Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова
Среди больных лихорадкой неясного генеза в определенных ситуациях причину лихорадки не удается верифицировать, и окончательный диагноз остается неясным даже после тщательного дополнительного обследования. По данным катамнеза больных нерасшифрованной лихорадкой, у большинства происходит нормализация температуры, а в остальных случаях со временем появляются дополнительные клинические или лабораторные признаки, позволяющие диагностировать соответствующую патологию. У меньшего числа пациентов лихорадка персистирует без существенного нарушения состояния больного. Обсуждаются вопросы лечения больных нерасшифрованной лихорадкой, в том числе показания к назначению антибиотиков и глюкокортикоидов. Общепринятой практикой ведения больных с нерасшифрованной лихорадкой следует считать воздержание от лечения при стабильном состоянии, назначение жаропонижающих лекарственных средств и динамическое наблюдение за больными.
Ключевые слова: лихорадка, лихорадка неясного генеза, нерасшифрованные лихорадки, инфекции, антибиотики, глюкокортикоиды.
Сведения об авторе:
Дворецкий Леонид Иванович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2 ПМГМУ им. И.М.Сеченова
L.I. Dvoretsky
I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University
Among many patients with fever of unknown origin (FUO) diagnosis and fever origin stays not verified. The final diagnosis might be not clear even after profound additional tests. According to catamnesis of patients with not decoded FUO, majority of them normalizes temperature; in other cases additional symptoms and laboratory tests eventually reveal that helps to detect disease. Fewer patients have persistent fever without significant changes in their state. The paper discusses issues on treatment of not decoded FUO, including indications for antibiotics and glucocorticoids. Common approach to the not decoded FUO is no special treatment and only monitoring in case of stable state, as well as administration of fever-reducing medicines.
Keywords: fever, fever of unknown origin, FUO, not decoded FUO, infections, antibiotics, glucocorticoids.
РМАПО, Москва
В статье рассматриваются осложнения антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей, в том числе нарушение работы кишечника. Лечение дисбиозов кишечника с помощью пробиотиков не всегда оказывается успешным. В настоящее время доступен новый класс препаратов – экоантибиотики, которые содержат в своем составе непосредственно антибиотик и самый эффективный пребиотик – лактулозу в особой форме ангидро.
Ключевые слова: антибиотики, экоантибиотики, лактулоза, дети.
Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., РМАПО, научный сотрудник Института клинической фармакологии НЦЭСМП
O.A. Nizovtseva
RMAPE, Moscow
The paper reviews antibiotic-associated complications during the treatment of respiratory tract infections in children. Those include disturbances in intestine function. Strategy of intestine dysbiosis correction with probiotics is not always effective. Nowadays a new form of antibiotics called ecoantibiotics is available. These drugs consist of antibacterial agent (as in ordinary antibiotics) and plus the most effective probiotic agent – lactulose in special anhydrous form.
Keywords: antibiotics, ecoantibiotics, lactulose, children.
===
Острота проблемы респираторных инфекционных заболеваний в педиатрической практике связана с их широким и повсеместным распространением в детской популяции, риском развития серьезных осложнений, особенно у детей раннего возраста. Среди возбудителей респираторных заболеваний бактерии занимают одно из ведущих мест и считаются основной причиной возникновения первичной или вторичной (поствирусной) инфекции. Необходимость улучшения результатов лечения воспалительных и гнойно-септических заболеваний у детей не вызывает сомнений [1]. Эта проблема особенно актуальна сегодня, в условиях быстро пополняющегося арсенала антибактериальных средств, меняющегося спектра микроорганизмов и их чувствительности к препаратам.
Наиболее широко при лечении бронхитов у детей в настоящее время используются три группы препаратов – пенициллин и его производные из группы аминопенициллинов, оральные цефалоспорины второго поколения и макролиды [3]. Наиболее принятой практикой [2] является назначение при типичной картине острого бронхита (высокая температура, интоксикация, кашель, выраженные физикальные изменения в легких) в качестве препарата выбора амоксициллина или, лучше, амоксициллина клавуланата. Альтернативными препаратами (при неэффективности в течение 48–72 ч терапии, непереносимости) могут стать цефалоспорины и макролиды.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (амоксициллин, ко-амоксиклав) и цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим аксетил) эффективны против наиболее вероятных возбудителей внебольничных бронхитов и пневмоний (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis), относятся к наиболее безопасным группам антибиотиков и все имеют пероральные формы. При типичной картине заболевания (высокая температура, интоксикация, кашель, выраженные физикальные изменения в легких) они рассматриваются в качестве препаратов выбора.
При атипичных проявлениях болезни (нормальная или субфебрильная температура, отсутствие отчетливой интоксикации и одышки, невыразительность физикальных данных при наличии упорного, сухого или непродуктивного коклюшеподобного навязчивого кашля) препаратами выбора являются макролиды. Макролиды рекомендуется использовать у детей в качестве стартовой терапии при лечении атипичных инфекций органов дыхания (микоплазменные и хламидийные бронхиты и пневмонии), а также в тех случаях, когда имеется непереносимость бета-лактамных антибиотиков. Их включение в перечень препаратов выбора при пневмониях у детей старше 5 лет связано с возрастанием этиологической роли микоплазменной и хламидофильной инфекции в этом возрасте. В остальных случаях (при ангинах, фарингитах, бронхитах, а также при пневмониях у детей младше 5 лет) они рассматриваются как альтернативные антибактериальные средства, которые могут быть назначены в случае отсутствия эффекта от стартовой терапии, при развитии побочных и нежелательных явлений, связанных с применением препаратов первого ряда [5, 7].
Одна из наиболее важных проблем при лечении заболеваний органов дыхания у детей – это отсутствие эффективных антибиотиков, способных подавлять патогенные микроорганизмы, не вызывая иммунологических сдвигов и негативного воздействия на эндогенную микрофлору кишечника.
Многочисленная кишечная микрофлора, заселяющая практически все отделы желудочно-кишечного тракта (максимально представленная в толстой кишке), выполняет жизненно важные для макроорганизма функции, обеспечивая его питательными веществами, витаминами, поддерживая функциональную активность иммунной системы и многое другие. Установлено, что около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано в слизистой оболочке кишечника; она на 25% состоит из иммунологически активной ткани, а каждый метр кишечника содержит около 1010 лимфоцитов. Под воздействием эндогенных и/или экзогенных факторов состав кишечной микрофлоры может меняться, что нарушает нормальное течение физиологических процессов, а в отдельных случаях – приводит к тяжелым патологическим состояниям [10–12]. Причиной нарушения кишечного микробиоценоза может стать практически любое заболевание органов пищеварения, в первую очередь – заболевания, сопровождающиеся нарушениями процессов переваривания и всасывания, вследствие чего меняется состав внутренней среды в кишке и условия существования кишечных микроорганизмов. Другая возможная причина развития дисбактериоза кишечника – применение антибиотиков, которые прямо влияют на микроорганизмы и существенно изменяют «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе лечения обычными (однокомпонентными) антибиотиками подавляется не только патогенная, но и полезная микрофлора пищеварительного тракта.
Дисбактериозом кишечника называют качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры, он всегда вторичен. Среди современных антибактериальных средств весьма сложно найти препараты, которые не обладали бы негативным действием на ЖКТ. Для обозначения комплекса изменений в кишечнике и соответствующих клинических проявлений, связанных с дисбактериозом на фоне применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто используется термин антибиотик-ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea) (АДД), эквивалентом которого, по существу, является термин «антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника» [8]. Можно выделить три группы причин диареи, развивающейся на фоне приема антибиотиков [6]:
Частота ААД, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Среди детей, получавших перорально антибактериальные средства широкого спектра действия, частота регистрации этого состояния составляла от 5 до 62% [1–15]. Под термином АДД в настоящее время принято понимать появление трех или более эпизодов жидкого стула в течение двух или более последовательных дней, развивающихся на фоне начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика [9]. Симптомы, развившиеся на фоне применения антибиотикотерапии, могут варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и колита.
Наиболее серьезным и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотик-ассоциированным дисбактериозом кишечника, является так называемый С.difficile-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С.difficile. Последний в норме выявляют при бактериологическом исследовании у 1–3% здоровых лиц, но более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. У некоторых больных, на фоне угнетения нормальной флоры приемом антибиотиков происходит лавинообразный рост популяции С.difficile с изменением его токсигенных свойств, в том числе повышением синтеза энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Чаще всего С.difficile-ассоциированный колит развивается при применении клиндамицина или линкомицина, полусинтетических пенициллинов, реже – цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия. Наиболее тяжелой формой С.difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30% [16–18].
Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато-желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С.difficile методом латекс-агглютинации [14].
Первый год жизни ребенка, и особенно первые его месяцы, являются наиболее уязвимыми с точки зрения развития любого дисбактериоза кишечника, в том числе антибиотик-ассоциированного. Это связано с процессом становления микрофлоры, что в сочетании с незрелостью иммунной системы делает ее весьма неустойчивой по отношению ко многим экзогенным факторам. Антибиотикотерапия, даже обоснованная, у детей первого года жизни может привести к тяжелому дисбактериозу кишечника, особенно это касается детей, находящихся на искусственном вскармливании.
Риск развития дисбактериозов также особенно высок в многочисленной группе часто болеющих детей (ЧБД). ЧБД – это группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми респираторными инфекциями, возникающими из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них. ЧБД имеют наиболее высокий риск по развитию бактериальных осложнений при острых респираторных заболеваниях, что делает обоснованным назначение антибактериальной терапии в ряде случаев. В результате повышенной чувствительности организма к различным инфекционным агентам и снижения защитных механизмов у таких детей наиболее велика вероятность развития осложнений со стороны ЖКТ, которые могут переходить в хронический и вялотекущий процесс. К группе риска развития ААД на фоне приема антибиотиков относятся дети, страдающие различными хроническими заболеваниями ЖКТ – запоры и поносы различного происхождения, хронический гастродуоденит, синдром нарушенного кишечного всасывания, болезни толстой кишки, непереносимость определенных продуктов, пищевая аллергия; а также дети, имеющие ранее в анамнезе дисбактериоз. Перенесенные операции, наличие хронических очагов инфекций, психоэмоциональные стрессы приводят к ослаблению иммунной системы, что значительно повышает риск развития неблагоприятных явлений при лечении антибиотиками.
Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя действие каждого из них имеет определенные особенности. Наиболее часто диарея возникает у пациентов при приеме пенициллинов, линкозамидов, цефалоспоринов, макролидов и тетрациклинов [13]. Одним из наиболее часто применяемых антибиотиков в педиатрической практике является комбинированный препарат, содержащий полусинтетический пенициллин – амоксициллин и ингибитор лактамаз – клавулановую кислоту. Данная комбинация обеспечивает высокую бактерицидную активность на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, Staphylococcus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp.). Однако, как известно, для амоксициллина в его комбинации с клавуланатом, особенно при приеме per os, характерны выраженные расстройств ЖКТ. Причиной считается высокая активность антибиотика против энтерококков и анаэробов, то есть нормальной микрофлоры кишечника [16]. Большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С.difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов семейства Enterobacteriaceae и, в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С.difficile [18–20].
Лечение дисбактериозов, возникших в результате проведенной антибиотикотерапии, возможно путем назначения различных пробиотиков, которые не всегда совместимы с представителями нормофлоры, модулируют иммунное воспаление и в течение нескольких дней элиминируются из кишечника. Физиологический подход к поддержанию и восстановлению собственной микрофлоры кишечника состоит в использовании пребиотиков.
В связи с этим особый интерес представляет появление на российском рынке Экоантибиотиков – уникальных антибактериальных препаратов. Экоантибиотики – это препараты, в состав которых помимо антибиотика входит еще и пребиотик – лактулоза, который снижает повреждающее действие антибиотика на нормальную микрофлору кишечника и риски побочных эффектов, связанные с дисбактериозом. Такое сочетание позволяет проводить антибактериальную терапию известными и хорошо зарекомендовавшими себя антибиотиками, при этом используя их более безопасные формы.
Экоантибиотики биоэквивалентны антибиотикам соответствующих МНН по противомикробной активности, что подтверждено заключениями о биоэквивалентности. Эти оригинальные препараты защищены патентами более чем в 30 странах мира. В России инновационные средства производятся на предприятии компании ОАО «АВВА РУС», входящем в состав российско-швейцарского холдинга AVVA AG.
Экоантибитики представлены тремя классами, являющимися основными для эффективной системной антибактериальной терапии: b-лактамы Экобол (амоксициллин) – таблетки 250 и 500 мг и Экоклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) – таблетки п/о 250 мг + 125 мг; 500 мг + 125 мг; 875 мг + 125 мг и порошок для суспензий для приема внутрь 125 мг + 31,25 мг и 250 мг + 62,5 мг; макролиды – Экомед (азитромицин) – капсулы 250 мг и таблетки п/о 500 мг и Экозитрин (кларитромицин) – таблетки п/о 250 и 500 мг; фторхинолоны – Эколевид (левофлоксацин) – таблетки п/о 250 и 500 мг и Экоцифол (ципрофлоксацин) – таблетки п/о 500 мг.
Каждый экоантибиотик содержит стандартную дозировку обычного антибиотика и самый эффективный пребиотик – лактулозу в особой форме ангидро. Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы. В небольших количествах лактулоза может образовываться в естественных условиях из лактозы: при нагревании молока до температур выше 100°С. Для промышленного же производства лактулозы разработаны специальные способы ее синтеза [20, 21]. Пребиотический эффект этого соединения был доказан в многочисленных исследованиях. В частности, было продемонстрировано, что микрофлора способна эффективно метаболизировать лактулозу до короткоцепочечных жирных кислот, которые, в свою очередь, утилизируются колоноцитами. В результате нормализуется трофика эпителия толстой кишки, улучшается микроциркуляция в ней, обеспечивается адекватная моторика, всасывание воды, магния и кальция. Постепенно по мере приема лактулозы метаболическая активность микрофлоры кишечника возрастает и увеличивается ее способность метаболизировать более высокие дозы лактулозы, вплоть до 15–20 мл. Таким образом, одномоментный прием пребиотической дозы лактулозы не приводит к изменению частоты стула, а наоборот, и способен оказывать антидиарейное действие. Также было установлено, что прием лактулозы снижает популяцию Clostridium spp. Безопасность лактулозы доказана в клинических испытаниях, что определяет возможность ее применения даже у недоношенных детей [22].
Лактулоза ангидро, входящая в состав каждого экоантибиотика, имеет самый высокий индекс активности среди известных пребиотиков. Содержание ее равно пребиотическим дозам – 1–2 г/сут, что не влияет на моторику кишечника и не вызывает метеоризма, диареи. Лактулоза в инновационной форме ангидро принципиально отличается от обычной лактулозы, входящей в состав других лекарственных препаратов, высочайшей степенью очистки. Обычная лактулоза применяется в фармацевтике в форме 65% сиропа и содержит значительное (до 35%) количество примесей. В отличие от нее, лактулоза ангидро содержит 97–99% чистой лактулозы, а количество примесей в ней суммарно не превышает 3%.
Как пребиотик, лактулоза ангидро стимулирует рост и жизнедеятельность собственной полезной микрофлоры, является идеальным субстратом и источником энергии для бифидобактерий и лактобацилл, составляющих ее основу. В отличие от некоторых пробиотиков, лактулоза ангидро не несет опасности трансмиссивной антибиотикорезистентности. Кроме того, поддерживая кишечную микроэкологию, лактулоза ангидро стимулирует собственный иммунитет.
После приема внутрь абсорбируемая часть антибиотика через кровоток и печень воздействует на очаг инфекции, оказывая бактерицидное действие на патогенную микрофлору, при этом повреждая нормальную микрофлору кишечника. Но, одновременно, лактулоза ангидро стимулирует рост кишечной нормофлоры и компенсирует негативное влияние антибиотика.
Препаратами выбора при бактериальных воспалениях верхних дыхательных путей, как и остальных инфекционных респираторных заболеваний у детей, являются амоксициллины в чистом виде или в сочетании с клавулановой кислотой. В легких и среднетяжелых случаях целесообразно назначать пенициллины для орального приема в частности Экобол, который представлен в дозах 250 и 500 мг. Наиболее частым возбудителем ангин, фарингитов у детей является бета-гемолитический стрептококк группы А, который имеет высокую чувствительность к природным бета-лактамным антибиотикам. Экоклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) представлен как в таблетированной форме, так и в виде суспензии, что делает возможным использование его у детей первого года жизни.
В результате применения Экоантибиотики в процессе антибиотикотерапии:
Курс терапии экоантибиотиками является довольно экономичным. Данные медикаменты стоят чуть дороже традиционных генериков, однако при их использовании не нужно будет тратить деньги на коррекцию тех или иных осложнений, которые могут возникнуть на фоне лечения обычными антибиотическими средствами. Экоантибиотики обладают лучшей переносимостью, повышают комплаенс и качество жизни пациентов.
Профилактика и коррекция ААД у детей является достаточно трудной задачей, особенно у тех пациентов, которые относятся к группе риска по возникновению дисбиозов. Экоантибиотики сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе лечения, препятствуют развитию дисбиозов и, соответственно, обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем традиционные антибиотики. Включение экоантибиотиков в повседневную терапевтическую практику, особенно у часто болеющих детей, создает новые стандарты антибактериальной терапии, в которых эффективность лекарств гармонично сочетается с их безопасностью.
1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Справочное рук-во. М.: 1996; 144–147.
2. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Болезни органов дыхания у детей. Матер. конф. М.: 21–22.09.99: 112.
3. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. М.: Педиатрия. 1999: 48.
4. Дисбактериоз кишечника: пути решения проблемы / Под ред. В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева. Москва. 2004; 24.
5. Минушкин О. Н., Ардатская М. Д., Зверков И. В. и др. Дисбактериоз кишечника (понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии. М.: 2010; 50.
6. Хавкин А. И. Нарушения микроэкологии кишечника. Принципы коррекции. Методические рекомендации. М.: 2004; 40.
7. Кучумова С.Ю., Полуэктова Е.А., Шептулин А.А. и др. Физиологическое значение кишечной микрофлоры. Consilium medicum. 2011; 2: 75–78.
8. Мухина Ю.Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей. Русский медицинский журнал. 1999; 7 (11): 487–494ю.
9. McFarland L. V. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008; 3 (5): 563–578.
10. Wistrom J., Norrby S. R., Myhre E. B. et al. Frequency of antibioticassociated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 47 (1): 43–50.
11. LaRosa M., Bottaro G., Gulino N. et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: a multi-centric double-blind vs. placebo study. Minerva Pediatr. 2003; 55: 447–452.
12. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (4): 812–822.
13. Edlund C., Nord C.E.. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection. J.Antimicrob.Chemoter. 2000; 46 (S1): 41–41
14. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им.И.И.Грекова. 1997; 156: 2: 108–111.
15. Sullivan A., Edlund C., Nord C.E. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect.Dis. 2001; 1 (2): 101–114.
16. McFarland L.V. Risk factor for antibiotic-associated diarrhea. Ann.Med.Intern. (Paris) 1998; 149 (9): 5: 261–266.
17. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr. 2003; 91: 48–55.
18. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер архив. 2001; 2: 67–72.
19. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a metaanalysisof randomized controlled trials. J. Pediatr. 2006; 149 (3): 367–372.
20. Сурков А.Н. Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (5): 146–151.
21. Татьянина О.Ф. Современные антибактериальные препараты: новые возможности в профилактике дисбиотических нарушений. Вопросы современной педиатрии. 2011;10 (6): 77–82.
22. Benno Y., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast–fed and bottle–fed infants. Microbiol.Immunol. 1984; 28 (9): 975–986.
Кафедра акушерства и гинекологии НижГМА, Н.Новгород
НПО «Микроген», Н.Новгород
В статье представлены сведения о традиционном и альтернативном подходах к лечению инфекционно- воспалительных процессов в эндометрии, побочных эффектах использования антибиотиков, дана оценка целесообразности применения бактериофагов при лечении хронического эндометрита.
Ключевые слова: хронический эндометрит, антибиотики, побочные эффекты, бактериофаги, пробиотики.
Сведения об авторах:
Мотовилова Татьяна Михайловна – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Качалина Татьяна Симоновна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Аникина Татьяна Анатольевна – зав. производством бактериофагов ФГУП «НПО «Микроген»
T.M. Motovilova, T.S. Kachalina, T.A. Anikina
Obstetrics and Gynecology Department, NizhSMA, N.Novgorod
SPA Microgen, N.Novgorod
The paper presents data on accepted and alternative approaches to the treatment for infectious and inflammatory processes in endometrium, side effects of antibiotics, and assessment of bacteriophages usage for chronic endometritis.
Keywords: chronic endometritis, antibiotics, side effects, bacteriophages, probiotics.
===
Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин нарушения менструальной функции, невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток ЭКО, гиперпластических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Необходимость продолжения разработки более совершенных методов диагностики и терапии хронического эндометрита диктуется его медицинской и социальной значимостью, поскольку большая часть пациенток с данной патологией являются женщинами активного репродуктивного возраста [6, 7, 10].
Общепринятой на сегодняшний день является точка зрения о возникновении хронического воспаления в эндометрии в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – представителями микробиоценоза, с другой [12, 14]. Развитие заболевания связывают как с неадекватным лечением острого эндометрита, так и с первичной хронизацией процесса у женщин с нарушениями местных механизмов противоинфекционной защиты (с бактериальным вагинозом, эндоцервицитами, иммунодефицитами, перенесших инвазивные вмешательства на половых органах, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), носительниц ВМК, подвергшихся лучевой терапии в области малого таза). Рост частоты данной патологии обусловлен широким распространением инфекций, передающихся половым путем (ИППП) и внутриматочных вмешательств, в том числе абортов, диагностических выскабливаний, гистероскопий, гистеросальпингографий, внутриматочной контрацепции, процедур в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 6–8, 10, 12, 14, 17].
Основными чертами хронического воспаления эндометрия на современном этапе являются: преобладание ассоциаций микроорганизмов с постепенной главенствующей ролью условно-патогенной флоры, малосимптомное волнообразно-прогрессирующее течение заболевания, рост резистентности к традиционным методам терапии, длительные сроки лечения, его трудоемкость и высокая стоимость.
Патогенез хронического эндометрита сложен и не до конца изучен, однако достаточно хорошо известны его основные звенья. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия, циркуляция неутилизированных иммунных комплексов, гиперпродукция цитокинов и других биологически активных веществ неизбежно вызывают декомпенсацию локальных регуляторных механизмов и пролонгирование инфекционно-воспалительного процесса. Расстройства микроциркуляции и морфологические изменения в тканях затрудняют доступ лекарственных препаратов в очаг воспаления, приводят к нарушению рецептивности и циклической трансформации эндометрия, а также его патологической регенерации либо атрофии [2, 3, 6, 8, 10]. Персистенция микроорганизмов, относящихся к нормальной и условно-патогенной микрофлоре человека, связана с тем, что они имеют общие антигены с тканевыми антигенами организма, поэтому важное место в патогенезе хронического воспаления занимает аутоиммунная агрессия [27]. Ввиду неполноценности иммунного ответа слизистой оболочки полости матки индигенная флора со временем становится ведущим микробным фактором воспалительного процесса.
В настоящее время общепринятой тактикой в терапии хронического эндометрита является комплексный поэтапный подход, включающий противомикробное, иммуномодулирующее, общеукрепляющее и физиотерапевтическое воздействие [2, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 17]. Первым шагом является элиминация инфекционных агентов, то есть этиотропная терапия, затем следует курс, направленный на восстановление эндометрия.
В современных условиях приоритет антибиотиков в лечении острых воспалительных процессов любых локализаций, включая эндометрий, очевиден; бесспорна и их эффективность, доказанная многими десятилетиями применения. Количество производимых и потребляемых антибиотиков постоянно увеличивается, но при этом необходимо помнить, что все химиопрепараты обладают в той или иной степени выраженными побочными эффектами и органотоксичностью. Значительная часть антибиотика нередко инактивируется печенью, накапливается в жировой ткани, минуя очаг воспаления. Кроме того, чрезмерное использование и активное внедрение новых пролонгированных лекарств поддерживает формирование антибиотикорезистентности, лекарственной аллергии, диспепсии, токсических осложнений, колонизации условно-патогенной флорой, суперинфекции и т. д. [4, 9, 13, 18, 19, 21–25]. В литературе последних лет сообщается о способности антибиотиков вызывать структурно-функциональные изменения биоценозов с формированием патологических сообществ микробов в различных биотопах организма [13, 18]. Существенным фактором, влияющим на частоту и тяжесть негативных побочных действий антибиотиков, является самолечение и бесконтрольное использование лекарственных средств. Распространенность и доступность противомикробных препаратов, приводит к развитию нежелательных эффектов, поскольку в данном случае практически отсутствует гарантия правильного использования препарата в соответствии с показаниями, оптимальной дозой, кратностью приема, учетом совместимости [1]. Немаловажным является широкое применение антибиотиков в животноводстве с целью стимуляции роста животных и профилактики их болезней. Употребление в пищу мяса этих животных так или иначе сенсибилизирует организм человека, способствует распространению лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов, создает условия, благоприятствующие поддержанию вялотекущих, хронических патологических процессов. В последние годы сообщается о наличии нескольких суперинфектов, против которых малоэффективно большинство современных антибиотиков – кишечной палочки, стафилококка, клебсиеллы и стрептококка [20]. В связи с этим вполне объяснимо, что формирование резистентных форм микробов, а также развитие негативных реакций в процессе использования химиопрепаратов существенно затрудняет лечение больных. При этом осведомленность о возможных эффектах действия того или иного лечебного средства возлагает на врача серьезную моральную ответственность при его назначении, заставляя учитывать жизненно важную необходимость его применения [15].
В стремлении усовершенствовать лекарственные препараты, сделать их более эффективными и безопасными исследователями продолжается поиск и разработка новых антибиотиков, что является длительным, кропотливым и дорогостоящим процессом, однако в данный момент не гарантирует успеха [9, 20].
Учитывая сказанное выше, в качестве альтернативы применению антибиотиков в ряде случаев может быть предложено использование биопрепаратов, в частности, бактериофагов.
Лечение инфекционно-воспалительных процессов, включая женскую половую сферу, при помощи бактериофагов интересовало ученых еще первой половины XX века. В 1940 г. Г.И.Цициашвили впервые применил введение в полость матки бактериофага при послеродовых эндометритах, что обеспечило высокий лечебный эффект и способствовало сокращению продолжительности заболевания в 4 раза [16]. Однако последующее открытие антибиотиков привело к постепенному прекращению работ в данной области. Несмотря на то что на фазе ранних исследований был показан существенный успех, фаготерапии на тот момент не удалось стать общепринятой практикой.
Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных побочных эффектов, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Согласно результатам современных исследований, препараты бактериофагов оказывают должный эффект в 78,3–93,6% случаев, нередко становясь средством выбора [7, 9]. Данные препараты представляют собой стерильные фильтраты бактериальных фаголизатов, их назначают для применения внутрь, местно для орошения ран и слизистых, введения в полости. Форма выпуска чаще жидкая, либо в таблетках в кислотоустойчивой оболочке, либо в суппозиториях, мазях, линиментах. Активность бактериофага выражают степенью его разведения (титром), при котором происходит полный лизис чувствительной тестовой микробной культуры. Жидкие формы сохраняют свою активность до нескольких лет при оптимальной температуре без доступа света [5, 9]. Лечебно-профилактическое действие фагов обусловлено их литической активностью, а также иммуномодулирующим антигенным свойством находящихся в фаголизатах компонентов разрушенных микробных клеток, особенно при неоднократном введении препарата.
Бактериофаговая терапия обладает рядом важных свойств, которые могут определять ее приоритет во многих случаях. В частности, она эффективна против лекарственно-устойчивых организмов и может использоваться в качестве альтернативной терапии пациентов, имеющих аллергию к антибиотикам. Кроме этого, бактериофаги обладают высокой специфичностью по отношению к таргетным организмам и не оказывают влияния на другие микробы. Стоит отметить, что обратной стороной специфичности является необходимость тщательного подбора фагов для элиминации каждого отдельного патогена, что не всегда осуществимо в случае острого процесса, учитывая сроки идентификации и определения чувствительности возбудителей, но вполне доступно при хроническом воспалении. Другим недостатком может стать теоретическая возможность развития фагорезистентности, что компенсируется чрезвычайным «эволюционным полиморфизмом» бактериофагов [11]. Бактериофаги изменяются естественным образом в ответ на формирование устойчивых штаммов бактерии-хозяина, а также могут быть подвергнуты целенаправленной лабораторной мутации. Стоит особо подчеркнуть, что в настоящее время имеется возможность применения поливалентных и комбинированных препаратов для воздействия на множество возбудителей одновременно. Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволяет отбирать оптимальные фаги и адаптировать их. Будучи введенными в организм, фаги являются самокопирующимися и самолимитирующимися частицами и воспроизводятся до тех пор, пока все бактерии–цели не будут уничтожены.
Клинический эффект пробиотиков в профилактике ряда осложнений антибактериальной терапии подробно описан в отечественной и зарубежной литературе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пробиотики снижают риск развития гастроинтестинальных расстройств, вызванных антибиотикотерапией, инициируют восстановление кишечного микробиоценоза и других нарушенных физиологических процессов в организме [13, 19, 21, 26]. По данным научных исследований, комбинированное применение фагов и пробиотиков позволяет, с одной стороны, создать более надежный микроэкологический барьер на пути патогена, а с другой – обеспечить его более эффективную элиминацию [11].
На данный момент использование бактериофаготерапии не означает полный отказ от антибиотиков, однако будет способствовать ограничению их неоправданно широкого применения со всеми вытекающими последствиями. Наряду с прочими антимикробными средствами, биопрепараты вполне могут претендовать на особое место в лечении таких заболеваний, как, например, хронический эндометрит. В процессе его лечения важно помнить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами по себе могут приводить к трансформации заболевания в латентную, персистирующую форму, что может существенно затруднить последующую реабилитацию. В отношении необходимости проведения антибиотикотерапии при хроническом эндометрите существуют различные точки зрения и продолжаются дискуссии [2, 6–8, 10, 12, 14]. Полагаем, что в отсутствие специфической флоры антибиотики имеет смысл использовать лишь в случае обострения заболевания, а назначение их в период ремиссии необоснованно. Безусловно, необходимость санации эндометрия не вызывает сомнения, однако проведение традиционной антибактериальной терапии хронического неспецифического эндометрита зачастую малоэффективно, принимая во внимание неадекватную концентрацию препарата в очаге хронического воспаления, смену ведущих возбудителей с течением времени, развитие антибиотикорезистентности. В данном случае неоспоримыми преимуществами фаготерапии могут стать: возможность воздействия на большой спектр возбудителей инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии при помощи поливалентных препаратов, включая внутриматочное введение, отсутствие серьезных токсических реакций при их использовании.
На базе гинекологической клиники кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА для лечения хронического неспецифического эндометрита в течение последнего времени применяются процедуры внутриматочного введения поливалентного пиобактериофага и инфракрасного лазера, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия. Известно, что в случае одновременного использования двух терапевтических факторов возможно взаимопотенцирование их физиологического и лечебного действия. При этом в клинической практике в ряде случаев отмечается инициирование новых лечебных эффектов, что позволяет активизировать общие саногенетические механизмы и местные реакции, направленные на борьбу с патологическим процессом. Бактериофаги сравнимы по эффективности с антибиотиками в отношении чувствительных микроорганизмов, но при этом не имеют противопоказаний к применению. Введение бактериофагов активизирует факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно действенно для терапии длительных, хронических заболеваний, возникших в результате иммунодефицита [9]. При воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения на органном уровне изменяется рецепторная чувствительность, уменьшаются интерстициальный отек и напряжение тканей, нормализуется скорость кровотока, происходит образование новых коллатералей, сокращается длительность фазы воспаления. Целесообразность совместного применения лазера и бактериофага в лечении ВЗОМТ была обоснована нами опытным путем в доклиническом эксперименте. При облучении препаратов бактериофагов инфракрасным лазером с наиболее часто применяемыми в терапии частотами (80–1500 Гц) в течение 3 мин установлено, что литическая активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного спектра по отношению к ряду значимых в клиническом аспекте, потенциально патогенных микроорганизмов (стафилококки, определенные сероварианты кишечной палочки и штаммы синегнойной палочки) имеет выраженную тенденцию к усилению. В предложенной нами методике курс лечения начинают после окончания менструации, на 5–7-й день менструального цикла. Бактериофаги вводят в полость матки трижды через день. Нами используется комплексный жидкий пиобактериофаг производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ России (г. Нижний Новгород), который активен против стафилококков, стрептококков, энтерококков, протея, клебсиелл пневмония и окситока, синегнойной и кишечной палочек. После опорожнения мочевого пузыря пациентка располагается на гинекологическом кресле. В асептических условиях в полость матки медленно через тонкий гибкий катетер с помощью шприца вводят 4–7 мл жидкого препарата бактериофага в зависимости от размеров матки и реакции со стороны пациентки на введение. После этого в задний свод влагалища вводят смоченный бактериофагом тампон для предупреждения вытекания препарата и реализации его противомикробного действия на уровне слизистой влагалища. Затем проводят сеанс лазерной терапии. Для этого накожно на низ живота (на 7–10 мин), на кубитальные ямки и яремную вырезку (на 2–3 мин) устанавливают лазерные излучатели (с зеркальными насадками) инфракрасного спектра с длиной волны 0,89 мкм, частотой следования импульсов 80–1500 Гц, мощностью в импульсе 5 Вт. Сеансы лазеротерапии проводят ежедневно, общая продолжительность курса лечения 7–10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, устранения отека и инфильтрации эндометрия, подавления роста неспецифической микрофлоры, оптимизации факторов местного и общего иммунитета, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов. При совместном применении лазерного излучения и бактериофагов, учитывая их комплексное положительное воздействие на очаг хронического неспецифического воспаления и организм в целом, возможен отказ от назначения антибактериальных химиопрепаратов, антиагрегантов, иммуностимуляторов, что имеет значительный экономический эффект. Предлагаемый способ – простой, доступный, он легковоспроизводим, не требует существенных экономических затрат, хорошо переносится больными. Из 32 пролеченных таким образом больных с хроническим эндометритом улучшение самочувствия, уменьшение болевых ощущений и исчезновение белей отметили все пациентки. Нормализация менструальной функции в виде нивелирования проявлений меноррагии и межменструальных выделений произошла у 84,4% женщин из числа имевших подобные нарушения до лечения (27 пациенток). По данным УЗИ и допплерометрии эндометрия, по окончании терапевтических мероприятий выраженная положительная динамика отмечена в 78,2% случаев, что проявлялось улучшением эхоструктуры эндометрия и показателей гемодинамики в сосудах матки. Остаточные явления воспалительного процесса при контрольном УЗИ визуализировались у 7 женщин (21,8%). Кроме этого, у большинства больных в течение 2 мес по окончании терапии произошла нормализация или существенное снижение уровня ИЛ-6 в цервикальной слизи (71,8%). В течение года после завершения курса лечения самостоятельная беременность наступила в 9 (28,1%) случаях и закончилась нормальными срочными родами в 8 из них; одна пациентка по личным мотивам прервала беременность. После успешной очередной попытки ЭКО и ПЭ наступила беременность у женщины с привычным невынашиванием в анамнезе без признаков угрозы прерывания. Две пациентки в настоящее время проходят прегравидарную подготовку и планируют беременность, остальные на данный момент по разным причинам в реализации репродуктивной функции не заинтересованы. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности продолжения исследований в данном направлении.
В условиях формирования устойчивости у патогенных бактерий необходимость в новых антимикробных препаратах и альтернативных лечебных технологиях приобретает все большую значимость. По всей видимости, бактериофагам еще предстоит внести существенный вклад в терапию воспалительных заболеваний, в том числе в сочетании с другими лечебными факторами.
1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору. М.: Когито-Центр. 2004; 200.
2. Дубницкая Л.В., Назаренко Т.А. Хронический эндометрит: современные подходы к терапии. Медицинский альманах. 2010; 2 (11): 182–184.
3. Ковалева Л.А. Возможности ферментной терапии при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза. РМЖ. Мать и дитя. Акушерство и гинекология. 2010; 19: 1162–1164.
4. Коковин Л.А. Побочные эффекты антибиотиков и некоторые особенности их применения. Российские аптеки. 2002; 10.
5. Красильников И. В., Лыско К. А., Отрашевская Е. В., Лобастова А. К. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. СМЖ (Томск). 2011; 2–2.
6. Лебедев В.А., Пашков В.М., Клиндухов И.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом. Трудный пациент. 2012; 5: 30–38.
7. Падруль М.М., Меззи Халед, Олина А.А. Применение бактериофага в лечении хронического эндометрита. Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003; 287.
8. Рудакова Е.Б., Мозговой С.И. и др. Хронический эндометрит: от современного диагностического подхода к оптимизации лечения. Лечащ. врач. 2008; 10.
9. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотик-ассоциированную диарею. Трудный пациент. 2012; 6: 16–24.
10. Сидорова И.С., Макаров И.О., Унанян А.Л. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция). Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 3: 21–24.
11. Скобликов Н.Э., Кононенко С.И., Зимин А.А. Комбинированное применение нетрансдуцирующих бактериофагов E. coli с пробиотиком в постотъемном периоде у поросят. Куб ГАУ, 2012; 78 (4): 1–10.
12. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 64.
13. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 2–3: 22–28.
14. Хашукоева А.З., Цомаева Е.А., Водяник Н.Д., Хлынова С. А. Хронический эндометрит – проблема и решения. Гинекология Коллоквиум. 2012; 3: 34–38.
15. Хлобыстова Т.С., Соколова В.И., Романов В.Е. Тяжелые гематологические осложнения, индуцированные антибиотиками при лечении ветряной оспы. Трудный пациент. 2011; 5: 43–46.
16. Цициашвили Г.И. К вопросу о применении бактериофага при пуэрперальных инфекционных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 1940; 12.
17. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему. Consilium Medicum (женское здоровье). 2011; 6: 13: 36–39.
18. Chassany O., Michaux A., Bergmann J.F. Drug-induced diarrhea. Drug Saf. 2000; 22: 53–72.
19. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J. et al. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhea: meta-analysis. BMJ. 2002; 324 (7350): 1361.
20. http://www.who.int/bulletin/volumes/89/2/11-030211/ru/
21. Johnston B.C., Supina A.L., Ospina M. et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 2: CD004827.
22. Levine D.P. Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. 2006; 42: Suppl: 1:Р.5–12.
23. Lopez–Lozano J.M., Monnet D.L., Yague A. et al. Modelling and forecasting antimicrobial resistance and its dynamic relationship to antimicrobial use: a time series analysis. Int J Antimicrob Agents. 2000; 14: 21–31.
24. Marlies E.J., Hulsher L., Richard P. et al., Antibiotic prescribing in hospitals: a social and behavioural scientific approach. The Lancet Infectious Diseases. 2010; 1 (4): 237–247.
25. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings. Curr Opin Infect Dis. 2009; 22: 352–58.
26. Timmerman H.M., Koning C.J.M., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics. A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004; 96: 219–33.
27. Tyring S.K., Thilaganathan B., Carroll S.G., Plachouras N.et al. Fetal immunological and haematological changes in intrauterine infection. British J. of Obstet. And Gynaecol. 1994; 101: 418–421.