Н.В. Стуров, Э.В. Величко

Российский университет дружбы народов, Москва

В статье обсуждается вопрос мост-терапии – временной отмены оральных антикоагулянтов (варфарина и аценокумарола) при проведении некоторых хирургических операций и инвазивных процедур. Целью мост-терапии является снижение риска кровотечения с сохранением должной тромбопрофилактики. Приводятся особенности протоколов мост-терапии при стоматологических хирургических вмешательствах, при гастро- и колоноскопии и ряде операций, не относящихся к категории больших хирургических вмешательств. Приводятся результаты изучения эффективности и безопасности бемипарина при проведении мост-терапии, в том числе результаты исследования BERTA, рандомизированного двойного слепого по дизайну, в котором бемипарин сравнивался с нефракционированным гепарином.
Ключевые слова: оральные антикоагулянты, мост-терапия, профилактика тромбозов, хирургическая стоматология, инвазивные процедуры, хирургия, бемипарин.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Patients Receiving Long-term Oral Anticoagulant Treatment: Bridging Therapy to Provide Some Types of Surgery and Invasive Procedures

N.V. Sturov, E.V. Velichko

PFUR, Moscow

Paper discusses bridging therapy – temporary cessation of oral anticoagulants (acenocoumarol or warfarin) in order to provide some types of surgery on invasive procedures. The aim if bridging is to decrease the risk of bleeding maintaining proper thromboprophylaxis. It describes bridging therapy protocol for dental surgery, colonoscopy and gastroscopy and for other types of non-major surgery. Also it presents the results of trials on using bemiparin in bridging scheme, including BERTA randomized double-blind trial, in which effectiveness and safety of bemiparin and UFH were compared.
Keywords: oral anticoagulants, bridging therapy, thromboprophylaxis, dental surgery, invasive procedure, surgery, bemiparin.

===

В настоящее время практически все специалисты сталкиваются с необходимостью проведения инвазивных исследований и хирургических вмешательств пациентам, получающим антиагреганты или антикоагулянты на постоянной основе в связи с наличием заболевания, которое ассоциируется с риском артериального или венозного тромбоза. По статистическим данным, порядка 250 тыс. пациентов в Северной Америке сталкиваются с проблемой временного прекращения приема оральных антикоагулянтов (ОАК), причем преимущественно варфарина [1]. Применительно к таким пациентам предложена методология временного перехода с пероральной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии на парентеральные гепарины с целью поддержания необходимой тромбопрофилактики и, одновременно, снижения риска кровотечений. Эта методология получила название мост-терапии.

Решение вопроса о целесообразности мост-терапии принимается в каждом отдельном случае. Следует помнить, что по статистике, примерно 20% артериальных тромбозов являются летальными и 40% приводят к пожизненной нетрудоспособности. До 6% повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) также являются летальными, но только 3% больших послеоперационных кровотечений приводят к летальному исходу [2-4].

Мост-тепария выполняется по сложной схеме, предполагающей поэтапную отмену и возобновление приема ОАК. Перечень заболеваний, при которых назначается длительная антитромботическая терапия, включает в себя:

1. Трепетание или фибрилляция и предсердий (ФП).
2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (недавний или в анамнезе).
3.Ревматические и неревматические поражения клапанов сердца (аортального, митрального, трикуспидального).
4. Перенесенные ВТЭ (тромбозы глубоких вен, легочные эмболии) или болезни с риском их развития.
5. Кардиомиопатии.

Наиболее высоким считается риск развития артериальных тромбозов у пациентов с искусственными клапанами сердца и/или ФП. У таких больных целесообразно использование терапевтических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) подкожно или нефракционированного гепарина (НФГ) внутривенно в схеме мост-терапии. При умеренном или низком риске тромбозов возможно использование низких (профилактических) доз НМГ. Стратификация риска развития артериальных и венозных тромбозов представлена в табл. 1.

Протокол мост-терапии

На время прекращения варфаринотерапии может использоваться как НФГ, так и НМГ, однако схемы использования этих препаратов отличаются. Мост-терапия, в целом, имеет следующий вид [6–8], который, в деталях может отличаться в разных медицинских центрах:

Варфарин:

1. Отменяется как минимум за 5 дней до операции.
2. МНО оценивается за 1 день до операции:

• операция выполняется, если МНО <1,5;
• если МНО=1,5–1,8, можно рассмотреть вопрос о введении небольшой дозы витамина К1 (в РФ не зарегистрирован);
• если МНО>1,8, то используется витамин К1 (1 мг подкожно или 2,5 мг внутрь).

3. Оценивают МНО в день операции.
4. Прием варфарина в поддерживающей дозе возобновляют в день операции вечером или на следующее утро.
5. МНО контролируется постоянно до достижения целевых значений (2,0 и более).

НФГ внутривенно:

1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе, высчитанной с учетом массы тела (80 МЕ/кг внутривенно болюсно, затем поддерживающая доза 18 МЕ/кг/ч внутривенно, под контролем АЧТВ).
2. Введение НФГ прекращается за 6 ч до операции.
3. Введение должно быть возобновлено не менее чем через 12 ч после (в случае проведения больших вмешательств типа эндопротезирования суставов – на 2–3 день) операции,в ранее рассчитанной поддерживающей дозе, при условии адекватного гемостаза в области операционного шва.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).

НМГ подкожно:

1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе (эноксапарин 1 мг/кг два раза в сутки, далтепарин 100 МЕ/кг два раза в сутки, бемипарин 3500 МЕ в сутки однократно).
2. Прекратить введение как минимум за 24 ч до операции (но ввести утреннюю дозу препарата накануне операции).
3. Возобновить введение НМГ в терапевтической дозе после операции по достижении должного гемостаза: в течение 24 ч после малых хирургических вмешательств; в течение 48–72 ч после больших хирургических вмешательств.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).
5. НМГ целесообразно использовать в случае выполнения спинальной анестезии.

Мост-терапия при стоматологических хирургических вмешательствах

Ввиду распространенности стоматологических хирургических вмешательств в этой области имеется наибольший опыт использования мост-терапии. Так, предлагается 5 подходов к минимизации риска кровотечения [9, 10]:

1. Отмена ОАК без перехода на гепарины.
2. Отмена ОАК с переходом на внутривенный НФГ.
3. Отмена ОАК с переходом на НМГ.
4. Уменьшение дозы ОАК без их полной отмены.
5. Сохранение приема ОАК в прежнем объеме (без уменьшения дозы).

Первый метод заключается в том, что прием варфарина прекращается за 3–5 дней до операции, при достижении уровней МНО и ПВ близко к нормальным значениям выполняется операция. Данный подход используется у пациентов с низким риском тромбоэмболий с обязательным согласованием с врачом, лечащим основное заболевание и учетом данных анамнеза.

Второй подход используется у пациентов высокого риска (искусственные клапаны сердца, недавний ишемический инсульт или легочная эмболия в анамнезе). Эти больные госпитализируются и в течение 3–5 дней переводятся с варфарина на внутривенный НФГ, причем введение НФГ прекращается за несколько часов до операции. После проведенной операции и достижения должного гемостаза введение НФГ возобновляется, а на следующий день начинается постепенный переход на ОАК. По мере достижения целевого МНО НФГ отменяется.

Третий подход применяется у пациентов среднего риска тромбозов и более удобен, поскольку НМГ вводятся подкожно и действуют дольше. ОАК отменяются за 3–5 дней до операции с постепенным переходом на НМГ. Прием ОАК возобновляется в день операции, а НМГ по достижении целевого уровня МНО отменяются.

Четвертый подход предполагает уменьшение дозы ОАК таким образом, чтобы МНО находилось в пределах 2,0–2,5. После проведенной операции доза ОАК повышается до предоперационного уровня при условии адекватного гемостаза.

Пятый подход не предполагает изменений дозы ОАК. Оперативное вмешательство проводится при уровне МНО 2,0–4,0 и тщательном гемостазе с использованием местных гемостатических средств. Пациентов наблюдают в течение 5 дней во избежание кровотечений. Такой подход оправдан у пациентов с очень высоким риском тромбоэмболий [11–13].

При любом подходе риск возобновления кровотечения сохраняется в течение 10 дней после операции, что следует иметь в виду при планировании послеоперационного наблюдения.

При небольших вмешательствах на зубах отмена ОАК не требуется, рекомендуется активное использование местных гемостатических средств (полоскание полости рта транексамовой кислотой, коллагеновые губки и пр.) [1].

Использование бемипарина в протоколе мост-терапии при гастро- и колоноскопии

С момента появления в клинической практике бемипарин как наиболее современный НМГ стал использоваться в схемах мост-терапии. В 2004 г. было представлено первое проспективное исследование использования препарата у пациентов, получавших аценокумарол или варфарин на постоянной основе, для проведения гастро- и колоноскопии [14]. В работе использовались следующие схемы мост-терапии:

У пациентов, получавших аценокумарол:

• день -3: отмена аценокумарола;
• дни -2, -1, 0: бемипарин 3500 МЕ/сут подкожно;
• дни +1, +2, +3: бемипарин 3500 МЕ/сут плюс аценокумарол;
• день +5 и далее: только аценокумарол.

У пациентов, получавших варфарин:

• дни -5, -4: отмена варфарина;
• дни -3, -2, -1, 0: бемипарин 3500 МЕ/сут подкожно;
• дни +1, +2, +3, +4: бемипарин 3500 МЕ/сут плюс варфарин;
• день +5 и далее: только варфарин.

Мониторинг ВТЭ и кровотечений осуществлялся в течение трех месяцев. Всего в исследовании приняли участие 33 женщины и 32 мужчины. Средний возраст женщин составил 72 года (50–87 лет), мужчин – 72 года (39–86 лет). 53 пациента получали аценокумарол, 12 – варфарин. Показаниями к назначению OAК были протезированные митральные и/или аортальные клапаны, тромбофилия, тромбоэмболия на фоне ФП в анамнезе. 18 больным ОАК были назначены в связи с изолированной ФП и повышенным риском тромбоза, 4 пациентам – в связи с ишемической кардиомиопатией, в т.ч. в сочетании в ФП. Было выполнено 24 гастроскопии и 41 колоноскопия. За период наблюдения (3 мес) тромбоэмболических осложнений выявлено не было. Наблюдалось одно небольшое кровотечение, не связанное с применением бемипарина. У одного пациента развился зуд в месте инъекции. Случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении зарегистрировано не было. Был сделан вывод, что предложенные схемы использования высоких доз бемипарина у пациентов, получающих ОАК и нуждающихся в инвазивных исследованиях, можно считать эффективными и имеющими высокий профиль безопасности.

Сравнение бемипарина и НФГ: результаты исследования BERTA

В рандомизированном двойном слепом исследовании BERTA сравнили эффективность НФГ и бемипарина в схемах мост-терапии [15]. Оба препараты вводились подкожно. Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 2. Основная часть больных получали ОАК в связи с высоким риском развития артериальных и венозных тромбоэмболий.

В исследовании BERTA был использован следующий протокол мост-терапии:
1. День 5 (за 5 дней до предполагаемого оперативного вмешательства) – отмена варфарина или день -3 – отмена аценокумарола.
2. День 4 – начало введения НФГ или бемипарина в случае предшествующего приема варфарина или день -3 для тех, кто получал аценокумарол.
3. День 0 (день операции) – введение НФГ или бемипарина после операции вечером.
4. День +1 – возобновление приема ОАК.
5. Отмена НФГ на 5–6 день после операции, при условии достижения целевого уровня МНО (в среднем 2,5).

Бемипарин в период мост-терапии использовался в дозе 3500 МЕ в стуки однократно, НФГ – в дозе 5000 МЕ дважды в сутки. В группе бемипарина в качестве «второй суточной дозы» вводилось плацебо. Период последующего наблюдения составил 3 месяца.

По результатам исследования, в период мост-терапии (дни -5 – +7) случаев развития артериальных и венозных тромбозов зафиксировано не было. В группе бемипарина у 4 пациентов (4,3%) развились малые кровотечения, в группе НФГ подобное осложнение наблюдалось у 6 пациентов (6,1%). Больших кровотечений и смертельных исходов не было.

В период последующего наблюдения (3 месяца) в группе пациентов, получавших бемипарин, у двух (2,2%) было отмечено развитие малых кровотечений, никаких других осложнений отмечено не было. В группе НФГ наблюдали развитие 2 случаев малых кровотечения (2%) и 4 случаев больших кровотечений (4%), а также у двух пациентов наблюдали тромбозы – образование тромба в левом предсердии (на 58 день после последнего введения НФГ) и тромбоз бедренной артерии (на 68 день после последнего введения НФГ). Смертельных исходов не наблюдалось.

Таким образом, несмотря на малый объем выборки, исследование BERTA показало преимущество бемипарина по эффективности и безопасности, в сравнении с НФГ.

Заключение

Показания к проведению и эффективность мост-терапии продолжают оставаться предметом изучения. В разных странах и клинических центрах имеются различия в подходах к методам осуществления мост-терапии, однако общие ее принципы можно считать выработанными. Использование НМГ, в том числе бемипарина в схемах мост-терапии позволяет обеспечить должную профилактику тромботических осложнений, при этом минимизировав риск кровотечений как в раннем, так и в отдаленном периоде после операции. Требуется широкая апробация протоколов мост-терапии при проведении больших хирургических вмешательств.

Литература

1. Douketis J.D., Berger P.B., Dunn A.S. et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133 (6 Suppl): 299S–339S.
2. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Божкова С.А. и соавт. Периоперационное ведение больных, получающих длительную антитромботическую терапию. Клинические рекомендации. 2013; 25. Доступно: http://www.far.org.ru/
3. Horlocker T.T., Wedel D.J., Rowlingson J.C. et al. Regional anesthesia in the Patient Receiving Antithrombotic or Thrombolytic Therapy (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence- Based Guidelines, Third Edition). Reg Anesth Pain Med. 2010; 35: 102–105.
4. Baglin T.P., Keeling D.M., Watson H.G. Guidelines on oral anticoagulation. Br J Haematol. 2006; 132: 277–85.
5. Kaatz S., Paje D. Update in bridging anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2011 Apr; 31 (3): 259–64.
6. Spyropoulos A.C., Jenkins P., Bornikova L. A disease management protocol for outpatient perioperative bridge therapy with enoxaparin in patients requiring temporary interruption of long-term oral anticoagulation. Pharmacotherapy. 2004 May; 24 (5): 649–58.
7. Spyropoulos A.C. To bridge or not to bridge: that is the question. The argument for bridging therapy in patients on oral anticoagulants requiring temporary interruption for elective procedures. J Thromb Thrombolysis. 2010 Feb; 29 (2): 192–8.
8. Bridging anticoagulation: is it needed when warfarin is interrupted around the time of a surgery or procedure? Circulation. 2012 Mar 27; 125 (12): e496–8.
9. Doonquah L., Mitchell A.D. Oral surgery for patients on anticoagulant therapy: current thoughts on patient management. Dent Clin North Am. 2012 Jan; 56 (1): 25–41.
10. Milligan P.E., Banet G.A., Gage B.F. Perioperative reduction of the warfarin dose. Am J Med 2003; 115: 741–2.
11. Ansell J. Issues in thrombosis management and anticoagulation: warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology. 2010; 2010: 221–8.
12. Johnson-Leong C., Rada R.E. The use of low-molecular-weight heparins in outpatient oral surgery for patients receiving anticoagulation therapy. J Am Dent Assoc. 2002; 133: 1083–7.
13. Morimoto Y., Niwa H., Minematsu K. Risk factors affecting postoperative hemorrhage after tooth extraction in patients receiving oral antithrombotic therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2011; 69: 1550–6.
14. Santamaría A., Mateo J., Pujol N. et al. Management of anticoagulation in patients who require colonoscopy or gastroscopy with bemiparin sodium (Hibor). 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 4-7, 2004, San Diego (California). Blood. 2004; 104 (11): Abstract #4060.
15. Santamaría A., Ugarriza A., Muñoz C et al. Bemiparin versus unfractionated heparin as bridging therapy in the perioperative management of patients on vitamin K antagonists: the BERTA study. Clin Drug Investig. 2013 Dec; 33 (12): 921–8.