bisoprolol :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

Результат по ключевому слову: bisoprolol

Кардиоселективные адреноблокаторы в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением

Номер журнала: ноябрь 2014

А.М. Шилов

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

Метаболический синдром – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективне свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. В настоящем обзоре суммированы данные об эффективности кардиоселективных бета-блокаторов при лечении АГ сочетанной с МС. Бисогамма (дженерик бисопролола) обладает выраженной кардиоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, суммарно оказывает органопротективное действие, с минимальными побочными эффектами по сравнению с другими адреноблокаторами, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность больных к лечению.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, кардиоселективные бета-блокаторы, бисопролол.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Cardioselective Beta-blockers in Primary Care for the Treatment of Hypertension with Concomitant Obesity

A.M. Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

Metabolic syndrome (MS) as the sum of the major risk factors is supposed to be the pandemic in XXI century. Treatment of hypertension as a part of MS is adifficult task for general practitioner as it’s important to take into accounts not only hypotensive and organ protective properties, but also metabolic effects of the drugs. The paper summarizes data on effectiveness of cardioselective beta-blockers (BB) in hypertension with concomitant MS. Bisogamma (generic preparation of bisoprolol) presents high cardioselection, long hypotensive action, organ protection in sum of all effects; it presents minimal side effects, well tolerance and patients adherence to treatment with this drug.
Keywords: metabolic syndrome, hypertension, cardioselective beta-blockers, bisoprolol.

===

Клиническая кардиология в своем практическом развитии использует достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения-сокращения-расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время, без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

За последние 5–10 лет, произошли существенные изменения во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию артериальной гипертонии (АГ), которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений. В настоящее время, гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр артериального давления (АД) – общепринятая концепция среди кардиологов клиницистов. Подобная «мозаичная теория» подразумевает тесное взаимодействие различных подсистем, составляющих интегральную систему регуляции АД [1–3, 7, 10, 12].

Для пациентов старшего возраста характерна множественность сопутствующих заболеваний – полиморбидность (независимое сочетание различных болезней у одного пациента), которые по принципу суперпозиции оказывают взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий, что создает трудности для врача общей практики в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения. Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) предусматривает многовекторный алгоритм лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость применения препаратов с фармакологической направленностью на различные гемодинамические звенья. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать среди пациентов повышению приверженности к лечению.

В клинической практике метаболический синдром (МС) своеобразная пространственно – временная модель полиморбидности – комплекс ССЗ (АГ, ИБС, ХСН) и метаболических нарушений патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность (ИР). Для МС характерно наличие нарушений углеводного обмена (НТГ или СД 2 типа), атерогенной дислипидемии (повышение триглициридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), ассоциированных с висцерально-абдоминальным типом ожирением [4, 5, 7–10].

Зарубежные и отечественные исследователи в клинической медицине, эксперты ВОЗ характеризуют МС как «пандемию ХХI века». В 2012 г. Международная Федерация Диабета (МФД) представила эпидемиологические данные распространенности СД как составную часть МС: в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), в которых проводились исследования, зарегистрировано 52,8 млн пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих СД, что составляет 8,1% от населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 г. увеличится до 9,5%, что составит 64 миллиона человек. [7–10].

Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ – начала ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития ССЗ, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30% населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф.Ланг указывал на связь АГ с СД, ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [7, 8].

Основной причиной роста ожирения принято считать изменения образа жизни современного человека в сторону избыточного потребления высококалорийной пищи и снижения физической активности. Лидером по распространенности ожирения являются США, в Росси, по данным НИИ питания РАМН от 2005 г., 55% россиян имели избыточную массу тела, из них 22% страдали ожирением [6, 7].

С учетом выше изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертонии.[10]. В настоящее время, кардио-селективные бета-блокаторы адренорецепторов рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований.

АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения, с высоким риском поражения органов мишеней – мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз и развития ХСН.

Современные рекомендации по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) большое значение придают выявлению и коррекции ФР развития патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» – ЧСС, ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» – возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез, «мягкие» ФР – агрегационное состояние крови, низкий уровень ЛПВП и a-липопротеина, высокий уровень С-реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты, тканевого активатора плазминогена-1, НФО-яa, ИЛ и т.д.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – c 5,5% у пациентов с 1 ФР до 21,8% у пациентов с 8 и более ФР [2].

В 1991 г. V.Dzau V. и E.Braunwald сформулировали понятие единого «сердечно-сосудистого континуума», которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала ХХI веков прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине «континуум» (от английского «continuous» – постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания – от ФР до развития ХСН и летального исхода (рис.1).

В 2001 г. на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и рекомендованы этапы (стадии) сердечно-сосудистого континуума:

Стадия А – это формирование ФР, начало профилактики и лечения каких либо первых признаков заболевания с целью предупреждения развития ХСН.
Стадия В – это годы лечения с использованием всех лечебно-профилактических мероприятий, с включением методов эффективного восстановления насосной деятельности сердца.
Стадия С – это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием лекарственных средств направленных на устранение осложнений и клинических признаков СН.
Стадия D – самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии, в ряде случаев вынуждено применять кардиореанимационные мероприятия, подсадку искусственного левого желудочка, клеточную терапию, пересадку сердца, т.е. то, что требует серьезных финансовых затрат (рис. 1) [2].

Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может улучшить качество (снизить заболеваемость) и прогноз жизни (уменьшить смертность) от ХСН. Следовательно логичны – ранняя профилактика и устранение ФР (адекватное лечение АГ, ИБС, СД 2 тип).

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы ß-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики b-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии ССЗ: АГ, ИБС, ХСН, которые в ряде случаев являются составной частью МС. Традиционно, в не осложненных случаях, медикаментозное лечение АГ начинают с b-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения, ХСН и внезапной кардиогенной смерти.

Общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.

Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63857 пациентов из 44 стран, высокая распространенность избыточной массы тела и ожирения, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 15–18].

Диагностика типа ожирения базируется на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения – ОТ/ОБ ≥1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. По результатам мета – регерессивного анализа 15 проспективных исследований, посвященных МС, было выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%.

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление сопряженного с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-алдостероновой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии и ХСН [6, 10, 16, 18].

В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с матаболическими нарушениями со стороны липидного и глекимического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных b-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен [7–10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистым протективными эффектами.

Современное представление на ведение пациентов с АГ, предусматривает многофакторный метод лечения. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью для оптимизации в достижении необходимого терапевтического эффекта.

Все выше изложенное явилось побудительным моментом для проведения данного исследования с целью оценки метаболической нейтральности, гипотензивной эффективности кардиоселективного b-блокатора – Бисогаммы (Вёрваг Фарма) у больных АГ и избыточной массой тела в профилактике развития ХСН.

Материал и методы

В программу обследования и лечения было отобрано 96 пациентов с АГ I–II степени (52 – мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4±3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥25 кг/м2 и в среднем по подгруппе составил 31,2±1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 1).

Всем больным, включенным в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore, ЭхоКГ и, c целью изучения структурного состояния магистральных сосудов было проведено исследование величины комплекса интим-медиа (КИМ) дистальных участков общей сонной и бедренной артерий с помощью доплер УЗ-исследованием в В-режиме на аппарате ELEGRA фирмы Simens линейным датчиком 5–10 мГц. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности – ИА = [ОХС – 0,5ТГ – ЛПВП] / ЛПВП) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов (38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был меньше нормативной величины (n = 17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.

В качестве гитпотензивной монотерапии был назначен селективный b1-блокатор – Бисогамма по нарастающей схеме от 2,5 мг до 10,0 мг однократно – двукратно в сутки (в зависимости от клинического эффекта) в течение 4 месяцев. У 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза Бисогаммы составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах <17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1±0,6 мг) был добавлен Магнерот 2 г/сут.

Одновременно, с целью коррекции уровня ИМТ были рекомендована ежедневная физическая нагрузка – ходьба в течении 40–60 мин и гипокаллорийная диета, а для коррекции атерогенной дислипидемии – Трайкор 145.

Результаты исследования до- и после лечения (через 4 месяца) представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, к концу исследования (контрольная точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т.е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД – 136,7±4,8 мм рт. ст., ДАД – 84,1±2,9 мм рт ст).

Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с «дефицитом магния» (Mg в волосах – 13,2±1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза – 6,1±0,6 мг) в сочетании с Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6±6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p<0,01).

Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по группе снизился на 11% (р<0,05), преимущественно за счет его статистически достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА >2,5 (от 3,5±0,16 до 3,01±0,12, р<0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП увеличился на 15,6% (от 0,96±0,04 ммоль/л до 1,11±0,07 ммоль/л, р<0,01), концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 до 1,6 ммоль/л, р<0,01) и на 6,0% (от 3,36 до 3,16 ммоль/л, р<0,05).

За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак >5,5 ммоль/л к концу контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17 ммоль/л, р<0,01).

После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения Бисогаммой, возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава в мембранах эритроцитов является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране b-адренорецепторов. Использование b-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями [5].

Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная активность делают Бисогамму предпочтительным b-блокатором перед другими препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ >25 кг/м2, сочетающихся с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

КИМ в ОСА и ОБА на протяжении всего периода наблюдения не отличался от исходного уровня (р >0,05) независимо от программы лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте Бисогаммы на прогрессирование ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ.

Суммарно – улучшение реологических свойств крови, нормализация углеводного и липидного спектров крови, снижение АД, опосредовано способствуют восстановлению микроциркуляции и насосной деятельности сердца, в нашем исследовании ФВ% к концу лечения (Бисогамма, Магнерот, Трайкор 145) статистически достоверно увеличилась на 17,5% (р<0,01).

Обсуждение результатов лечения

Препараты из группы b-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных b-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т.е. уменьшение ударного объема (УО) и ЧСС, т.к. МОС = УО ×·ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов (рис. 2).

Важная роль среди эффектов b-адреноблокаторов – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических b-адренорецепторов (рис.2) На фоне гипотензивного эффекта, b-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое b-адренергическими путями. Этот же механизм b-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, профилактирует тромбообразование.

В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик, выполненный на основе GMP производства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма – брэндовое название дженерика Бисопролола. Бисогамма (Бисопролол) – гидро-липофильный высокоселективный b1-адреноблокатор с мембраностабилизирующим эффектом, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). Индекс b-селективности (ci/b1 к ci/b2) для Бисогаммы равен 75:1, для Атенолола и Бетаксолола – 35:1, для Метопролола – 20:1 (рис.3). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на приферические артерии, не вызывает бронхоспазм. [14].

Фармакокинетической особенностью Бисогаммы, как кардиопротектора, является его высокая биодоступность (>90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика Бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых a1-гликопротеидов, т.к. только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.

Бисогамма при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали Бисопролол (Бисогамма) в суточной дозе от 5–10 мг, не было зарегестрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, снижение концентрации ХС ЛПВП в сторону атерогенности. [16,17,18].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ. [5,10]. Имеются данные, что под влиянием b-адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшение эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы способствуют уменьшению проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- c снижением внутриклеточной концентрации Ca++. Подобная динамика электролитов улучшает морфофункциональные характеристики тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [4, 6]. В наших исследованиях, при лечении больных с АГ Бисогаммой, документировано снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7%, и на 13,1%.

Таким образом, данные медицинской литературы и результаты исследования представленные в данной статье свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный b-блокатор при лечении больных с АГ сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Суммарно: многовекторность фармакологического воздействия Бисогаммы в континууме ССЗ определяет возможность профилактики развития ХСН.

Литература

1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54–57.
2. Беленков Ю.Н. Вклад различных факторов риска в сердечно-сосудистую смертность. Что их объединяет? Пленум. Приложение к журналу «Сердце». 2006; 5 (5): 1–3.
3. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место ß – адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии. Фарматека. 2004; 6: 23–26.
4. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца. Фарматека. 2005; 10: 21–26.
5. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1993; 3: 40–44.
6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. М.: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
7. Марцевич С.Ю. b-адреноблокаторы в леченнии гипертонической болезни – роль бисопролола (Конкор). РМЖ. 2005; 15 (10): 25–28.
8. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А. Рациональный подход в лечении артериальной гипертонии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
9. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
10. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1–16.
11. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении. Лечащий врач. 2008; 4: 91–92.
12. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. CONSILIUM MTDICUM. Кардиология. 2011; 13: 5: 30–36.
13. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3–7.
14. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. b-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76–80.
15. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. European Heart Jornal. 2007; 28 (7): 850–856.
16. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 35– 38.
17. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55–67.
18. Steg P.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии. Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2–3.

Категория : Статьи

Tags : bisoprolol, cardioselective beta-blockers, hypertension, metabolic syndrome, артериальная гипертония, бисопролол, кардиоселективные бета-блокаторы, метаболический синдром

Эффективность бета-адреноблокаторов в контроле артериальной гипертонии у больных с цереброваскулярными расстройствами

Номер журнала: март 2014

А.Г. Евдокимова, В.В. Евдокимов, Л.И. Маркова

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ

В статье рассматриваются проблемы поражения головного мозга при артериальной гипертензии и развития гипертонической энцефалопатии. Обсуждается эффективность использования бисопролола для контроля артериального давления у пациентов с цереброваскулярными расстройствами.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия, цереброваскулярные расстройства, бисопролол, Конкор.

Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ

Effectiveness of B-blockers for Blood Pressure Control in Patients with Cerebrovascular Disorders

A.G. Evdokimova, V.V. Evdokimov, L.I. Markova

State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education “A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University” of Healthcare Ministry of Russian Federation

The article reviews data on cerebral lesions in arterial hypertension and following development of hypertensive encephalopathy. Effectiveness of bisoprolol for blood pressure control in patients with cerebrovascular disorders has been discussed.

Keywords: arterial hypertension, hypertensive encephalopathy, cerebrovascular disorders, bisoprolol, Concor.

===

Артериальная гипертония (АГ) относится к часто встречающимся заболеваниям, которым страдают около 40 млн жителей России. Имеется прямая непрерывная зависимость между уровнем систолического и диастолического артериального давления (АД) и риском развития мозгового инсульта (МИ). По данным официальной статистики, почти половина россиян, перенесших МИ, умирает от связанных с ним патологических процессов в течение года [1, 2]. Известно, что целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний лежит в основе острых и хронических поражений головного мозга, однако, ведущее место занимает АГ. Именно АГ является одной из важнейших причин развития хронических форм недостаточности кровообращения головного мозга, геморрагического и ишемического инсультов (первичного и повторного), когнитивных нарушений [3, 4].

Выделяют следующие факторы риска развития инсульта, связанные с АГ:

1. Уровень АД.
2. Высокая активность ренина плазмы крови.
3. Наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
4. Высокое АД в утренние часы.
5. Гипертонические кризы, приводящие к срывам механизмов мозговой ауторегуляции.
6. Высокая вариабельность АД (колебания АД от высоких до низких значений).

Известно, что церебральная гемодинамика находится под постоянным контролем системы мозговой ауторегуляции, сложной нейрогуморальной системы, которая снижает мозговой кровоток при избытке притока крови и увеличивает при дефиците. Система ауторегуляции контролирует приток крови к головному мозгу в пределах АД от 60 до 150 мм рт.ст. (комплекс для уровня среднего АД: Диастолическое АД (ДАД)+ 1/3 пульсового давления). У больных с АГ эти пределы смещены вверх, вследствие повышения сосудистого сопротивления и нижняя граница систолического АД составляет 85 мм рт.ст., что создает предпосылки для плохой переносимости гипотензивных состояний [5]. В структуре ЦВБ одно из ведущих мест занимает гипертоническая энцефалопатия (ГЭ, МКБ-10, рубрика I67.4).

ГЭ (хроническая форма) – медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга, обусловленное хроническим нарушением мозгового кровообращения в мозге, связанным с длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертензией (6–8) и является вариантом дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).

Впервые понятие ГЭ описали нейрофизиолог И.В.Ганушкина и невролог Н.В.Лебедева в 1985 г. Авторы отметили, что у больных с АГ «имеется значительное несоответствие между данными клиники о перенесенных инсультах и наличием большого числа очагов в подкорковых узлах и белом веществе мозга (по данным КТ) и еще большем числом очагов обнаруживаемых при вскрытии». Патологические процессы, развивающиеся при АГ в головном мозге, проявляются вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, некрозе стенки сосудов с ее последующим истончением. Для ГЭ характерно раннее поражение белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина нервных волокон, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [8]. Эти изменения развиваются перивентрикулярно вокруг передних рогов боковых желудочков, распространяясь далее по боковым отделам желудочков симметрично в обоих полушариях мозга. Диффузные изменения могут сочетаться с очаговыми изменениями в белом веществе – лакунарным инфарктом.

Перивентрикулярная зона белого вещества рассматривается как зона терминального кровоснабжения, что определяет ее особую чувствительность как к повышению АД, так и к гипотонии. Часто эти изменения не формируют симптоматику, приводя к развитию ГЭ [9]. Следует напомнить прописную истину, что коварство АГ и заключается в том, что протекая длительное время бессимптомно, с эпизодами церебральной симптоматики в конце концов оказывает повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга, приводя к формированию клинической картины ГЭ. Различают следующие факторы риска ГЭ:

1. Неконтролируемая АГ.
2. Гипертонические кризы (нарушение гематоэнцефалического барьера).
3. Высокая вариабельность АД.
4. Высокая ночная гипертензия.
5. Избыточное снижение АД особенно в ночное время (включая ятрогенное).
6. Высокое пульсовое АД.

Присоединение атеросклеротических процессов к АГ приводит к ускорению течения ухудшения мозгового кровоснабжения и прогрессированию смешанной дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП). Существенным отличием ГЭ от атеросклеротической энцефалопатии считается преимущественное массивное поражение в основном мелких ветвей сосудов головного мозга диаметром 70–500 мкм, а не крупных внечерепных и внутричерепных сосудов, приводящих к развитию инсульта. Однако клинически разделить эти состояния бывает достаточно трудно и является сомнительным [3, 5].

Стадии и клинические синдромы ГЭ

Различают 3 стадии ГЭ.

I стадия – в клинике доминируют субъективные нарушения: слабость, утомляемость, эмоциональная лабильность, нарушение сна, снижение памяти, внимания, появление головных болей, отчетливых неврологических синдромов нет. Возможна анизорефлексия, дискоординация, симптомы орального автоматизма. Нарушение праксиса, гнозиса можно выявить при проведения специальных тестов.

II стадия – характеризуется усугублением жалоб, неврологическая симптоматика представлена в виде синдромов: вестибулярного, цефалгического, пирамидного, дискоординаторного, амиостатического, атактического, дисмнестического. При этом обычно доминирует один из перечисленных неврологических синдромов. Отмечается снижение социальной и профессиональной адаптации.

III стадия – нарастание неврологической симптоматики, сочетание различных синдромов, появление псевдобульбарного синдрома, синдромов пароксизмальных нарушений (дроп-атаки, синкопальные состояния, эпилептиформные джексоновские припадки), выраженных когнитивных нарушений. Утрата работоспособности, нарушение социальной и бытовой адаптации.

На всех стадиях ГЭ (ДЭ) наблюдаются когнитивные расстройства.

Так, при I стадии ГЭ – отмечаются легкие когнитивные расстройства, а именно:

– нарушение концентрации внимания;
– трудности сосредоточения и переключения с одной деятельности на другую;
– незначительное снижение оперативной памяти.

При II стадии – умеренные когнитивные расстройства:

– происходит дальнейшее усугубление когнитивных расстройств;
– снижается мыслительная продукция;
– ухудшается память;
– отмечается вязкость мышления;
– сужается круг интересов.

При III стадии – выраженные (тяжелые) когнитивные расстройства:

– формирование грубых когнитивных нарушений;
– снижение критики;
– наблюдается изменение личности;
– имеются немотивированные поступки, неадекватные реакции и изменения психики, вплоть до социальной дезадаптации и деменции;
– деменция.

Факторами риска развития когнитивных нарушений и деменции кроме ГЭ являются сахарный диабет (СД), дислипопротеинемия (ДЛП), курение и наследственная предрасположенность.

Таким образом, важнейшим клиническим проявлением ГЭ, начиная даже с начальных стадий болезни, являются нарушения когнитивных функций и деменция. Кроме когнитивных расстройств у больных с ДЭ (ГЭ) могут наблюдаться аффективные нарушения в виде астенических проявлений вплоть до развития респираторных панических атак, тревожно-депрессивные расстройства и протрагированные депрессивные реакции. Однако, как справедливо отмечают ряд авторов [5, 10], изменения, происходящие при ГЭ представляют собой «церебро-сосудистый континуум», причем ГЭ I стадии соответствует II стадия поражения органов-мишеней при АГ, а II–III стадии ГЭ в силу развития лакунарных инфарктов, диффузного поражения белого вещества головного мозга и, как правило, наличия выраженной клинической симптоматики представляет собой ассоциированное клиническое состояние (АГ III стадии).

Вышеизложенное подчеркивает значимость раннего выявления ГЭ не только неврологами, но и кардиологами и терапевтами. Для оценки когнитивных нарушений рекомендуется проводить нейропсихологическое тестирование, позволяющее выявить и оценить когнитивные расстройства. Для этого можно использовать тесты: MMSE (Mini-Mental Status Examination, Folstein M.F. et al, 1975), или тест МИНИ-КОГ [9], представляющий собой комбинации теста на запоминание трех слов и рисование часов. Данная шкала удобна для скрининга когнитивных нарушений, т. к. она не занимает много времени и в то же время достаточно чувствительна. Однако шкала пригодна для диагностики умеренно выраженных когнитивных нарушений.

С учетом выявленных факторов риска и неврологических изменений у больных с АГ необходимо определять специфические подходы к лечению таких больных.

Основные принципы лечения ГЭ:
1. Коррекция сосудистых факторов риска с нормализацией АГ.
2. Восстановление мозгового кровотока.
3. Улучшение церебрального метаболизма.

АГ является основным фактором риска развития когнитивных расстройств и деменции. Для профилактики и лечения этих осложнений необходимо снижать АД (особенно систолическое) до целевых уровней <140/90 мм рт.ст. (оптимальное АД – 130–139/80-85 мм рт. ст.). Темпы снижения АД должны быть осторожными и адекватными. Для этого рекомендуется применение пролонгированных препаратов, которые не только контролируют АД, но и обладают органопротективными свойствами, оказывая профилактическое и лечебное влияние на когнитивные расстройства и деменцию.

Крупномасштабные контролируемые международные исследования (MOSES, ASCOT, PROGRESS, LIVEи др.) доказали, что антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами (БАБ), тиазидными диуретиками или их комбинацией, иАПФ, антагонистами кальция 2-3 поколения, блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) снижает риск инсультов в среднем на 40%, без четкой демонстрации преимуществ какого-либо класса антигипертензивных препаратов. Исследования свидетельствуют о важности самого факта снижения АД у больных с АГ в профилактике инсультов и развитии когнитивных нарушений [11, 12]. Длительная антигипертензивная терапия способна восстановить нарушенную ауторегуляцию мозговых сосудов на более ранних стадиях, в то время как на далеко зашедших стадиях АГ и ГЭ возможности резко снижены. У больных с ГЭ II–III стадий, особенно пожилого возраста, рекомендуется достигать умеренного, но стабильного снижения АД на 15–20% от исходного уровня. По мере адаптации больного к достигаемому уровню АД возможно дальнейшее постепенное снижение давления, которое должно стремиться к целевому уровню. Первый период постепенного снижения АД у отдельных больных может достигать 6 месяцев. Лечение этих больных целесообразно проводить совместно с неврологом.

Согласно клиническим рекомендациям ВНОК и РМОАГ (2010) пациентам с АГ предпочтительно назаначать высокоселективные БАБ (бисопролол, метопролол сукцинат замедленного высвобождения) и имеющих дополнительные свойства (небиволол и карведилол) [13]. БАБ широко применяются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, ХСН, тахиаритмиями и др. Особые преимущества назначения БАБ у больных с АГ и признаками гиперактивации симпатической нервной системы. В клинической практике предпочтение отдается бета1-селективным БАБ, которые лишены неблагоприятных побочных эффектов, обусловленных влиянием на бета2-адренорецепторы (бронхоспазм, вазоконстрикция, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с развитием неблагоприятных метаболических эффектов: нарушением углеводного и липидного обменов). Т.о., выраженность неблагоприятного влияния БАБ на метаболические факторы риска тем меньше, тем больше кардиоселективность назначаемого препарата. Бисопролол, являясь высокоселективным БАБ (степень кардиоселективности по индексу ci/b1 к ci/b2 составляет 1:75), не оказывал влияния на бронхиальную проходимость, при длительной терапии проявлял метаболическую нейтральность, не ухудшал углеводный обмен у больных с СД и достоверно улучшал качество жизни [11, 13.

При хорошем контроле АД возможно назначение антиагрегантов с целью улучшения реологических свойств крови (ацетилсалициловая кислота – кардиомагнил, клопидогрел, дипиридамол). Исследования CAPRIE и ESРS-2 показали, что применение указанных препаратов уменьшает риск развития мозговых ишемий. Если у больных с ГЭ имеется мерцательная аритмия (постоянная или пароксизмальная форма) рекомендуется назначение оральных антикоагулянтов: варфарин под контролем МНО. С целью предупреждения прогрессирования атеросклеротических процессов необходимо назначение статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин). При лечении основных симптомов при ГЭ (ДЭ) должно уделяться особое внимание назначению препаратов, которые улучшают метаболические процессы в ткани головного мозга, к числу которых относится Актовегин (14). Актовегин – это высокоочищенный гемолизат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав его входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных болезней (например, болезнь Крейцфельда-Якоба). Актовегин представляет собой депротеинезированный дериват с молекулярной массой менее 5000 дальтон. Препарат содержит исключительно физиологические компоненты – аминокислоты, олигопептиды, нуклеоиды, промежуточные продукты метаболизма жирных кислот и углеводов и низкомолекулярные фрагменты клеточных мембран, а также неорганические электролиты и микроэлементы. Препарат обладает инсулиноподобным антигипоксическим, антиоксидантным, анаболическим, энергетическим действиями. Актовегин активирует пируватдегидрогеназу, которая участвует в метаболическом каскаде окисления глюкозы, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, аэробное окисление глюкозы, что является наиболее энергетически выгодным, активирует ферменты окислительного фосфорилирования (сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза), ускоряет процесс распада продуктов анаэробного гликолиза (лактата, гидроксибутирата). Актовегин способствует повышению устойчивости тканей к гипоксии, обеспечивает более эффективное потребление глюкозы и кислорода клетками мозга, повышает их энергетический статус, утилизирует кислые продукты обмена, что приводит к реальным нейрофизиологическим эффектам. Особенно важно отметить, что применение Актовегина при ГЭ является патогенетически обоснованным, стимулируя транспорт глюкозы с помощью ее транспортеров (Glut). Актовегин активирует Glut1 и Glut3. Так, Glut1, находится во многих тканях, в т.ч. в эндотелиальных клетках, в церебральных микрососудах, глиальных клетках, нейронах, гематоэнцефалическом барьере, что особенно важно при ГЭ, когда наблюдается снижение его активности. Актовегин, активируя Glut1 и Glut3, повышает приток глюкозы в мозг, поставку глюкозы в нейронах, оптимизирует энергетический баланс нервных клеток. Кроме того, препарат активирует фосфодиэстеразу. Способствует синтезу важного нейротрансмиттера – ацетилхолина; активирует ключевой фермент эндогенной антиокидантной системы – супероксиддисмутазу.

Таким образом, АГ является важнейшим фактором риска ГЭ, первичного и повторного инсультов, развития нарушений когнитивной функции. Оптимизация профилактики и лечения ГЭ заключается в адекватном комплексном лечении АГ, нарушений липидного обмена, коагулогических и реологических свойств крови с обязательным включением нейропротективной терапии, что позволяет уменьшить не только неврологическую симптоматику, но и улучшить прогноз заболевания и качество жизни больных. Приводим опыт клинического применения бисопролола ( Конкор, «Такеда») у больного с ГЭ.

Клинический пример

Больной С., 56 лет, профессиональный водитель обратился с жалобами на головную боль в затылочной области, головокружение, шум в голове, слабость, сердцебиение, ухудшение памяти, повышенную раздражительность, плохой сон с частыми пробуждениями, стал быстро уставать, особенно к концу рабочего дня, допускает частые ошибки, т.к. трудно сосредоточиться и это мешает профессиональной деятельности.

Из анамнеза: последние 5 лет отмечает периодическое повышение АД до 160/100 мм рт ст., которое связывает с переутомлением и стрессами на работе. По совету участкового врача периодически принимал атенолол 50 мг в сутки, эднит 10 мг в сутки. Два года назад перенес транзиторную ишемическую атаку (ТИА) на фоне гипертонического криза. У матери пациента в анамнезе гипертоническая болезнь, умерла от инсульта в возрасте 61 года. Из вредных привычек отмечает курение в течение 20 лет. Индекс пачко-лет составляет 16,7.

Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, гиперстеничен, вес 88 кг, рост 173 см, индекс массы тела (ИМТ) – 29,0 кг/м2, окружность талии – 104 см. Перкуторно над всей поверхностью легких звук легочный, при аускультации дыхание везикулярное с жестким оттенком, хрипы не выслушиваются. ЧД – 18 в мин. Область сердца не изменена. Границы сердца увеличены влево на 1см. Тоны сердца приглушены, акцент IIтона над аортой, шумы отсутствуют. АД – 160/90 мм рт ст (Д=S), ЧСС – 84 в мин.

Живот мягкий, безболезненный. Периферических отеков нет. Пульсация на аа.dorsalis pedis сохранена. Очаговой симптоматики со стороны ЦНС нет. При исследовании когнитивных функций с помощью опросника ММSE было получено 24 балла, что соответствует легким преддементным когнитивным нарушениям. При исследовании когнитивных функций по методике МИНИ-КОГ: не смог вспомнить одно слово из трех. Лабораторные исследования: клинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови в норме. Липидный спектр ( соответствует ДЛП IIа типу), агрегация тромбоцитов и индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) повышены, а индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) снижен (табл. 1).

Инструментальные методы исследования

ЭКГ-ритм синусовый, горизонтальное положение ЭОС, Признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Индекс Соколова–Лайона (сумма амплитуды S VI + RV5=40 мм (N<38мм), амплитуда RV5>RV4. ЭХО-КГ: аорта уплотнена, правые отделы сердца в норме. Признаки ГЛЖ. Результаты исследования представлены в табл. 2. Суточное мониторирование АД (СМАД) представлено в табл. 3. Заключение: у больного стойкая систоло- диастолическая артериальная гипертензия с недостаточным снижением АД и повышенной вариабельностью АД в ночное время. МРТ головного мозга: умеренный лейкоареоз в области задних рогов боковых желудочков.

УЗДГ магистральных артерий головы (МАГ): выявлено уплощение комплекса «интима-медиа» с двух сторон, стеноз до 25% в левой внутренней сонной артерии в области ее бифуркации за счет атеросклеротической бляшки с неровными контурами. ФВД-нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу и рестриктивному типу (смешанный вариант) легкой степени тяжести, ОФВ1 – 79%, индекс Генслера – 70%. Проба с сальбутомолом – отрицательная. Консультация невролога: Гипертоническая энцефалопатия II степени на фоне атеросклероза. Умеренные когнитивные нарушения. Цефалгический и вестибулярный синдромы.

Диагноз: Гипертоническая болезнь IIIстадии, степень АГ II степени, риск очень высокий [4] с преимущественным поражением головного мозга и сердца. Гипертоническая энцефалопатия II степени с цефалгическим и вестибулярным синдромами. (ТИА в анамнезе).Умеренные когнитивные нарушения. ГЛЖ. ДЛП IIа тип. Атеросклеротический стеноз внутренней сонной артерии 1 степени. ИМТ. ХОБЛ: смешанный тип, легкой степени тяжести вне обострения, Хронический обструктивный бронхит , 1 стадия ДН 0.

Цель лечения данного больного заключается в профилактике развития мозгового инсульта и нормализации когнитивных функций. Больной нуждается в терапии, которая может контролировать АД и обладать органопротекцией, а именно: улучшать мозговой кровоток, вазопротекцию, замедлить процессы ремоделирования сердца. Обоснование выбора терапии: 1) факторы риска (ДЛП, курение); 2) поражение органов-мишеней: ГЛЖ, признаки атеросклероза МАГ; 3) наличие ассоциированного заболевания: ГЭII ст. с когнитивными нарушениями. С учетом выявленных изменений: неконтролируемая АГ, ДЛП, нарушение клеточного звена гемостаза, наличие умеренных когнитивных нарушений больному были даны рекомендации по здоровому образу жизни: не курить, ограничить соль до5 г в сутки, гипохолестериновая диета, активная физическая нагрузка: ходьба по 40 мин 4 раза в неделю. Назначена терапия: конкор – 10 мг в сут., кардиомагнил – 75 мг после ужина, симвастатин – 10 мг в сутки, актовегин – внутрь 400мг × 3 раза в сутки в течение 2 недель, затем 200мг × 3 раза в сутки в течение 3,5 мес.

Результат: через 4 месяца наблюдения на фоне проводимой терапии больной отметил значительное улучшение самочувствия и состояния: исчезли головные боли, головокружения, сердцебиение и слабость. Значительно улучшились память, работоспособность, нормализовался сон.

Нормализовался профиль и достигнуты целевые значения АД – 135/80 мм рт. ст., ЧСС – 64 в мин. Нормализовались показатели липидного обмена, агрегация тромбоцитов, индекс агрегации эритроцитов и их деформируемость, что способствует улучшению микроциркуляторных нарушений. Отмечена положительная динами ЭХО-КГ показателей. Динамика показателей на фоне проводимой терапии представлена в табл. 1–3. Больному рекомендовано продолжить терапию конкором, кардиомагнилом, симвастатином с последующим контролем изученных параметров через год.

Комментарии: Представлен пациент среднего возраста ( по критериям ВОЗ: средний возраст – до 65 лет), у которого ведущие жалобы на головные боли, головокружение, слабость, сердцебиения, которые связывает с повышением АД, что мешает ему в его профессиональной деятельности и страдает память. Известно, что основными факторами риска ГЭ, непосредственно связанными с тяжестью и течением АГ, являются плохо контролируемая АГ, гипертонические кризы, высокая вариабельность АД, нарушенный суточный ритм АД с высокой ночной и в ранние утренние часы АГ. Указанные изменения имеются у больного. Выбор гипотензивной терапии у конкретного больного зависит не только от тяжести течения АГ, но и от его возраста, признаков поражения органов-мишеней, наличия симпатикотонии, которую лучше всего контролируют БАБ. Конкор, являясь липо-гидрофильным бета-блокатором, с двойным путем выведения (через почки и печень в равной степени) не ухудшает функцию ЦНС и не вызывает слабость. Кроме того, у больного имеется сопутствующее заболевание ХОБЛ и назначение селективного БАБ бисопролол не ухудшает трахео-бронхиальную дискинезию. В случае, когда у больного имеется ГЭ к лечению обязательно надо добавлять препараты, улучшающие мозговой кровоток и метаболизм нервной ткани и способные повлиять на прогрессирование энцефалопатии.

В июне 2006 г. канадские исследователи N.Khan и F.McAlister опубликовали результаты метанализа эффективности БАБ в зависимости от возраста. В метанализ были включены 32 рандомизируемых контролируемых исследования за 1984-2004 гг., включающие 145811 пациентов с АГ. И было показано, что БАБ не уступают другим классам антигипертензивных препаратов в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта [11]. В новых рекомендациях ВНОК по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний повышение ЧСС указывается в числе факторов риска, а в рекомендациях по АГ – следует контролировать этот показатель. Таким образом, назначение Конкора соответствует современным стандартам ведения больных с АГ и привело не только к снижению АД, улучшению профиля АД, но и привело к урежению сердечного ритма. Положительную роль сыграло назначение симвастатина 10 мг и кардиомагнила 75 мг, что привело к улучшению липидного обмена и тромбоцитарного звена гемостаза, уменьшению агрегации и деформируемости эритроцитов.

Известно, что когнитивные нарушения могут отмечаться даже при нетяжелом поражении головного мозга. Причиной ТИА вероятнее всего была неконтролируемая АГ, а выявленные изменения на МРТ (лейкоареоз) указывают на хроническую ГЭ. Степень когнитивных нарушений можно рассматривать как умеренную, так как сформировался клинически очерченный синдром, который ухудшает качество жизни, мешает выполнению профессиональной деятельности. Когнитивные нарушения сочетаются с элементами эмоциональной лабильности, раздражительностью, что характерно для сосудистых поражений головного мозга. В тоже время больной критичен к себе, сохраняет независимость и самостоятельность. Назначение Актовегина, имеющего комбинированный эффект на состояние эндотелия и стенки сосудов головного мозга, мозговой кровоток и метаболизм нервной ткани способствует замедлению развития патологии сосудов и вещества головного мозга, особенно на фоне адекватной антигипертензивной терапии Конкором.

Описанный клинический случай демонстрирует о том, что своевременно назначенная адекватная терапия контроля АД с коррекцией факторов риска, с включением нейрометаболической терапии может оказать положительное воздействие на течение ГЭ и улучшить качество жизни.

Литература

1. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М: ПАГРИ, 2002; 118.
2. Суслина З.А., Гераськина Л.А., Фонякин А.В.. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. М.: 2008; 200.
3. Карпов Ю.А. Церебропротекция при лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Русск. Мед. Журнал. 2008; 16: 21: 1423–28.
4. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия. Справочник поликлинического врача, 2004; 3: 3–7.
5. Стуров Н.В., Манякин И.С., Басова Е.А. Сосудистая энцефалопатия при артериальной гипертензии как сочетание когнитивных нарушений и органического поражения головного мозга. Трудный пациент. 2011; 9: 1: 26–29.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11 (1): 4–12.
7. Румянцева С.А. Комплексная терапия гипертонической и смешанной энцефалопатии. Фармакотерапия. 2010; 1: 81–86.
8. Захаров В.В, Умеренные когнитивные расстройства. Практическое пособие для врача. 2010; 12.
9. Coca A. Cerebral involvement in hypertensive cardiovascular disease. Eur Heart J. 2003; 5: 19–25.
10. Кабалова Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. М.: 2007; 198.
11. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectiveveli-disigned overviews of randomized trials. Lancet. 2003; 362: 1527–35.
12. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК (третий пересмотр). 2010 г.
13. Строков И.А., Афонина Ж.А., Строков К.И. и др. Актовегин в лечении заболеваний нервной системы. РМЖ. 2008; 12: 16: 1–5.

Категория : Статьи

Tags : arterial hypertension, bisoprolol, cerebrovascular disorders, Concor, hypertensive encephalopathy, артериальная гипертензия, бисопролол, гипертоническая энцефалопатия, Конкор, цереброваскулярные расстройства

Рациональная терапия артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: возможности использования новых фиксированных комбинаций

Номер журнала: декабрь 2013

Л.О. Минушкина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В статье обсуждается роль симпатической активации и особенности лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с сахарным диабетом (СД). Приводятся фармакологические особенности амлодипина и бисопролола, подчеркивающие эффективность использования комбинации этих препаратов в лечении больных с АГ и СД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет, амлодипин, бисопролол, фиксированная комбинация.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ

Rational Treatment for Hypertension in Patients with Diabetes: Potential of New Fixed Combinations

L.O. Minushkina

Federal State Budgetary Institution “Educational and Science Medicine Center” of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow

The paper highlights the role of sympathetic activation and consequential features of hypertension treatment at the presence of diabetes. Pharmacological action of amlodipine and bisoprolol emphasizes effectiveness of these drugs combination for the treatment on hypertensive patients with diabetes.
Keywords: hypertension, diabetes, amlodipine, bisoprolol, fixed combination.

===

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет часто являются коморбидными состояниями. Распространенность АГ среди больных с сахарным диабетом составляет от 20 до 60%, отличаясь в зависимости от возраста, этнической принадлежности, индекса массы тела и других факторов [1, 2]. В настоящее время появились данные о том, что наличие АГ является предиктором сахарного диабета. В проспективном исследовании проведено наблюдение за 4176 больными с АГ, получавшими антигипертензивную терапию. Наблюдение продолжалось 3,57 года. Больные с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка или каротидный атеросклероз имели более высокий риск развития сахарного диабета, независимо от исходного метаболического статуса, возраста, индекса массы тела [3].

Появились данные о том, что эндотелиальная дисфункция может предшествовать сахарному диабету, предрасполагать к его развитию. Поражение периферических артерий способствует формированию дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и нарушению экскреции инсулина [4]. Кроме того, для эндотелиальной дисфункции характерно нарушение синтеза NO эндотелием, что способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и гипергликемии [5].

Особенности лечения больных с АГ и сахарным диабетом

Для больных с сахарным диабетом характерны некоторые клинические особенности течения артериальной гипертензии: необычная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма, высокий утренний подъем АД определяют необходимость включения в план обследования таких больных суточного мониторирования АД. Среди пациентов с сахарным диабетом широко распространена изолированная амбулаторная (или «маскированная») артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с высоким риском развития поражения органов-мишеней и неблагоприятных исходов.

Рациональная антигипертензивная терапия у больных с сахарным диабетом также имеет ряд особенностей. Согласно рекомендациям по ведению больных с артериальной гипертонией Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2013 г., для больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом целевым является снижение систолического АД до 140 мм рт. ст. и диастолического АД до 85 мм рт. ст. [6]. Более низкий, чем для большинства категорий больных, целевой уровень диастолического АД, рекомендованный для пациентов с сахарным диабетом, обоснован результатами исследования HOT [7]. В Американских, Канадских и Британских рекомендациях по ведению больных с АГ для больных с сахарным диабетом в качестве целевого рассматривается уровень АД 130/80 мм рт. ст., хотя полезность такого уровня АД не является до конца доказанной. Данные различных исследований в этой области оказались противоречивыми.

Больные, имеющие сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии, рассматриваются как группа больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и осложнений сахарного диабета (макро-, так и микроангиопатии, ретинопатии, нефропатии). Эффективное снижение АД у больных с сахарным диабетом не менее значимо для снижения риска осложнений, чем тщательный контроль гликемии. У этой группы больных лечение артериальной гипертонии может начинаться сразу с комбинированной терапии. Использование комбинаций препаратов разных групп позволяет добиться более эффективного снижения риска неблагоприятных коронарных исходов по сравнению с увеличением дозы одного и того же препарата. При этом у больных с сахарным диабетом снижение риска неблагоприятных исходов на фоне комбинированной терапии более значимо, чем у больных с АГ без сахарного диабета, фиксируется дополнительное снижение риска не только коронарных осложнений, но и инсульта [8]. Предпочтительным является использование рациональных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Это позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии, добиваться более эффективного контроля за артериальным давлением в течении всех суток, повышать приверженность больных к лечению. Показано, что начало лечения больных с АГ сразу с фиксированных комбинаций позволяет улучшить контроль за АД и добиться нормализации АД в течении 1 года у 68% больных, что значимо больше, чем при использовании монотерапии или свободных комбинаций (59% больных) [9].

Для больных с сахарным диабетом и нефропатией приоритетом в использовании обладают комбинации на основе блокаторов активности ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа. Именно эти препараты способны замедлить прогрессирование нефропатии и обеспечить регрессию микроальбуминурии и протеинурии. Однако, при отсутствии нефропатии, значимых преимуществ этих групп препаратов нет.

Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). Тахикардия и симпатическая активация также ассоциированы с формированием поражения органов-мишеней, а также более высоким риском неблагоприятных исходов у больных с артериальной гипертонией (АГ). Показано, что увеличение ЧСС способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [1].

У значительного числа пациентов с сахарным диабетом возникает необходимость во включении в комбинации бета-адреноблокаторов. Это связано с наличием у больных сопутствующей ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, тахиаритмий, а также преобладанием у этой группы больных активации симпатической нервной системы. Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД.

Среди преимуществ бета-адреноблокаторов можно отметить антиаритмический эффект, способность снижать риск неблагоприятных исходов у больных, перенесших ИМ, имеющих ХСН. Бета-адреноблокаторы имеют антиатеросклеротический эффект у больных с периферическим атеросклерозом, уменьшают напряжение сдвига на эндотелий и способствуют уменьшению дисфункции эндотелия.

С другой стороны бета-адреноблокаторы могут вызывать увеличение межвизитной вариабельности АД, способствуют увеличению амплитуды пульсовой волны и не влияют существенно на уровень центрального давления, с чем связывают отсутствие влияния бета-адреноблокаторов на риск инсульта.

Кроме того, известно, что бета-адреноблокаторам свойственны некоторые неблагоприятные метаболические эффекты – возможно повышение уровня липидов, глюкозы крови. Неблагоприятные метаболические эффекты, однако, свойственны не всем бета-адреноблокаторам в разной степени. Так, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующим свойствами (карведилол и небиволол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол) практически лишены этих свойств, что подтверждено данным клинических исследований.

В настоящее время появилась новая фиксированная комбинация, включающая бета-адреноблокатор бисопролол с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином – препарат Конкор АМ (Takeda). Комбинация бета-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция не повышает риск инсулинорезистентности и сахарного диабета [10]. Эта комбинация обеспечивает дополнительные сосудистые эффекты, связанные с преимущественным снижением центрального давления в аорте на фоне лечения амлодипином, а также нивелирует неблагоприятные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы.

Фармакокинетические особенности бисопролола и амлодипина

Бисопролол (бисопролола фумарат) – кардиоселективный бета-адреноблокатор, не обладающей внутренней симпатомиметической и мембрано-стабилизирующей активностью. Кардиоселективность его несколько снижается при применении препарата в высоких дозах. При применении бисопролола более 20 мг/сут препарат может блокировать и b2-адренорецепторы. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Степень его абсорбции не зависит от приема пищи. Биодоступность при приеме внутрь дозы 10 мг/сут составляет до 80%. Однократный прием в сутки создает достаточную плазменную концентрацию препарата. Для бисопролола отмечен эффект кумуляции, в связи с чем после прекращения приема препарата его плазменная концентрация может сохраняться до 5 суток [11].

Препарат выводится почками (50%) и метаболизируется печенью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 20% принятой дозы препарата. Активных метаболитов не описано. Метаболизм препарата осуществляется с участием цитохрома 2D6. Почечная и печеночная недостаточность могут привести к двухкратному увеличению плазменной концентрации биспролола.

Амлодипин также имеет благоприятный фармакологический профиль. Этот препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность амлодипина достигает 90%. Амлодипин имеет достаточно длинный период полувыведения (до 35 часов), что обеспечивает достаточную продолжительность фармакологического эффекта и возможность приема препарата 1 раз в сутки. Амлодипин практически полностью метаболизируется печенью с участие цитохрома 3А4. Активных метаболитов у препарата нет.

При комбинировании амлодпина и бисопролола не возникает фармакокинетических взаимодействий. Плазменные концентрации, биодоступность, скорость метаболизма существенно не изменяются.

Эффективность в лечении АГ у больных с сахарным диабетом

Хорошая антигипертензивная эффективность и метаболическая безопасность доказана и для бисопролола и для амлодипина.

Бисопролол в лечении АГ в монотерапии при использовании в дозе 10 мг 1 р/сут снижает АД в среднем на 11,2/10,9 мм рт. ст. Бисопролол обладает большой продолжительностью антигипертензивного действия. Соотношение максимального и остаточного эффект составляет 86–93%, что существенно выше, чем при использовании других препаратов данной группы [12]. Высокая селективность бисопролола определяет меньший, чем при лечении другими бета-адреноблокаторами, риск развития неблагоприятных метаболических эффектов. При лечении больных с АГ было показано, что при сопоставимом антигипертензивном действии, бисопролол в меньшей степени вызывает увеличение уровня триглицеридов и не влияет на уровень ЛВП по сравнению с атенололом, пропранололом и пиндололом [13].

Для бисопролола получены данные о нефропротективных свойствах препарата. Так при сравнении эффективности бисопролола и лозартана оказалось, что параметры систолической и дистолической функции сердца, почечной гемодинамики и функции почек после 1 года лечения достоверно не отличались [14]. При лечении другой группы больных с артериальной гипертонией бисопрололом в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев также не отмечено снижения функции почек, параметров почечной гемодинамики и сердечного выброса [15].

При сравнении эффективности бисопролола и атенолола у больных АГ оказалось, что препараты по-разному влияют на центральное АД в аорте, вариабельность АД и чувствительность барорецепторов аорты. 5 мг бисопролола и 50 мг атенолола вызывали одинаковое снижение периферического АД. На фоне терапии бисопрололом достоверно более выраженным оказалось снижение систолического и пульсового АД в аорте. Индекс аугментации для ЧСС 75/мин уменьшался на фоне приема бисопролола (с 29%±11% до 25%±12%; p = 0,026). В группе бисопролола отмечена тенденция к увеличению чувствительности барорецепторов, по сравнению с группой атенолола, не достигшая, однако, статистической достоверности [16] Таким образом, для бисопролола оказались свойственны ангиопротективные эффекты.

Бисопролол при лечении артериальной гипертонии не оказывает существенного влияния на уровень липидов крови, углеводный обмен (по данным глюкозотолерантного теста) и улучшал качество жизни. Эти данные касаются больных разных возрастов – и пожилого и молодого возраста [17].

В одном из исследований на группе из 125 больных с АГ, ХСН и сахарным диабетом 2 типа сравнили влияние бисопролола и карведилола на состояние углеводного обмена, микроальбуминурию и скорость клубочковой фильтрации. Терапия карведилолом в среднем продолжалась 1,9 лет, бисопрололом – 1,4 года. В группе, получавшей карведилол, отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина – с 7,8% до 7,3%. В подгруппе бисопролола и во всей группе достоверной динамики гликозилированного гемоглобина не отмечено. Не было достоверных различий в динамике СКФ, микроальбуминурии, уровня липидов крови. Таким образом, применение бета-адреноблокаторов не вызывало неблагоприятных метаболических изменений у больных с сахарным диабетом [18].

В исследовании на группе из 92 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, получающих стабильную сахароснижающую терапию, провели сравнение антигипертензивной эффективности бисопролола и каптоприла. Лечение продолжалось 12 недель. В конце лечения между группами не отмечено достоверных различий по уровню систолического и диастолического АД. Кроме того, не отличались уровни глюкозы натощак, через 2 ч после нагрузки глюкозой, уровни гликозилированного гемоглобина. Таким образом, бисопролол не оказывал неблагоприятного воздействия на углеводный метаболизм у больных с сахарным диабетом [19].

В плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность бисопролола у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Бисопролол достоверно снижал АД, но не влиял существенно на состояние липидного и углеводного обмена [20].

Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин также высокоэффективен в лечении АГ. В когортном исследовании, проведенном в Испании, провели анализ эффективности лечения амлодипином 7648 больных с АГ. Терапия амлодипином в дозе 5–10 мг/сут позволила снизить АД в среднем на -26,7/–14,6 мм рт. ст., 38,6% больных при этом достигли целевого снижения АД. 10-летний риск развития осложнений, рассчитанный по шкале SCORE, на фоне терапии снизился с 24,7% до 8,6% [21]. При метаанализе исследований, в которых амлодипин использовался в качестве антигипертензивной терапии, среднее снижение систолического АД на фоне монотерапии составило 17,5 мм рт. ст. Эффективность была выше у пожилых больных и больных с изолированной систолической АГ. Дополнительная эффективность амлодипина показана и при его использовании в комбинированной терапии, причем в 16 из 17 исследований применялись фиксированные комбинации с включением этого антагониста кальция [22].

В исследовании эффективности амлодипина у больных с сахарным диабетом (Amlodipine Diabetic Hypertension )Efficacy Response Evaluation Trial на группе из 411 больных с сахарным диабетом и АГ проанализировали эффективность этого антагониста кальция как компонента комбинированной терапии. Амлодипин в дозе 5–10 мг или плацебо добавлялись к лечению больных, получавших квинаприл или лизиноприл. Добавление амлодипина создало дополнительное снижение АД на 8,1/5,4 мм рт. ст. При этом дополнительно 27,5% больных достигали целевого снижения АД (в группе плацебо – 12% больных) [23].

У больных с сахарным диабетом 2 типа эффективная антигипертензивная терапия амлодипином способствует снижению инсулинорезистентности тканей к инсулину по индексу HOMA и снижению уровня фактора некроза опухолей [24].

При сравнении эффективности амлодипина в дозе 5–10 мг у больных с эссенциальной АГ и с АГ в сочетании с сахарным диабетом оказалось, что при одинаковой реакции АД, в группе больных с сахарным диабетом терапия амлодипином не влияет существенно на показатели углеводного обмена. У больных с эссенциальной АГ лечение амлодипином способствует снижению уровня инсулина после нагрузки глюкозой [25].

Фиксированная комбинация Конкор АМ существует в нескольких вариантах дозировок – сочетание 5 мг или 10 мг бисопролола с амлодипином в дозе 5 и 10 мг, что позволяет индивидуализировать терапию. Показано, что использование этих фиксированных комбинаций высокоэффективно и обеспечивает эффективный контроль за АД у 82,5% больных. Комбинация 5 мг бисопролола и 5 мг амлодипина позволяет добиться более быстрого снижения АД, чем монотерапия каждым из препаратов в монотерапии и получить дополнительное снижение АД [26]. Снижение АД при использовании комбинаций в полных дозах позволяет достичь снижения систолического АД на 37,4 мм рт. ст., а диастолического АД на 20,5 мм рт. ст. [27]. Кроме того, фиксировалось значимое уменьшение ЧСС, что говорит об эффективном подавлении активности симпатической нервной системы. Комбинация отличается и хорошей переносимостью.

Таким образом, фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина обладает хорошей антигипертензивной эффективностью. Каждый из компонентов этой комбинации имеет достаточную доказательную базу безопасности, хорошей переносимости и органопротективных свойств у больных с сахарным диабетом. Это расширяет возможности комбинированной терапии у этой группы больных, отличающихся высоким риском осложнений и требующих особых подходов в лечении.

Литература

1. Thorin E., Thorin-Trescases N. Vascular endothelial ageing, heartbeat after heartbeat. Cardiovasc Res. 2009 Oct 1; 84 (1): 24–32.
2. Makrilakis K., Bakris G. Diabetic hypertensive patients: improving their prognosis. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31: Suppl. 2: S34–S40.
3. Izzo R., de Simone G., Trimarco V. at al. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus. Eur Heart J. epub 27 June 2013.
4. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev. 1998; 19: 477–490.
5. Balletshofer B.M., Rittig K., Enderle M.D., Volk A., Maerker E., Jacob S., Matthaei S., Rett K., Haring H.U. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation. 2000; 101: 1780–1784.
6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31(10): 1925–1938.
7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 Jun 13; 351 (9118): 1755–1762.
8. Gradman A.H., Parisé H., Lefebvre P. et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013 Feb; 61 (2): 309–318.
9. Egan B.M., Bandyopadhyay D., Shaftman S.R. et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012 Jun; 59 (6): 1124–1131.
10. Cooper-DeHoff R.M., Bird S.T., Nichols G.A. et al. Antihypertensive drug class interactions and risk for incident diabetes: a nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2013 Jun 10; 2 (3): e000125.
11. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance. Clin Physiol Biochem. 1990; 8 Suppl 2: 28–34.
12. Haasis R., Bethge H.. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987 Dec; 8 Suppl M: 103–113.
13. Fogari R., Zoppi A., Pasotti C. et al. Effects of different beta-blockers on lipid metabolism in chronic therapy of hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1988 Dec; 26 (12): 597–604.
14. Parrinello G., Paterna S., Torres D. et al. One-year renal and cardiac effects of bisoprolol versus losartan in recently diagnosed hypertensive patients: a randomized, double-blind study. Clin Drug Investig. 2009; 29 (9): 591–600.
15. Paterna S., Parrinello G., Di Pasquale P. et al. Medium-term effects of bisoprolol administration on renal hemodynamics and function in mild to moderate essential hypertension. Adv Ther. 2007 Nov–Dec; 24 (6): 1260–1270.
16. Zhou W.J., Wang R.Y., Li Y. et al. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension. PLoS One. 2013 Sep 10; 8 (9): e72102.
17. Haneda T., Ido A., Fujikane T. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1998 Jan; 35 (1): 33–38.
18. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc Diabetol. 2012 Feb 14; 11: 14.
19. Wang B., Song W.H., Liu G.Z.; Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Jul; 44 (7): 503–5.
20. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 Suppl 11: S96–99.
21. Zamorano J., Rodriguez Padial L., Cosín J. et al. Amlodipine reduces predicted risk of coronary heart disease in high-risk patients with hypertension in Spain (The CORONARIA Study). J Int Med Res. 2008 Nov–Dec; 36 (6): 1399–1417.
22. Levine C.B., Fahrbach K.R., Frame D. et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Ther. 2003 Jan; 25 (1): 35–57.
23. Kloner R.A., Neutel J., Roth E.M. et al. Blood pressure control with amlodipine add-on therapy in patients with hypertension and diabetes: results of the Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial. Ann Pharmacother. 2008 Nov; 42 (11): 1552–1562.
24. Ersoy C., Imamoğlu S., Budak F. et al. Effect of amlodipine on insulin resistance & tumor necrosis factor-alpha levels in hypertensive obese type 2 diabetic patients. Indian J Med Res. 2004 Nov; 120 (5): 481–488.
25. Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al. Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens. 1994 Jan; 7 (1): 36–45.
26. Shirure P.A., Tadvi N.A., Bajait C.S. et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage-2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci. 2012; 1 (1): 13–19.
27. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–234.

Категория : Статьи

Tags : amlodipine, bisoprolol, diabetes, fixed combination, hypertension, амлодипин, артериальная гипертензия, бисопролол, сахарный диабет, фиксированная комбинация

Эффективность фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии у больных с цереброваскулярной патологией (фокус на Конкор АМ)

Номер журнала: ноябрь 2013

А.Г. Евдокимова, К.И. Теблоев, В.В. Евдокимов

МГМСУ им. А.Е. Евдокимова

В статье обсуждается вопрос поражения сосудов и вещества головного мозга при артериальной гипертензии, развития гипертонической энцефалопатии. Обсуждаются перспективы использования новой фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина у пациентов с гипертонической энцефалопатией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия, бисопролол, амлодипин.

Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор МГМСУ им А.Е. Евдокимова

Effectiveness of fixed antihypertensive combinations in cerebrovascular disease (focus on Concor AM)

A.G. Evdokimova, K.I. Tebloev, V.V. Evdokimov

A.E. Evdokimov MSMDU, Moscow

The article discusses lesions of cerebral vessels and brain substance in hypertension, and following development of hypertensive encephalopathy. Potential applications of new fixed antihypertensive combination of bisoprolol and amlodipine in patients with hypertensive encephalopathy have been evaluated.
Keywords: arterial hypertension, hypertensive encephalopathy, bisoprolol, amlodipine.

===

Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) стоит на втором месте после ишемической болезни сердца (ИБС) среди причин смерти во всем мире. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний головного мозга в России – одни из самых высоких в мире, чему способствуют неблагоприятные условия жизни и низкое качество медицинского обслуживания, которое по многим параметрам отстает от стандартов, принятых в большинстве развитых стран. Инсульты занимают второе место в структуре смертности населения России, приводят к потере трудоспособности и тяжелым нарушениям функций головного мозга у 80% больных, переживших острую фазу. По статистике, почти половина россиян, перенесших мозговой инсульт (МИ), умирает от связанных с ним патологических процессов в течение года [1]. Известно, что целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний лежит в основе острых и хронических поражений головного мозга, однако ведущее место занимает артериальная гипертония (АГ).Именно АГ является одной из важнейших причин развития хронических форм недостаточности кровообращения головного мозга, геморрагического и ишемического инсультов (первичного и повторного), когнитивных нарушений [3–8].

Выделяют следующие факторы риска развития инсульта, связанные с АГ:

уровень АД;
высокая активность ренина плазмы крови;
наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ);
высокое АД в утренние часы;
гипертонические кризы, приводящие к срывам механизмов мозговой ауторегуляции;
высокая вариабельность АД (колебания АД от высоких до низких значений).

Известно, что церебральная гемодинамика находится под постоянным контролем системы мозговой ауторегуляции, сложной нейрогуморальной системы, которая снижает мозговой кровоток при избытке притока крови и увеличивает при дефиците. Система ауторегуляции контролирует приток крови к головному мозгу в пределах АД от 60 до 150 мм рт. ст. (комплекс для уровня среднего АД: диастолическое АД (ДАД) + 1/3 пульсового давления). У больных с АГ эти пределы смещены вверх, вследствие повышения сосудистого сопротивления и нижняя граница систолического АД составляет 85 мм рт. ст., что создает предпосылки для плохой переносимости гипотензивных состояний.

В структуре ЦВБ одно из ведущих мест занимает гипертоническая энцефалопатия (ГЭ, МКБ-10, рубрика I67.4).

ГЭ (хроническая форма) – медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга, обусловленное хроническим нарушением мозгового кровообращения в мозге, связанным с длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертензией [9–11] и является вариантом дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).

Впервые понятие ГЭ описали нейрофизиолог И.В.Ганушкина. и невролог Н.В.Лебедева в 1985 г. Авторы отметили, что у больных с АГ «имеется значительное несоответствие между данными клиники о перенесенных инсультах и наличием большого числа очагов в подкорковых узлах и белом веществе мозга (по данным КТ) и еще большем числом очагов обнаруживаемых при вскрытии». Патологические процессы, развивающиеся при АГ в головном мозге проявляются вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, некрозе стенки сосудов с ее последующим истончением. Для ГЭ характерно раннее поражение белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина нервных волокон, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [11]. Эти изменения развиваются перивентрикулярно вокруг передних рогов боковых желудочков, распространяясь далее по боковым отделам желудочков симметрично в обоих полушариях мозга. Диффузные изменения могут сочетаться с очаговыми изменениями в белом веществе – лакунарным инфарктом.

Перивентрикулярная зона белого вещества рассматривается как зона терминального кровоснабжения, что определяет ее особую чувствительность как к повышению АД, так и к гипотонии. Часто эти изменения не формируют симптоматику, приводя к развитию ГЭ. Следует напомнить прописную истину, что коварство АГ и заключается в том, что протекая длительное время бессимптомно, с эпизодами церебральной симптоматики в конце концов оказывает повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга, приводя к формированию клинической картины ГЭ. Различают следующие факторы риска ГЭ:

1) неконтролируемая АГ;
2) гипертонические кризы (нарушение гематоэнцефалического барьера);
3) высокая вариабельность АД;
4) высокая ночная гипертензия;
5) избыточное снижение АД особенно в ночное время (включая ятрогенное);
6) высокое пульсовое АД.

Стадии и клинические синдромы ГЭ

Различают 3 стадии ГЭ.

II стадия – характеризуется усугубление жалоб, неврологическая симптоматика представлена в виде синдромов: вестибулярного, цефалгического, пирамидного, дискоординаторного, амиостатический, атактический, дисмнестический. При этом обычно доминирует один из перечисленных неврологических синдромов. Отмечается снижение социальной и профессиональной адаптации.

III стадия – нарастание неврологической симптоматики, сочетание различных синдромов, появление псевдобульбарного синдрома, синдромы пароксизмальных нарушений (дроп-атаки, синкопальные состояния, эпилептиформные джексоновские припадки), выраженные когнитивные нарушения. Утрата работоспособности, нарушение социальной и бытовой адаптации.

На всех стадиях ГЭ (ДЭ) наблюдаются когнитивные расстройства.

Так, при I стадии ГЭ – отмечаются легкие когнитивные расстройства, а именно:

– нарушение концентрации внимания;
– трудности сосредоточения и переключения с одной деятельности на другую;
– незначительное снижение оперативной памяти

При II стадии – умеренные когнитивные расстройства:

При III стадии – выраженные (тяжелые) когнитивные расстройства:

Факторами риска развития когнитивных нарушений и деменции, кроме ГЭ, являются сахарный диабет (СД), дислипопротеинемия (ДЛП), курение и наследственная предрасположенность.

Таким образом, важнейшим клиническим проявлением ГЭ, начиная даже с начальных стадий болезни, являются нарушения когнитивных функций и деменция. Кроме когнитивных расстройств у больных с ДЭ (ГЭ) могут наблюдаться аффективные нарушения в виде астенических проявлений в плоть до развития респираторных панических атак, тревожно-депрессивные расстройства и протрагированные депрессивные реакции. Однако, как справедливо отмечают ряд авторов [5, 9], изменения, происходящие при ГЭ, представляют собой «церебрососудистый континуум», причем ГЭ I стадии соответствует II стадия поражения органов-мишеней при АГ, а II–III стадии ГЭ в силу развития лакунарных инфарктов, диффузного поражения белого вещества головного мозга и, как правило, наличия выраженной клинической симптоматики представляет собой ассоциированное клиническое состояние (АГ III стадии).

Вышеизложенное подчеркивает значимость раннего выявления ГЭ не только неврологами, но и кардиологами и терапевтами. Для оценки когнитивных нарушений рекомендуется проводить нейропсихологическое тестирование, позволяющее выявить и оценить когнитивные расстройства. Для этого можно использовать тесты: MMSE (Mini-Mental Status Examination, M.F.Folstein et al, 1975), или тест МИНИ-КОГ, представляющий собой комбинации теста на запоминание трех слов и рисование часов. Данная шкала удобна для скрининга когнитивных нарушений, т.к. она не занимает много времени и в то же время достаточно чувствительна. Однако шкала пригодна для диагностики умеренно выраженных когнитивных нарушений.

Основные принципы лечения ГЭ:

1. Коррекция сосудистых факторов риска с нормализацией АГ.
2. Восстановление мозгового кровотока.
3. Улучшение церебрального метаболизма.

АГ является основным фактором риска развития когнитивных расстройств и деменции. Для профилактики и лечения этих осложнений необходимо снижать АД (особенно систолическое) до целевых уровней <140/90 мм рт.ст. (оптимальное АД – 130–139/80–85 мм рт. ст.) [12]. Темпы снижения АД должны быть осторожными и адекватными. Для этого рекомендуется применение пролонгированных препаратов, которые не только контролируют АД, но и обладают органопротективными свойствами, оказывая профилактическое и лечебное влияние на когнитивные расстройства и деменцию.

Известно, что АГ является многофакторным заболеванием, к развитию которого приводят несколько патофизиологических механизмов. Поэтому, для достижения целевого уровня АД, часто приходится прибегать к использованию комбинированных антигипертензивных препаратов (АГП). При этом следует отметить, что не только международные клинические исследования, но и отечественные эпидемиологические данные подтверждают необходимость частого назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Так, по данным исследования ПИФАГОР III, в котором изучалась практика назначениям АГП, около 70% практикующих врачей используют комбинированную терапию [13]. При этом в эффективных комбинациях сочетаются препараты разных классов для получения аддитивного эффекта с совместимой фармакокинетикой, отсутствием межлекарственного взаимодействия и одновременной минимизацией побочных реакций. Для лечения АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации как минимум двух лекарственных средств. Однако предпочтение следует отдавать фиксированной комбинации АГП и этому есть объяснение:

– фиксированная комбинация всегда будет рациональной;
– является самой эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД;
– обеспечивает лучшие органопротективные эффекты и уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений;
– позволяет сократить количество принимаемых таблеток;
– повышает приверженность больных к лечению [12].

В первую очередь комбинированную АГТ следует назначать больным с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений ( АД >160/100 мм рт ст, 3 и более факторов риска, поражение органов-мишеней, наличие ассоциированных клинических состояний). В рекомендациях по лечению АГ приводятся рациональные комбинации АГП, основанные на принципах доказательной медицины: иАПФ (или БРА) + АК или диуретик, БАБ или АК + диуретик, БАБ + дигидропиридиновый АК[12, 14].

Конкор АМ – новый фиксированный комбинированный препарат для лечения АГ. Это единственный европейский препарат, который сочетает высокоселективный БАБ – бисопролол и пролонгированный дигидропиридиновый антагонист кальция – амлодипин и рекомендован для применения РМОАГ(2010) и Европейским обществом кардиологов (ESH/ESC, 2007).

Обоснование комбинированной терапии бисопрололом с амлодипином. В Российских рекомендациях по лечению АГ БАБ и АК продолжают оставаться препаратами I-го ряда для лечения АГ. За разработку первых БАБ и их значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний группа ученых во главе с шотландским фармакологом J.Black в 1988 г. была удостоена Нобелевской премии. Нобелевский комитет высоко оценил значение БАБ для кардиологов, особо отметив, что «создание БАБ является высочайшим прорывом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний со времен открытия дигиталиса 200 лет назад». За истекшие 50 лет было создано несколько десятков БАБ с уточненными показаниями, выявленными побочными эффектами и противопоказаниями. В настоящее время достаточно четко определены показания к назначению БАБ при патологии сердечно-сосудистой системы. Благодаря чрезвычайно выраженному антигипертензивному, антиишемическому и антиангинальному действиям БАБ рекомендуется применять в лечении больных:

– с АГ, особенно на фоне тахикардии, в том числе у беременных;
– со стабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда;
– для вторичной профилактики ИБС после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда;
– в качестве антиаритмического препарата (классII) в лечении желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, контроля ЧСС при мерцательной тахиаритмии;
– с хронической сердечной недостаточностью;
– гипертрофической кардиомиопатией.

Кроме того, БАБ нашли широкое применение при лечении глаукомы, пролапса митрального клапана, аневризмы аорты, гипертиреозе, синдроме удлиненного QT-интервала, циррозе печени в качестве базисной терапии для уменьшения портальной гипертензии и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и геморроидальных узлов, при лечении мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и др.

Предполагают следующие механизмы антигипертензивного действия БАБ (по Appleton, Lange, East Norwalk, USA):

– снижение сердечного выброса;
– центральное действие на симпато-адреналовую систему;
– ингибирование выработки ренина;
– уменьшение венозного возврата и объема плазмы;
– уменьшение периферического сосудистого сопротивления;
– восстановление чувствительности барорецепторов;
– эффекты на пресинаптические бета-адренорецепторы, уменьшение высвобождения норадреналина;
– предотвращение прессорного ответа на катехоламины при стрессе.

В настоящее время в России в клинической практике представляют интерес следующие БАБ: бисопролол, метопролол сукцинат, карведилол, небиволол. Многочисленные клинические исследования показали, что кардиопротективные эффекты БАБ зависят не только от наличия кардиоселективности, но и наличия дополнительных свойств: липофильности, отсутствия внутренней симпатомиметической активности, метаболической нейтральности. Примером такого БАБ является бисопролол.

В состав Конкора АМ входят препараты, которые достаточно широко применяются как в зарубежной, так и в общественной врачебной практике лечения АГ: бисопролол и амлодипин. Так, по данным исследования Пифагор III (2008 г.) частота назначения бисопролола составила 26%. Бисопролол – современный БАБ с высокой селективностью в отношении бета-1-адренорецепторов, контролирует уровень АД в течение 24 ч, нормализует вариабельность АД, улучшает эндотелиальную функцию, не оказывает отрицательного действия на углеводный и липидный обмены, не вызывает и не ухудшает бронхообструкцию [15]. В последние годы эволюция взглядов показала, что закончились сомнения в отношении применения БАБ как препаратов 1-го ряда в лечении больных с АГ. Метаанализ 31 исследования с участием 190 тыс больных с АГ разного возраста продемонстрировал отсутствие различий по влиянию БАБ, ИАПФ, АК на вероятность развития осложнений как у пожилых пациентов (старше 65лет), так и у лиц молодого возраста [16].

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы дипиридинов (таблица). Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 40 лет. Основной точкой приложения данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атрио-вентрикулярному узлу. Блокада медленных кальциевых каналов L-типа приводит к вазодилатации коронарных артерий, периферических артерий и артериол, снижению общего периферического сосудистого сопротивления с последующим снижением АД. АК группы верапамила и дилтиазема обладают отрицательным инотропным действием на миокард. АК неоднородны по химической структуре и электрофизиологическим и фармакологическим свойствам и клиническому применению. Классификация АК представлена в таблице. Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, дополнительно опосредуется через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридиновых АК, примером которых является амлодипин. Широкому применению амлодипина в клинической практике способствует их высокая антигипертензивная эффективность, антиишемические и антиангинальные свойства, хорошая переносимость, установленная в крупных исследованиях (ALLHAT, 2002; ASCOT, 2005;ACCOMPLISH, 2008). Помимо снижения АД, нормализации АД в ранние утренние часы, амлодипин обладает положительными эффектами по замедлению атеросклероза в магистральных сосудах головы и коронарных артериях(PREVENT, 2003; CAMELOT, 2004).

Амлодипин, входящий в состав Конкор АМ, является АК III поколения, с периодом полувыведения более35 часов, имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов.Препарат практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла, атрио-вентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими АК (группы верапамила и дилтиазема).

Таким образом, механизмы действия компонентов комбинации различаются и являются взаимодополняющими в отношении снижения АД, поскольку они влияют на разные звенья патогенеза, позволяющие усилить антигипертензивную эффективность: вазоселективное действие амлодипина (уменьшение ОПСС) и кардиопротективное действие бисопролола(уменьшение сердечного выброса, урежение ЧСС), что в свою очередь способствует снижению риска развития патологических состояний при АГ, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда, мозговой инсульт [17].

В соответствии с российскими рекомендациями по лечению АГ, преимущественными показаниями к назначению Конкора АМ являются сочетание АГ с ИБС, атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий, тахиаритмиями, а также изолированная систолическая АГ, АГ у пожилых пациентов, АГ у беременных [12]. Важно отметить, что ни в одном из проводимых клинических исследованиях не отмечено отрицательных влияний на углеводный и липидный обмены.

Эффективность и безопасность Конкора АМ

Конкор АМ назначается по 1 таблетке 1 раз в день. Препарат выпускается в диапазоне широко используемых доз бисопролола и амлодипина при их сочетании: 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, и 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг. Ряд проведенных клинических исследований демонстрирует положительные антигипертензивные эффекты при применении препарата Конкор АМ. Так, эффективность фиксированной комбинации бисопролола 5 мг и амлодипина 5 мг изучалась у 749 больных с АГ на протяжении 4 недель. Было получено значимое снижение среднего систолического АД (САД ср.) со 171,7 до 134,3 мм рт. ст., а среднего диастолического АД (ДАДср) с 103,9 до83,4 мм рт. ст. Целевой уровень АД АГ, (140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 82,5% пациентов. Указанная фиксированная комбинация продемонстрировала хорошую переносимость. Наиболее частым нежелательным явлением был отек стоп (8% случаев). В целом 90% больных оценили переносимость препарата как хорошую и отличную [18]. В другом исследовании применяли комбинацию бисопролола 2,5 мг и амлодипина 5 мг у106 больных с АГ. Через 8 недель наблюдения на фоне проводимой терапии было получено снижение САДср. со 163,4 до 130,6 мм рт/ ст., ДАДср – с 101,9 до 80,3 мм рт.ст. Нежелательные явления были легкими и не потребовали отмены препарата. Исследователи отметили общую переносимость препаратов как отличную и хорошую в 95% случаев [19].

Конкор АМ соответствует всем критериям рациональной комбинации для лечения АГ: обладает взаимодополняющими механизмами действия компонентов, влиянием на различные патогенетичесие механизмы АГ, совместимой фармакокинетикой. Снижая уровень АД, компоненты препарата Конкор АМ обладают дополнительными эффектами: бисопролол оказывает кардиопротективный эффект у больных с сочетанием АГ и ИБС; амлодипин снижает риск развития мозгового инсульта, замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса и гипертрофии левого желудочка.

Длительная эффективная антигипертензивная терапия при применении Конкора АМ способна восстановить нарушенную ауторегуляцию мозговых сосудов на более ранних стадиях, в то время как на далеко зашедших стадиях АГ и ГЭ возможности резко снижены. У больных с ГЭ II–III стадий, особенно пожилого возраста, рекомендуется достигать умеренного, но стабильного снижения АД на 15–20% от исходного уровня. По мере адаптации больного к достигаемому уровню АД возможно дальнейшее постепенное снижение давления, которое должно стремиться к целевому уровню. Первый период постепенного снижения АД у отдельных больных может достигать 6 месяцев. Лечение этих больных целесообразно проводить совместно с неврологом.

В лечении больных с ГЭ уже с I стадии необходимо добавлять препараты, улучшающие мозговой кровоток и метаболизм нервной ткани, действующие на внутренние факторы и способные улучшить прогноз [20, 21].

При хорошем контроле АД возможно назначение антиагрегантов с целью улучшения реологических свойств крови (ацетилсалициловая кислота – кардиомагнил, клопидогрель, дипиридамол). Исследования CAPRIE и ESРS-2 показали, что применение указанных препаратов уменьшает риск развития мозговых ишемий. Если у больных с ГЭ имеется мерцательная аритмия (постоянная или пароксизмальная форма) рекомендуется назначение оральных антикоагулянтов: варфарин под контролем МНО. С целью предупреждения прогрессирования атеросклеротических процессов необходимо назначение статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин). При лечении основных симптомов при ГЭ (ДЭ) должно уделяться особое внимание назначению препаратов, которые улучшают метаболические процессы в ткани головного мозга, к числу которых относится Актовегин. Препарат обладает инсулиноподобным антигипоксическим, антиоксидантным, анаболическим, энергетическим действиями. Актовегин активирует пируватдегидрогеназу, которая участвует в метаболическом каскаде окисления глюкозы, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, аэробное окисление глюкозы, что является наиболее энергетически выгодным, активирует ферменты окислительного фосфорилирования (сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза), ускоряет процесс распада продуктов анаэробного гликолиза (лактата, гидроксибутирата). Актовегин способствует повышению устойчивости тканей к гипоксии, обеспечивает более эффективное потребление глюкозы и кислорода клетками мозга, повышает их энергетический статус, утилизирует кислые продукты обмена, что приводит к реальным нейрофизиологическим эффектам. Особенно важно отметить, что применение Актовегина при ГЭ является патогенетически обоснованным, стимулируя транспорт глюкозы с помощью ее транспортеров (Glut). Актовегин активирует Glut1 и Glut3. Так, Glut1, находится во многих тканях, в т.ч. в эндотелиальных клетках, в церебральных микрососудах, глиальных клетках, нейронах, гематоэнцефалическом барьере, что особенно важно при ГЭ, когда наблюдается снижение его активности. Актовегин, активируя Glut1 и Glut3, повышает приток глюкозы в мозг, поставку глюкозы в нейронах, оптимизирует энергетический баланс нервных клеток. Кроме того, препарат активирует фосфодиэстеразу. Способствует синтезу важного нейротрансмиттера – ацетилхолина; активирует ключевой фермент эндогенной антиокидантной системы – супероксиддисмутазу.

Таким образом, АГ является важнейшим фактором риска ГЭ, первичного и повторного инсультов, развития нарушений когнитивной функции. Оптимизация профилактики и лечения ГЭ заключается в адекватном комплексном лечении АГ (с применением препарата Конкор АМ), нарушений липидного обмена, коагулогических и реологических свойств крови с обязательным включением нейропротективной терапии, что позволяет уменьшить не только неврологическую симптоматику, но и улучшить прогноз заболевания и качество жизни больных.

Литература

1. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002; 118.
2. Суслина З.А., Гераськина Л.А., Фонякин А.В.. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. М.: 2008; 200.
3. Карпов Ю.А. Церебропротекция при лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Русск. Мед. Журнал. 2008; 16: 21: 1423–28.
4. Строков И.А, Моргоева Ф.Э. Артериальная гипертония и дисциркуляторная энцефалопатия: алгоритм лечения. Русск. Мед. Журнал. 2004; 7: 501–505.
5. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия. Справочник поликлинического врача. 2004; 3; 3–7.
6. Стуров Н.В., Манякин И.С., Басова Е.А. Сосудистая энцефалопатия при артериальной гипертензии как сочетание когнитивных нарушений и органического поражения головного мозга. Трудный пациент. 2011; 9: 1: 26–29.
7. Кабалова Ж.Д., Толкачева В.В., Котовская Ю.В. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии. Качество жизни. Медицина. 2005; 3 (10): 17–21.
8. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11 (1): 4–12.
9. Румянцева С.А. Комплексная терапия гипертонической и смешанной энцефалопатии. Фармакотерапия. 2010; 1; 81–86.
10. Сoca A. Cerebral involvement in hypertensive cardiovascular disease. Eur Heart J. 2003; 5; 19–25.
11. Кабалова Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. М.: 2007; 198.
12. РМОАГ, Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2010.
13. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека. 2009; 12: 114–9.
14. Mancia G, de Backer G, Dominiczak A et al. 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2007; 25: 1105–87.
15. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Иванов К.П. и др. Роль бисопролола в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных МС и СД 2 типа. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2012; 26: 32–7.
16. Стрюк Р.И. Клиническое обоснование применения фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином при АГ. Consilium medicum. 2013; 1: 23–25.
17. Cruickshank J. Are we misunderstanding the beta block-ers. Int J Cardiol. 2007; 120: 10–27.
18. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–34.
19. Mehta S, Shah A et fl. Efficacy and tolerability of a fixed dose combination of amlodipine and bisoprolol in essential hypertension. Indian Pract. 2005; 58: 751–9.
20. Строков И.А., Афонина Ж.А., Строков К.И. и др. Актовегин в лечении заболеваний нервной системы. РМЖ. 2008; 12: 16: 1–5.
21. Chalmer J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinicians manual on blood pressure and stroke prevention. Second ed. London, 2000; 129.

Категория : Статьи

Tags : amlodipine, arterial hypertension, bisoprolol, hypertensive encephalopathy, амлодипин, артериальная гипертензия, бисопролол, гипертоническая энцефалопатия

Результат по ключевому слову: bisoprolol

Кардиоселективные адреноблокаторы в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением

А.М. Шилов

Cardioselective Beta-blockers in Primary Care for the Treatment of Hypertension with Concomitant Obesity

Литература

Эффективность бета-адреноблокаторов в контроле артериальной гипертонии у больных с цереброваскулярными расстройствами

А.Г. Евдокимова, В.В. Евдокимов, Л.И. Маркова

Effectiveness of B-blockers for Blood Pressure Control in Patients with Cerebrovascular Disorders

Литература

Рациональная терапия артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: возможности использования новых фиксированных комбинаций

Л.О. Минушкина

Rational Treatment for Hypertension in Patients with Diabetes: Potential of New Fixed Combinations

Литература

Эффективность фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии у больных с цереброваскулярной патологией (фокус на Конкор АМ)

А.Г. Евдокимова, К.И. Теблоев, В.В. Евдокимов

Effectiveness of fixed antihypertensive combinations in cerebrovascular disease (focus on Concor AM)

Литература

Архив номеров

Партнёры

Новости медицины

Ключевые слова