Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва
Хроническая болезнь почек является фактором высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание фибрилляции предсердий и хронической болезни почек приводит к еще большей частоте развития ишемического инсульта, тромбоэмболии и смертности. Для проведения антикоагулянтной терапии у таких больных требуется не только правильно выбрать препарат, но и оценить имеющиеся риски. В обзоре приводятся данные крупных рандомизированных клинических исследований, по результатам которых можно утверждать, что новые оральные антикоагулянты предпочтительнее варфарина для подавляющего большинства пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, так как обеспечивают лучшую эффективность, безопасность и удобство лечения, по сравнению с варфарином.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, варфарин, новые оральные антикоагулянты, дабигатран.
V.N.Shishkova
Speech Pathology and Neurorehabilitation Center, Moscow
Chronic kidney disease is a high risk factor for cardiovascular complications. The combination of atrial fibrillation and chronic kidney disease leads to a greater incidence of ischemic stroke, thromboembolism and mortality. Anticoagulant therapy in these patients requires not only the correctly chosen medications, but also the evaluation of existing risks. The review presents the data from large randomized clinical studies by results of which we can assert that the new oral anticoagulants are preferable to warfarin for the majority of patients with non-valvular atrial fibrillation as they provide better efficacy, safety and ease of treatment, compared to warfarin.
Keywords: atrial fibrillation, chronic kidney disease, warfarin, new oral anticoagulants, dabigatran.
Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, Москва
В статье приводится сравнительный анализ клинических и практических аспектов применения антикоагулянтной терапии в странах Запада и в Российской Федерации. Данные регистра пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии, организованного на базе УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, позволяют оценить опыт длительного эффективного и безопасного применения пероральных антикоагулянтов на примере работы специализированного кабинета контроля антикоагулянтной терапии при университетской клинике Москвы.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, кабинет контроля антикоагулянтной терапии, новые пероральные антикоагулянты, антагонисты витамина К, регистр пациентов.
A.A.Sokolova, I.L.Tsarev, D.A.Napalkov, V.A.Sulimov
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
This paper presents a comparative analysis of the clinical and practical aspects of anticoagulation therapy in the Western countries and in Russia. The registry data of patients with atrial fibrillation of non-valvular etiology, organized on the basis of the University Hospital No. 1 of the I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, allows us to estimate the experience of a long, effective, and safe use of oral anticoagulants on the example of a specialized anticoagulant therapy monitoring office at the university clinic in Moscow.
Keywords: atrial fibrillation, anticoagulation therapy control office, new oral anticoagulants, vitamin K antagonists, patients’ register.
Сведения об авторах:
Соколова Анастасия Андреевна – врач-кардиолог лечебно-диагностического отделения Университетской клинической больницы № 1, научный сотрудник НИО аритмологии НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова
Царев Иван Леонидович – студент 6 курса ЦИОП «Медицина будущего» ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Напалков Дмитрий Александрович – д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова
Сулимов Виталий Андреевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова
(1) ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», Омск
(2) Министерство здравоохранения Омской области, Омск
(3) БУЗОО «Городская клиническая больница №11», Омск
(4) БУЗОО «Клинический кардиологический диспансер», Омск
Создание регистра больных с фибрилляцией предсердий позволило проанализировать клинико-функциональные особенности пациентов и оценить качество проведения антикоагулянтной терапии. Крайне низкая частота назначения препаратов для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий в реальной клинической практике обусловливает необходимость разработки и внедрения системы мониторинга эффективности ведения больных с фибрилляцией предсердий.
Ключевые слова: регистр, фибрилляция предсердий.
Сведения об авторах:
Кореннова О.Ю. – д.м.н., ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», Омск
Мальцев С.Н. – к.м.н., Министерство здравоохранения Омской области, Омск
Петренко А.В. – БУЗОО «Городская клиническая больница № 11»
Булахова Е.Ю. – к.м.н., БУЗОО «Клинический кардиологический диспансер», Омск
O.Yu.Korennova (1), S.N.Mal’tsev (2), A.V.Petrenko (3), E.Yu.Bulakhova (4)
(1) Omsk State Medicine Academy, Omsk
(2) Ministry of Healthcare of Omsk Region, Omsk
(3) City Clinical Hospital №11, Omsk
(4) Clinical Cardiology Health Center
Creating special register of atrial fibrillation (AF) patients allowed analyzing the clinical and functional characteristics of AF patients and evaluating the quality of the treatment by anticoagulants. Extremely low prescribing to oral anticoagulants for the prevention of stroke and thromboembolism in general in clinical practice should be seen as the cause for development and launch of effectiveness monitoring systems for AF patients’ treatment.
Keywords: register, atrial fibrillation.
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
В статье представлен обзор современных данных о соотношении эффективности и безопасности варфарина и новых оральных антикоагулянтов (НОА) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) на основе крупных рандомизированных исследований и недавних метаанализов. Обсуждаются некоторые нерешенные вопросы практического применения НОА. НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с НФП. Главная цель антикоагулянтной терапии при НФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, варфарин, новые оральные антикоагулянты.
Сведения об авторе:
Канорский Сергей Григорьевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
S.G. Kanorskiy
Kuban State Medical University, Krasnodar
The article presents an overview of recent data on effectiveness and safety of warfarin and new oral anticoagulants (NOAs) in patients with non-valvular atrial fibrillation (NAF), based on large randomized trials and recent meta-analyzes results. Some of unresolved issues of NOAs practical application have been discussed. NOAs generally outweigh well controlled warfarin therapy in thromboembolic risk reduction, in particular, such complication as iatrogenic hemorrhagic stroke in patients with NAF. The main purpose of anticoagulation therapy in case of NAF is to prevent cardioembolic stroke which may be successfully achieved using dabigatran 150 mg BID.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, new oral anticoagulants.
===
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, одной из основных причин заболеваемости и смертности современного человека [1]. У больных с ФП риск инсульта повышается в среднем в 5 раз вследствие застоя крови в предсердиях и тромбообразования, чаще в ушке левого предсердия, с последующим развитием кардиоэмболии. Ишемический инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чем у пациентов без ФП, ассоциируется с более высокими летальностью, функциональным и неврологическим дефицитом [2]. В результате старения населения прогнозируется дальнейший быстрый рост распространенности ФП с увеличением доли этой патологии в расходах систем здравоохранения [3].
Для предупреждения инсульта и системной эмболии пациентам с ФП старше 50 лет с дополнительными факторами риска, представленными в системах его стратификации CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов [4–7]. В течение длительного времени антагонисты витамина К, как правило варфарин, оставались единственным способом такой терапии. Эффективность варфарина не вызывала сомнений, по данным метаанализа у пациентов с ФП он снижал риск инсульта (на 64%) и даже общую смертность (на 26%) по сравнению с контролем [8]. Однако ряд известных ограничений варфарина (медленное начало действия, узкое «терапевтическое окно», высокая индивидуальная вариабельность ответа на лечение, потребность в регулярном мониторинге достигающейся степени антикоагуляции и коррекции дозы, взаимодействие с пищей и множеством лекарственных средств) стимулировали создание новых оральных антикоагулянтов (НОА). Преимуществами НОА (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, а также исследованного, но еще не разрешенного для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП эдоксабана) являются быстрое развитие, выраженность и минимальная индивидуальная вариабельность антикоагулянтного эффекта, широкое «терапевтическое окно», предсказуемый результат лечения и отсутствие потребности в мониторинге, низкая вероятность взаимодействия с другими препаратами и пищей. Между тем НОА присущи существенные различия, которые следует учитывать в клинической практике, выбирая один из них для конкретного больного с ФП. Результаты рандомизированных клинических исследований НОА в сравнении с варфарином представлены в таблице.
Предупреждение ишемического инсульта
Главная цель лечения НОА пациента с ФП – предупреждение инсульта и системной эмболии. Поэтому указанные осложнения являлись компонентами первичной конечной точки в крупных рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности НОА в сравнении с варфарином [9–12]. Статистически значимое снижение риска ишемического инсульта на 25% (относительный риск – ОР=0,75 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,58 до 0,97; р=0,03) против тщательно контролируемого лечения варфарином достигалось только в проекте RE-LY при приеме дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [9]. Терапия ривароксабаном или апиксабаном обеспечивала тенденцию к уменьшению частоты данного важнейшего осложнения ФП (p=0,581 и p=0,42, соответственно) [10, 11]. На этой основе сформулировано положение, содержащееся в действующих европейских и российских Рекомендациях по лечению ФП «…при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки» [5, 6]. Мощный антитромботический эффект дабигатрана, казалось, способен ассоциироваться с повышенным риском внутрицеребрального кровотечения.
Частота геморрагического инсульта
Сравнение НОА с варфарином в отношении их влияния на частоту развития геморрагического инсульта у больных с ФП вновь продемонстрировало преимущество дабигатрана. Снижение частоты этого тяжелого осложнения антикоагулянтной терапии при лечении дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в сутки составляло 69% (ОР – 0,31 при 95% ДИ – от 0,17 до 0,56; p<0,001), в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 74% (ОР – 0,26 при 95% ДИ – от 0,14 до 0,49; p<0,001) [9]. Терапия ривароксабаном сопровождалась уменьшением числа случаев геморрагического инсульта на 41% (ОР – 0,59 при 95% ДИ – от 0,37 до 0,93; p=0,024) [10], апиксабаном – на 49% (ОР – 0,51 при 95% ДИ – от 0,35 до 0,75; p<0,001) [11].
Итоги сравнения новых антикоагулянтов с варфарином
Суммарные результаты трех рандомизированных исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, сопоставлявших эффективность и безопасность варфарина и новых антикоагулянтов у 50578 пациентов с неклапанной ФП представлены в работе L.Testa и соавт. [13]. В целом НОА, по меньшей мере, не уступали варфарину в отношении предупреждения суммы таких осложнений как тромбоэмболический инсульт и системная эмболия, а также отдельно тромбоэмболического инсульта. При этом НОА достоверно снижали риск системной эмболии (OР – 0,64 при 95% ДИ – от 0,44 до 0,94; р=0,02). НОА по сравнению с варфарином значительно снижали риск геморрагического инсульта (OР – 0,43 при 95% ДИ – от 0,34 до 0,55; р<0,001) и смерти от всех причин (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,84 до 0,96; р=0,03). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки демонстрировал лучшее соотношение эффективность/безопасность среди всех НОА по сравнению с варфарином.
Food and Drug Administration (FDA) США одобрила применение дабигатрана (Прадакса фирмы Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Германия) для снижения риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП в октябре 2010 года. Примечательно, что в США дабигатран рекомендован по этому показанию [7] и широко назначается в дозе 150 мг, но также по 75 мг – при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин). Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, рекомендованная в Европе и России [4–6], пользующаяся в нашей стране большой популярностью, в США не одобрена из-за того, что не превосходит варфарин в эффективности. Однако при равной эффективности такая доза НОА гораздо безопаснее тщательно контролируемой терапии варфарином, что позволяет с успехом применять ее у больных с ФП пожилого и старческого возраста [14]. Пожилой возраст является основным клиническим признаком, ассоциирующимся с возможным повышением концентрации дабигатрана в крови [15].
В недавний метаанализ сравнительных исследований НОА (n=42411) с варфарином (n=29272) у больных с ФП C.T.Ruff и соавт. [16] добавили результаты проекта ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение варфарина с новым ингибитором фактора Xa эдоксабаном) [12]. В метаанализе подтверждены благоприятное соотношение пользы и риска НОА, значительное снижение риска инсульта или системной эмболии на 19% по сравнению с варфарином (ОР – 0,81 при 95% ДИ – от 0,73 до 0,91; р<0,0001), главным образом за счет уменьшения частоты геморрагического инсульта (ОР – 0,49 при 95% ДИ – от 0,38 до 0,64; р<0,0001). НОА также значительно снижали общую смертность (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,85 до 0,95; р=0,0003) и риск внутричерепного кровоизлияния (ОР – 0,48 при 95% ДИ – от 0,39 до 0,59; р<0,0001).
Наконец, С.Cameron и соавт. [17] дополнили оценку современных способов антитромботической терапии у больных с ФП путем включения в свой систематический обзор и сетевой метаанализ результатов применения антитромбоцитарных агентов. В сравнении с варфарином низкие дозы аспирина и его комбинация с клопидогрелом повышали риск инсульта или системной тромбоэмболии, не уменьшая риск кровотечения.
НОА и инфаркт миокарда
При прямом проспективном сравнении варфарина и дабигатрана в исследовании RE-LY регистрировалось незначительное увеличение риска инфаркта миокарда в группе НОА в дозе 150 мг 2 раза в день (ОР – 1,27 при 95% ДИ – от 0,94 до 1,71; р=0,12) [18]. Данные о влиянии дабигатрана на риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП в сравнении с варфарином послужили основанием для дискуссии. Последующие публикации представляли собой метаанализы с привлечением результатов ранних сравнительных исследований дабигатрана и эноксапарина/варфарина с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций.
В метаанализе разнородных сравнительных исследований дабигатрана J.Douxfils и соавт. [19] сообщалось о повышении частоты инфаркта миокарда (ОР – 1,41 при 95% ДИ – от 1,11 до 1,80; p=0,005) с одновременным снижением общей смертности (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,81 до 1,01; р=0,061). Статистические данные, собранные FDA США, напротив, указывали на тенденцию к снижению риска инфаркта миокарда при лечении дабигатраном (ОР – 0,92 при 95% ДИ – от 0,78 до 1,08) и вновь на снижение общей смертности (ОР – 0,86 при 95% ДИ – от 0,77 до 0,96) против варфарина [20].
Анализ всех 14 сравнительных исследований дабигатрана с варфарином или эноксапарином у больных с неклапанной ФП или венозными тромбоэмболиями (n=42484) позволяет сформулировать следующее заключение. Тщательно контролируемое лечение варфарином, но не эноксапарином, способно оказывать больший, по сравнению с дабигатраном, защитный эффект в отношении предотвращения инфаркта миокарда в некоторых клинических ситуациях. Дабигатран превосходит варфарин в суммарном положительном влиянии на частоту осложнений, включая сердечно-сосудистую и общую смертность при применении по всем зарегистрированным показаниям. Инфаркт миокарда не является побочным эффектом терапии дабигатраном [21].
Важное значение для клиницистов имеют результаты применения НОА с целью улучшения исходов у больных с острым коронарным синдромом. Исследование дополнительного приема апиксабана в дозе, рекомендованной при ФП (5 мг 2 раза в сутки), или плацебо больными, получавшими стандартную антитромбоцитарную терапию острых коронарных синдромов, пришлось остановить досрочно. При медиане наблюдения 241 день комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) регистрировалась у 7,5% пациентов в группе апиксабана и 7,9% – в группе плацебо (ОР – 0,95 при 95% ДИ – от 0,80 до 1,11; р=0,51). Кровотечение наблюдалось у 1,3% получавших апиксабан и 0,5% – плацебо (ОР – 2,59 при 95% ДИ – от 1,50 до 4,46; р=0,001) [22].
В исследовании ATLAS ACS 2–TIMI 51 ривароксабан в сниженной дозе 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки (рекомендованные дозы для больных с ФП 20 или 15 мг 1 раз в сутки) или плацебо добавляли к стандартному лечению пациентов с острыми коронарными синдромами. В среднем через 13 мес контролируемой терапии НОА снижал частоту наступления комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) – 8,9% против 10,7% в группе плацебо (ОР – 0,84 95% ДИ – от 0,74 до 0,96; р=0,008). Ривароксабан уменьшал общую смертность больных только в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (2,9% против 4,5% случаев при добавлении плацебо; p=0,002). По сравнению с плацебо ривароксабан увеличивал частоту кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (2,1% против 0,6%; p<0,001), и внутричерепных кровоизлияний (0,6% против 0,2%; p=0,009) [23]. Основываясь на этих данных, Европейское медицинское агентство одобрило применение ривароксабана для лечения инфаркта миокарда со стойкими подъемами сегмента ST при условии низкого риска кровотечения [24], однако FDA США подобного решения не приняла.
От рандомизированных исследований к повседневной практике
Хорошо известно, что результаты рандомизированных клинических исследований, в которые включают или не включают пациентов с учетом множества критериев, могут не совпадать с данными о препарате, накапливающимися в процессе повседневной клинической практики. Дабигатран – исторически первый НОА, который получил широкое распространение в качестве средства предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, имеющий наибольший опыт применения «в реальном мире». Крупные Датские регистры [25, 26] подтвердили по меньшей мере сопоставимость дабигатрана и варфарина в эффективности и безопасности, не выявили повышения риска инфаркта миокарда на фоне терапии этим НОА. Подобных сообщений о результатах широкого практического использования ривароксабана и апиксабана пока не имеется. В настоящее время проводятся регистры ORBIT-AF [27] и GARFIELD [28], собирающие информацию о результатах и исходах лечения больных с ФП новыми антикоагулянтами. Наиболее крупным международным регистром, в котором оцениваются эффективность и безопасность терапии дабигатраном в общеклинической практике у 56000 пациентов с ФП из 50 стран Азии, Европы, Северной и Латинской Америки, Африки и Среднего Востока, является проект GLORIA-AF [29].
Проблема выбора нового антикоагулянта для больного с ФП
В условиях отсутствия прямых сравнительных исследований НОА между собой практикующим врачам предлагается выбирать препарат с учетом особенностей конкретного больного с ФП [30, 31]. Представляет интерес анализ различий отдельных исследований НОА, фармакологических свойств дабигатрана, ривароксабана и апиксабана.
Необходимо признать, что качество терапии варфарином в главных исследованиях НОА у пациентов с ФП существенно различалось. В исследовании RE-LY (сравнение с дабигатраном) международное нормализованное отношение находилось в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0 64% времени [9], в ROCKET AF (сравнение с ривароксабаном) – 55% [10], в ARISTOTLE (сравнение с апиксабаном) – 62% [11]. Приходится констатировать, что ривароксабан сопоставлялся с варфарином, профилактические возможности которого использовались в меньшей мере, чем в исследованиях дабигатрана и апиксабана. Субтерапевтические значения международного нормализованного отношения могут полностью нивелировать пользу антагонистов витамина К. По современным представлениям, это происходит в случаях, когда значения международного нормализованного отношения находятся в терапевтическом диапазоне менее 60% времени [5, 6].
Обращает на себя внимание, что дабигатран и апиксабан, имеющие период полувыведения 12–17 ч и 8–15 ч соответственно, применяются 2 раза в сутки, а ривароксабан со значением этого показателя 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых – 1 раз в сутки [32, 33]. Однократный прием препарата в сутки удобнее, но обеспечивается ли при этом стабильность эффекта ривароксабана?
А.Sairaku и соавт. [34], кратковременно отменяя ривароксабан или дабигатран перед процедурой радиочастотной катетерной абляции ФП, наблюдали значительное повышение уровня D-димера только при прерывании лечения первым из двух этих НОА. Ретроспективный анализ данных исследования ROCKET AF [35] показал чрезвычайно высокую частоту тромботических событий (25,6 на 100 пациенто-лет) у пациентов, окончательно прекращавших прием ривароксабана, что заставляло обсуждать возможность развития «феномена отскока». Подобное явление отмечалось в субанализе результатов исследования ARISTOTLE [11], в котором проводилось сравнение апиксабана (также ингибитора фактора Xa) с варфарином.
В обзорной статье С.Hermans и D.Claeys [36] еще в 2006 г. указывалось, что НОА, такие как ингибиторы фактора Xa, способны вызвать «феномен отскока» после резкого прекращения терапии. Эти авторы предположили, что сильное одноцелевое ингибирование может привести к большей «ретро-активации» каскада свертывания крови в случае прекращения ингибирования. Если данное предположение верно, то не только ингибиторы фактора Ха, но и ингибиторы тромбина, должны иметь «феномен отскока». Однако это явление не наблюдалось в исследовании RE-LY [9] при сравнении дабигатрана с варфарином. Рассматривая возможные причины такого различия, можно думать, что более высокий уровень блокирования каскада коагуляции с большей вероятностью способствует развитию «феномена отскока». Другим логичным объяснением преходящей гиперкоагуляции при кратковременном прекращении приема ривароксабана [34], что не является редкостью в клинической практике, может служить несоответствие между периодом полувыведения и режимом дозирования ривароксабана. FDA США отмечалось, что применение ривароксабана 1 раз в сутки в исследовании ROCKET AF не поддерживается доступными фармакокинетическими и фармакодинамическими данными [37].
Проблемы применения НОА
Важным препятствием на пути расширения назначения НОА больным с ФП в нашей стране является их стоимость. Наличие на фармацевтическом рынке нескольких препаратов данной группы создает условия для ценовой конкуренции. В настоящее время недоступны антидоты, быстро устраняющие антикоагулянтный эффект НОА. Однако интенсивные исследования по их разработке близки к завершению. При лечении НОА от больного требуется строгая приверженность терапии, поскольку эти препараты имеют достаточно короткий период полувыведения. НОА хорошо переносятся, среди побочных эффектов, не связанных с антикоагулянтным действием, следует упомянуть диспепсию, возникавшую примерно у 10% пациентов, получавших дабигатран, но обычно устраняющуюся при приеме препарата во время еды.
Заключение
НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с неклапанной ФП, значительно удобнее для практического применения. Главная цель антикоагулянтной терапии при неклапанной ФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В условиях отсутствия результатов прямых сравнительных исследований НОА выбор препарата для конкретного больного следует проводить с учетом его индивидуальных особенностей.
1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014; 129: 837–847.
2. Reiffel J.A. Atrial fibrillation and stroke: epidemiology. Am J Med. 2014; 127: e15–е16.
3. Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213–220.
4. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12: 1360–1420.
5. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012; 14: 1385–1413.
6. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
7. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S. et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014 Apr 10. [Epub ahead of print].
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
9. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093–2104.
13. Testa L., Agnifili M., Latini R.A. et al. Adjusted indirect comparison of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. QJM 2012;105:949–957.
14. Шевелев В.И., Канорский С.Г. Сравнение трех методов антитромботической терапии у пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2012; 7: 56–60.
15. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014; 63:321–328.
16. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955–962.
17. Cameron C., Coyle D., Richter T. et al. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open. 2014; 4:e004301.
18. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
19. Douxfils J., Buckinx F., Mullier F. et al. Dabigatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2014; 3:e000515.
20. Food and Drug Administration. FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin [press release]. May 13, 2014.
21. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 599–615.
22. Alexander J.H., Lopes R.D., James S. et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365: 699–708.
23. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19.
24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Badano%20LP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22922416
25. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F. et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2264–2273.
26. Sorensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C. et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013; 3 (5).
27. Piccini J.P., Fraulo E.S., Ansell J.E. et al. Outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. Am Heart J. 2011; 162: 606–612.
28. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012; 163:.13–19.
29. Huisman M.V., Lip G.Y., Diener H.C. et al. Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on long-term oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2014; 167: 329-334.
30. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014; 37: 32–47.
31. Deitelzweig S. Practical considerations in the use of novel oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc Ther. 2014; 32: 74–81.
32. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 789–798.
33. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
34. Sairaku A., Yoshida Y., Ando M. et al. A head-to-head comparison of periprocedural coagulability under anticoagulation with rivaroxaban versus dabigatran in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Clin Drug Investig. 2013; 33:8 47–853.
35. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 651–658.
36. Hermans C., Claeys D. Review of the rebound phenomenon in new anticoagulant treatments. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 471–481.
37. Fleming T.R., Emerson S.S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation—regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557–1559.
Кафедра клинической фармакологии Российского национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Кардиоэмболические осложнения являются наиболее тяжелыми последствиями фибрилляции предсердий (ФП). К ним относят ишемический инсульт и тромбоэмболии других локализаций. Наиболее действенным способом профилактики артериальных тромбозов при ФП является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Антикоагулянты в этих случаях заметно превосходят по эффективности антиагреганты и приносят пользу при любой из форм ФП (постоянной и пароксизмальной). Поскольку речь идет о неопределенно долгом использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема антикоагулянта внутрь. В статье обсуждается эффективность дабигатрана в профилактике артериальных тромбоэмболий на фоне ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, профилактика, дабигатран.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
I.S. Yavelov
Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Cardioembolic events are the most serious complications of atrial fibrillation (AF). Cardioembolism may result in ischemic stroke or in embolism of other localizations. The most effective way to prevent arterial thrombosis in AF is long-term use of anticoagulants that are indicated for AF patients with additional cardiovascular risk factors. Anticoagulants are significantly more effective than antiplatelet drugs in any type of AF (paroxysmal or permanent). As long-term treatment required, oral way for drug intake is considered to be preferable. The article discusses effectiveness of dabigatran for prevention of arterial thromboembolism in patients with AF.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, prevention, dabigatran.
===
Кардиоэмболические осложнения – ишемический инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – одно из наиболее тяжелых последствий фибрилляции предсердий (ФП) [1,2]. Наиболее действенным способом их предотвращения является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые по современным представлениям показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечнососудистых осложнений. При этом поддержание адекватного уровня антикоагуляции наряду с предотвращением инсульта способствует снижению общей смертности [3,4]. Доказано, что антикоагулянты заметно превосходят по эффективности антиагреганты (монотерапию ацетилсалициловой кислотой и ее сочетание с клопидогрелом) и приносят пользу при любой из форм ФП, как приступообразной, так и непрекращающейся (постоянной) [3–7]. При этом, поскольку речь идет о неопределенно долгом (пожизненном) использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема препаратов внутрь.
Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. В последние годы появились и были надлежащим образом изучены новые пероральные антикоагулянты, отличающиеся бóльшей предсказуемостью действия и при повседневном использовании не требующие индивидуального подбора дозы и регулярного контроля показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови. К ним относятся избирательные прямые антагонисты активированного Х фактора свертывания крови апиксабан и ривароксабан, а также избирательный прямой антагонист тромбина дабигатрана этексилат (далее – дабигатран) [8–12]. Каждое из этих лекарственных средств изучено в отдельном крупном рандомизированном контролируемом исследовании, выполненном на больных с неклапанной ФП, и сопоставлялось с варфарином. Эти исследования различались по ряду критериев включения и невключения, и, соответственно, особенностям контингентов изученных больных. Были несовпадения и других особенностей изучения, учете и анализе неблагоприятных исходов. Соответственно, с уверенностью судить, какой из новых пероральных антикоагулянтов эффективнее и/или безопаснее, нельзя. Поэтому в современных клинических рекомендациях нет указаний на то, какой из них и когда предпочтителен. Тем не менее, в повседневной врачебной практике делать выбор все равно приходится. В подобной ситуации представляется разумным опираться на представления об эффектах, которых можно ожидать при замене варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов при условии, что конкретный больной и обстоятельства его лечения заметно не отличаются от изученных в рамках клинического испытания данного лекарственного средства. При всех ограничениях такого подхода представляется, что это единственная на сегодняшний день возможность принимать более или менее обоснованные клинически важные решения, несмотря на неполноту существующей доказательной базы.
Ниже будут представлены основные факты, которые важно знать клиницисту, рассматривающего возможность использования дабигатрана или уже использующего дабигатран для профилактики инсульта у больного с ФП.
Особенности доказательной базы дабигатрана. Дабигатран был изучен и рекомендован для широкого практического применения в крупном рандомизированном контролируемом исследовании RE-LY [10]. Это единственный новый пероральный антикоагулянт, для которого двойным слепым методом проведено прямое сопоставление двух разных доз – 110 и 150 мг 2 раза в сутки (в исследованиях апиксабана и ривароксабана дозу препарата следовало уменьшить у больных с нарушенной функцией почек, и, соответственно о рандомизированном сравнении двух разных доз этих лекарственных средств речь не идет) [11,12]. В итоге у врачей, решивших использовать дабигатран, имеется возможность выбрать одну из изученных доз, различающихся по отдельным клиническим эффектам, и подобная гибкость помогает обеспечить лучшее соответствие проводимого лечения нуждам конкретного больного. Кроме того, в настоящему времени накоплен достаточно длительный опыт использования дабигатрана как в рамках контролируемых клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. После окончания исследования RE-LY было начато исследование RE-LY ABLE (двойное слепое сравнение двух доз дабигатрана при отсутствии группы варфарина) и совокупный срок изучения препарата в рамках клинических испытаний составил таким образом около 4 лет [13]. Кроме того, с 2010–11 гг. дабигатран одобрен для клинического применения и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных.
Клинические исследования дабигатрана
Основные результаты исследования RE-LY. Представление о том, к кому относятся и не относятся результаты изучения дабигатрана при ФП можно получить, анализирую критерии включения и невключения в исследование RE-LY (табл. 1) [10].
Важнейшим противопоказанием к клиническому изучению дабигатрана являлось наличие протезов клапанов сердца и гемодинамически значимых пороков сердца, т.е. речь идет о применении препарата исключительно у больных с “неклапанной” ФП. Нет данных о применении дабигатрана также у больных с внутричерепным кровотечением в анамнезе или недавно возникшим ишемическим инсультом. Кроме того, к критериям невключения относили тяжелую почечную недостаточность – клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.
В ходе изучения дабигатран сопоставлялся с открытым использованием варфарина, при приеме которого предписывалось поддерживать МНО в диапазоне 2–3. Больные также рандомизировались к приему дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки и это сопоставление проводилось двойным слепым методом. Основным событием, характеризующим эффективность, являлась сумма случаев инсульта (как ишемического, так и геморрагического) и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. В качестве основного события, характеризующего безопасность, учитывались крупные кровотечения.
Основные результаты исследования представлены в табл. 2. Результаты сопоставления дабигатрана и варфарина зависели от дозы дабигатрана. Так, при его использовании в дозе 110 мг 2 раза в сутки при сопоставимой с варфарином эффективности у дабигатрана имелось существенное преимущество в безопасности (более низкая частота крупных кровотечений, угрожающих жизни кровотечений, геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в целом, при том, что риск крупных желудочно-кишечного кровотечений не увеличивался).
Дабигатран дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности – наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического (как ожидается, в основном кардиоэмболического) инсульта. Подобное преимущество перед варфарином по влиянию на частоту ишемического инсульта продемонстрировано только для указанной дозы дабигатрана, в то время как в исследованиях с использованием апиксабана и ривароксабана частота ишемического инсульта существенно не отличалась от варфарина [11, 12]. Однако с другой стороны при применении более высокой дозы дабигатрана терялся ряд преимуществ в безопасности – при сохранении более низкой частоты геморрагического инсульта, внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от отмеченной в группе варфарина. Очевидно, этому способствовала более высокая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений. При таком разнонаправленном влиянии вмешательства помимо ожидаемой частоты разного рода кровотечений необходимо оценивать и их потенциальную клиническую значимость. В целом представляется, что роль внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений намного существеннее, чем последствия потенциально обратимых желудочно-кишечных. Тем не менее, очевидно, что наличие существенной угрозы со стороны желудочно-кишечного тракта может стать серьезным основанием для отказа от использования высокой дозы дабигатрана.
Общая особенность дабигатрана вне зависимости от дозы – увеличения частоты диспепсических расстройств. Вместе с тем есть свидетельство, что каждое из обычных в этом случае защитных мероприятий (прием препарата вместе с пищей или большим количеством жидкости, применение антацидов, блокаторов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса) способствует уменьшению симптомов примерно у 90% больных [14].
Чтобы провести сравнение суммарного клинического эффекта каждого из изученных подходов к профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП, на основании баз данных крупных исследований ACTIVE и RE-LY было оценено, как часто различные тромботические и геморрагические осложнения у подобных больных становились причиной смерти [15]. Так, при учете различий по другим предрасполагающим факторам риск смерти при развитии ишемического инсульта увеличивался в 6,46 раз, системной (артериальной) тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – в 5,84 раза, при геморрагическом инсульте – в 21,29 раза, при субдуральном кровотечении – в 5,08 раз, при внечерепном кровотечении – в 4,6 раза, при инфаркте миокарда – в 6,19 раз. При учете определенной таким образом клинической значимости каждого из неблагоприятных исходов, оказалось, что обе дозы дабигатрана имеют преимущество перед варфарином, а между собой практически не различаются. Соответственно, представляется, что при равном совокупном клиническом эффекте более высокая доза дабигатрана позволяет повысить эффективность профилактики, в целом не имея выигрыша в безопасности (и обладая разнонаправленным влиянием на частоту крупных кровотечений – меньше внутричерепных и угрожающих жизни и больше желудочно-кишечных), в то время как более низкая доза при равной с варфарином эффективности существенно выигрывает в безопасности. Соответственно, при использовании одного и того же препарата возникает возможность «управления рисками», выбирая подход, наиболее приемлемый для конкретного больного. Так, в случаях, когда нет оснований особенно опасаться возникновения крупного внечерепного кровотечения, разумно использовать дозу дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (предпочесть большую эффективность), в то время как у больных с высоким риском серьезных геморрагических осложнений выбрать более безопасную низкую дозу препарата, отказавшись от дополнительной по сравнению с варфарином эффективности в пользу большей, чем у варфарина, безопасности.
При анализе исследования RE-LY было выявлено множество других практически важных закономерностей. Так, результат сопоставления эффективности варфарина и дабигатрана (влияние на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии), полученный в исследовании в целом, воспроизводился вне зависимости от исходного риска инсульта (и у больных с очень низким – сумма баллов по шкале CHADS2 0–1 – и достаточно высоким риском, когда сумма баллов по шкале составляла CHADS2 3–6), как в первичной, так и во вторичной профилактике ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки [10, 16]. Последнее указывает на то, что у больных с ишемическим инсультом, развившимся на фоне приема варфарина или другого нового перорального антикоагулянта, сопоставимого с варфарином по эффективности, разумно рассмотреть использование дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки имела сопоставимую с варфарином по эффективность и обладала преимуществом в безопасности вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона (в том числе, когда этот показатель превышал 72%) [17]. В целом представляется, что преимущество дозы 150 мг 2 раза в сутки по эффективности уменьшается (но, возможно, полностью не утрачивается) по мере повышения качества лечения варфарином (времени нахождения МНО в границах целевого диапазона). Однако при этом внутричерепные кровотечения реже возникали на каждой из доз дабигатрана вне зависимости от успешности поддержания целевых значений МНО.
Преимущество дабигатрана перед варфарином по частоте возникновения внутричерепных кровотечений касалось фактически всех типов внутричерепных кровотечений (внутримозговых, субдуральных, субарахноидальных, травматических, смертельных) и распространялось на больных с повышенным риском этого осложнения (в возрасте ≥75 лет, при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты) [18]. При этом замена варфарина на дабигатран представляется реальным способом уменьшить частоту внутричерепных кровотечений у больных с не корригируемыми факторами риска (такими как ишемический инсульт в анамнезе, пожилой возраст). В случаях, когда внутричерепное кровотечение все-таки произошло, смертность у получавших дабигатран и варфарин существенно не различалась (иначе говоря, внутричерепное кровотечение у больного, получающего дабигатран, не более опасно, чем у получающего варфарин, но на дабигатране они встречаются заметно реже).
У больных ≥75 лет результат сопоставления варфарина и дабигатрана по влиянию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии не отличался от исследования в целом, внутричерепных кровотечений также было меньше на каждой из доз дабигатрана, однако при этом существенно чаще возникали крупные внечерепные кровотечения [19]. Очевидно, это может служить аргументом в пользу предпочтения у больных старческого возраста более низкой дозы дабигатрана, чтобы сделать лечение более безопасным.
Результаты сопоставления эффективности (сумма случаев инсульта и системной тромбоэмболии) и безопасности (частота крупных и внутричерепных кровотечений) дабигатрана и варфарина, полученные в исследовании в целом, были справедливы для больных, которых впервые начали лечить антикоагулянтами и тех, у кто до этого использовали варфарин [20]. Иначе говоря, переход с варфарина на дабигатран был достаточно безопасен и не уменьшал отмеченные выше преимущества дабигатрана.
Дабигатран – единственный новый пероральный антикоагулянт, при изучении которого в ходе исследования допускалось использовать не только монотерапию ацетилсалициловой кислотой, но и ее сочетание с клопидогрелом [21]. И хотя число таких больных оказалось невелико (всего 812 человек), было показано, что добавление второго и особенно третьего антитромботического препарата повышает частоту кровотечений. При этом в составе комбинированной антитромботической терапии частота кровотечений оказалась наименьшей при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки. По воздействию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии эта доза здесь тоже не уступала варфарину. Соответственно, низкая доза дабигатрана представляется хорошей альтернативой варфарину в случаях, когда у больного с неклапанной фибрилляцией предсердия с факторами риска инсульта необходимо одновременное использование ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, поскольку при аналогичной эффективности по защите от кардиоэмболических осложнений она способна сделать тройную антитромботическую терапию более безопасной.
На дабигатране накоплена самая большая доказательная база выполнения кардиоверсий (1983 больных) [22]. При этом существенных отличий с получавшими варфарин по эффективности и безопасности, а также частоте выявления тромба в ушке левого предсердия не отмечено.
В рамках исследования RE-LY было обнаружено, что у больных, получавших дабигатран, зарегистрировано больше случаев инфаркта миокарда (за год превышение составило 2 случая на каждую 1000 леченных) [10, 23]. При этом частота других коронарных осложнений не увеличилась, а инфаркты миокарда возникали в основном в период наблюдения за больными после окончания приема дабигатрана [24]. Тем не менее, не исключено, что дабигатран уступает варфарину по способности предотвратить тромботические осложнения коронарного атеросклероза [25–27]. Однако эта особенность не мешает ему иметь преимущество по влиянию на смертность [26]. Совокупный анализ исследований дабигатрана показал, что частота инфарктов миокарда на дабигатране не отличается от плацебо, поэтому о каком-либо неблагоприятном воздействии этого препарата на тромботические осложнения в коронарных артериях речь не идет [27]. Для понимания клинического значения данного феномена следует учитывать, что речь идет о достаточно редких событиях при том, что больные с коронарной болезнью сердца (в том числе раньше уже перенесшие инфаркт миокарда) не более угрожаемы, чем коронарной болезни сердца не имеющие, а совокупная польза от дабигатрана заметно превышает это потенциальное нежелательное последствие [24]. Тем не менее, при использовании дабигатрана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском коронарных осложнений иногда предлагают рассмотреть применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки в сочетании ацетилсалициловой кислотой [28]. Однако с другой стороны следует учитывать, что целесообразность такого подхода не очевидна, а добавление ацетилсалициловой кислоты не только способно нивелировать преимущества низкой дозы дабигатрана перед варфарином по безопасности, но и добавит фактор риска внутричерепного кровотечения.
Основные результаты исследования RE-LY ABLE. Продление двойного слепого сравнения доз дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки еще примерно на 2 года в рамках исследования RELY ABLE, включавшего 5851 больных из исследования RE-LY [13]. За этот срок по совокупному клиническому эффекту эти дозы не различались, частота внутричерепных кровотечений и инфаркта миокарда оставалась очень низкой (0,13% и 0,7% в год, соответственно), о диспепсии сообщили около 5% больных.
Предложения по выбору дозы дабигатрана: рекомендации Европейского и Российского кардиологического общества [29]. В случаях, когда используется дабигатран, у большинства больных доза 150 мг 2 раза в сутки считают предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в сутки, поскольку, если нет обеспокоенности безопасностью, разумно предпочесть наиболее эффективный способ профилактики инсульта. Дозу 110 мг 2 раза в сутки предлагают использовать в ситуациях, когда приоритетом является безопасность или возможно чрезмерное накопление препарата в крови из-за нарушения функции почек или лекарственных взаимодействий: возраст ≥80 лет, одновременное применение верапамила, высокий риск кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED ≥3), умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Ретроспективный анализ базы данных исследования RE-LY свидетельствует о приемлемости такого подхода [30].
Применение дабигатрана в повседневной врачебной практике
Для понимания результатов такого рода данных следует учитывать, что критическую роль здесь играет контингент больных, у которых врачи решили использовать дабигатран, и способ, каким они это делали. Многие из указанных факторов невозможно учесть при анализе, а опыт показывает, что подходы к отбору больных для лечения и особенности применения новых препаратов нередко выходят далеко за границы того, как они были изучены, или рекомендуются к использованию с учетом накопленных фактов и здравого смысла. Так, по данным национального регистра в Дании оказалось, что у 55,5% больных с повышенным риском кровотечений (возраст старше 80 лет, дисфункция печени и почек, кровотечения в анамнезе) врачи предпочитали использовать более высокую дозу дабигатрана, чем предлагают действующие рекомендации Европейского кардиологического общества (150 мг 2 раза в сутки вместо 110 мг 2 раза в сутки) [31]. Согласно результатам анализа одного из фрагментов этого регистра при начале использования у больных невысокого риска (средний балл по шкале CHADS2 1,16) при применении дабигатрана при равной частоте инсульта и системных тромбоэмболий помимо более низкой частоты внутричерепных кровотечений отмечалась более низкая частота инфарктов миокарда, тромбоэмболий легочных артерий и госпитализаций [32]. При этом выбор дозы 150 мг 2 раза в сутки оказалась помимо более низкой смертности оказалась более низкой частота крупных кровотечений, а при применении доза 110 мг 2 раза в сутки – желудочно-кишечных кровотечений.
Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина. Наблюдение за частотой таких сообщений продолжается [33].
С другой стороны, при анализе другого фрагмента базы данных того же регистра в Дании в период с 22 августа по 31 декабря 2011 года оказалось, что при переходе с варфарина на дабигатран отмечалось более высокая, чем на варфарине, частота тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений, потребовавших госпитализации [31]. Кроме того, по данным другого анализа в течение 60 дней после такого перехода отмечалась более высокая частота инфаркта миокарда, чем у продолжающих принимать варфарин [34]. Очевидно, эти находки нуждаются в пристальном внимании, но поскольку первые две закономерности противоречат тому, что было получено в клиническом исследовании RE-LY, необходимо выяснить, у кого, по каким причинам и каким способом врачи меняли варфарин на дабигатран. Крайне важно в начале широкого применения нового препарата использовать его именно у тех больных и строго таким способом, как это было изучено в контролируемом клиническом исследовании, ставшим основанием для его одобрения регулирующими инстанциями. Иначе результаты могут оказаться как минимум неожиданными.
Заключение
В настоящее время очевидно, что у больных с фибрилляцией предсердий для профилактики кардиоэмболических осложнений наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и другие («новые») пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран или ривароксабан). Эти лекарственные средства обладают рядом практических и клинических преимуществ перед варфарином. С учетом возросшего многообразия, выбор препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у конкретного больного представляет собой непростую задачу и требует знания и тщательного анализа эффектов и проблем, которых можно ожидать от замены традиционного варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов. Дабигатран хорошо изучен у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при надлежащем применении превосходит варфарин как по эффективности, так и по безопасности, и, кроме того, дает возможность индивидуализировать лечение за счет выбора одной из двух одобренных для практического использования доз препарата.
1. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429.
2. Fuster V., Ryden L., Cannom D. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation. 2006; 114: e257–e354.
3. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1999; 131: 492–501.
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
5. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806–817.
6. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
7. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC. 2007; 50; 2156–2161.
7. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. JACC. 2012; 59: 1413–1425.
8. Lip G.Y.H., Larsen T.B., Skjøth Fl., Rasmussen L.H. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. JACC. 2012; 60: doi:10.1016/j.jacc.2012.03.019
9. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Connolly S.J., Wallentin L., Ezekowitz M.D., et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013; 128: 237–243.
13. Nieuwlaat R., Healey J.S., Ezekowitz M., et al. Management of dyspepsia symptoms on dabigatran during RELY-ABLE: long-term follow up study after RE-LY. Eur Heart J 2013; 34 (suppl 1): doi: 10.1093/eurheartj/eht307.P549.
14. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Hart R.G., et al. Balancing the benefits and risks of two doses of Dabigatran compared with Warfarin in Atrial Fibrillation. JACC. 2013; doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.042.
15. Oldgren J., Alings M., Darius H., et al. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Ann Intern Med. 2011; 155: 660–667.
16. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D., et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140–6736(10)61194–4.
17. Hart R.G., Diener H.–C., Yang S., et al. Intracranial Hemorrhage in Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial. Stroke 2012;43: DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.650614.
18. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., et al. Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Circulation. 2011; 123: 2363–2372.
19. Ezekowitz M.D., Wallentin L., Connolly S.J., et al.; and the RE-LY Steering Committee and Investigatorsrial. Dabigatran and Warfarin in Vitamin K Antagonist–Naive and –Experienced Cohorts With Atrial Fibrillation. Circulation. 2010; 122: 2246–2253.
20. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634–640.
21. Oldgren J., Yang S., Chernick M., et al. Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Circulation 2011; 123: 131–136.
22. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010; 363; 1875–1876.
23. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial. Circulation. 2012; 125: 669–676.
24. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012; doi:10.1001/archinternmed.2011.1666.
25. K.-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open 2012;2: e001592 doi:10.1136/bmjopen-2012–001592.
26. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vascular Health and Risk Management. 2013; 9: 599–615.
27. Heidbuche H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
28. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
30. Lip G.Y.H., Clemens A.; Noack H., et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014; 111: doi:10.1160/TH13–09-0734
31. Sørensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C., et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013;3:e002758. doi:10.1136/bmjopen-2013–002758.
32. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjøth F., et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in “Real-World” Patients With Atrial Fibrillation. A Prospective Nationwide Cohort Study. JACC 2013; 61: 2264–2273.
33. Southworth M.R., Reichman M.E., Unger E.F. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013; 368:1272–1274April 4, 2013DOI: 10.1056/NEJMp1302834.
34. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Gorst-Rasmussen A., et al. Myocardial Ischemic Events in ‘Real World’ Patients with Atrial Fibrillation Treated with Dabigatran or Warfarin. Am J Med. 2014; 127: 329–336.