипертензии, более выраженной при сочетанной терапии эналаприлом и небивололом. Данный эффект эналаприла и небиволола связан с вазодилатацией и вазопротективными эффектами в результате уменьшения дисфункции эндотелия.
Таким образом, включение эналаприла с небивололом в состав комплексной терапии приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции миокарда ЛЖ, препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков (табл. 3).
ХОБЛ характеризуется нарушением бронхиальной проводимости, изменением дыхательных объемов, в связи с чем, нами исследовалась динамика скоростных и объемных показателей ФВД на фоне проводимой терапии. Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели функции внешнего дыхания: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха (МОС), в большей степени на уровне мелких бронхов, что в целом свидетельствует об обструкции как центральных, так и периферических дыхательных путей. Уменьшение жизненной легкости легких (ЖЕЛ), по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения.
Следует отметить, что на этапах титрования изучаемых препаратов проводилось мониторирование ФВД. Согласно полученным данным нарастания бронхиальной обструкции не было выявлено ни в одном случае наблюдения как в группе эналаприла, так и при комбинированной терапии эналаприлом и небивололом. Через 6 месяцев лечения в обеих группах изучаемые параметры ФВД носили однонаправленный положительный характер (табл. 4).
Прирост ОФВ1 на фоне терапии эналаприлом (1-я группа) составил 12,3% (р<0,05), а на фоне лечения эналаприлом и небивололом – 9,5% (р<0,01). Отмечался прирост ЖЕЛ на 8,2 и 6,8% соответственно, что привело к увеличению индекса Генслера на 8,1 и 10,1%. Причем, во второй группе прирост ОФВ1 и индекса Генслера носил достоверный характер (р<0,01). Мгновенные объемные скорости в точках 25%, 50%, 75% ЖЕЛ, характеризующую состояние крупных, средних и мелких бронхов так же увеличились (МОС25/МОС50/МОС75), на 9,2%, 8,7%, 34,1% в первой группе и на 12,5%, 17,4%, 34,4% – во второй группе. Однако следует подчеркнуть, что ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легких у больных ХОБЛ II–III стадии.
Таким образом, включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН у больных кардиопульмональной патологией позволяет осуществлять патогенетическое лечение без негативного влияния на степень бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Применение небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим действием, оказывает не только благоприятные эффекты на состояние сосудистого русла, но и положительно влияет на состояние бронхолегочной системы за счет способности активировать синтез оксида азота обладающего прямой бронходилатацией и нейтрализует бронхоконстрикцию ацетилхолина [4].
Выводы
1. Включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН II–IIIФК на фоне ИБС и ХОБЛ II–III стадии повышает эффективность лечения, улучшает клиническое состояние больных, достоверно уменьшает ФК ХСН и степень выраженности одышки, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает количество приступов стенокардии и улучшает качество жизни больных.
2. Сочетанное применение эналаприла и небиволола у больных с кардиопульмональной патологией и ХСН в составе комплексной терапии уменьшает длительность и частоту безболевых эпизодов ишемии миокарда.
3. Назначение эналаприла и небиволола у больных ХСН с ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца, уменьшает проявления легочной гипертензии и, на фоне базисной терапии ХОБЛ, положительно влияют на состояние бронхолегочной системы.
Литература
1. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце-легкие. Томск, 2004; 605.
2. Чучалин А.Г. Руководство по респираторной медицине. М.: 2007: 2: 814.
3.Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюллетень СО РАМН. 2003; 3 (109).
4. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного b-адреноблокатора небиволола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Российский кардиологический журнал. 2006; 2: 78–82.
5. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмональные взаимоотношения. Сердце. 2007; 6: 308–309.
6. Huiart L., Emst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest. 2005; 128 (4): 2640–2646.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2009; 2: 64.
8. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных ХОБЛ: место кардиоваскулярной патологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 4: 4–16.
9. Чазова И.Е., Чучалин А.Г., Зыков К.А., Ратова Л.Г. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. (Рекомендации РМОАГ и РРО). Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 5–35.
10. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. и соавт. Особенности течения сердечной недостаточности при сочетании с ХОБЛ. Возможности комбинированной терапии, включающей кардиоселективный b-адреноблокатор небиволол. Кардиология СНГ. 2006; 4: 62–67.
11. Salpeter S., Omiston T., Salpeter E. et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease: metaanalysis. Rispiratory medicine. 2003; 97 (10); 1094–1101.
12. Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. В чем опасность длительного применения b-блокаторов у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ. Терапевтический архив. 2005; 3: 18–23.
13. van der Woude H.J., Johan Z., Postma D.S., Winter T.H., van Huirt M., Aalbers R. Detrimental effects of b-blockers in COPD: a concern for nonselective b-blockers. Chest. 2005; 127: 818–824.
14. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1-adrenoreceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. European Journal of Pharmacology. 2003; 460: 19–26.
15. Гучев И.А., Мелехина Е.В. Левофлоксацин. Возможности и перспективы применения при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей. Гастроэнтерология. М.: 2009; 19 (356): 1277–1282.
16. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol. Drug Invest. 2001; Suppl.1: 31–32.
