М.И. Медведев1, С.О. Рогаткин1, А.В. Горбунов1, М.Г. Дегтярева1, О.В. Гребенникова1, О.В. Потапова2, Е.Н. Морозова2
1Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
2Городская больница № 8, Москва

Проведено лечение 20 недоношенных детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средней степени тяжести ноотропным препаратом Церебролизин в виде монотерапии. Эффективность лечения оценивалась по данным клинического наблюдения с использованием шкалы балльной оценки «Infanib» и динамики становления показателей биоэлектрической активности головного мозга с использованием метода ЭЭГ. В результате проведённого исследования, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей с аналогичным поражением головного мозга не получавших лечение Церебролизином, выявлено, что после проведения лечения достоверно улучшались показатели мышечно-постурального тонуса и рефлексов, а так же нормализовались показатели становления биоэлектрической активности головного мозга.

Ключевые слова: недоношенные дети, перинатальные гипосически-ишемические поражения головного мозга, церебролизин, электроэнцефалография.

Гипоксически-ишемические поражения головного мозга, связанные с неблагополучным течением беременности и родов (так называемые перинатальные поражения) наблюдаются более чем в 40 % у преждевременно рождённых детей [1-3]. Данные поражения определяют чрезвычайную актуальность изучаемой проблемы, так как в дальнейшем они способствуют развитию очень тяжёлых заболеваний – детские церебральные параличи, симптоматические формы эпилепсии, органические формы слабоумия, нарушения формирования речи и др. [4, 5]. В течение многих лет разрабатываются методы лечения перинатальных поражений головного мозга, однако до настоящего времени не отработана единая система терапии, а использование отдельных препаратов, особенно ноотропных представляется спорным [2, 3, 6].
В проведённом исследовании использовали для лечения перинатальных поражений головного мозга гипоксически-ишемического характера средней степени тяжести у недоношенных детей ноотропный препарат Церебролизин фирмы «Ebewe Pharma» (Австрия). Диагноз и степень тяжести перинатальных поражений ЦНС устанавливались в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы и их последствий у новорождённых и детей первого года жизни [5]. Нами обследован 41 недоношенный ребёнок, тяжесть состояния которых по неврологическому статусу была обусловлена синдромом угнетения ЦНС, развившегося после перенесённой перинатальной гипоксии мозга. В остром периоде клиническая картина синдрома угнетения характеризовалась снижением спонтанной двигательной активности, мышечной гипотонией, снижением рефлексов орального и спинального автоматизма, снижением сухожильных рефлексов. В восстановительном периоде на фоне восстановления рефлексов орального автоматизма сохранялось снижение мышечного тонуса и объёма спонтанных движений, оставались сниженными рефлексы спинального автоматизма.
Весо-ростовые показатели обследованных детей представлены в таблице 1.
В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии были сформированы две группы: основная (n = 20) и контрольная группы (n = 21). Лечение препаратом Церебролизин в виде монотерапии начинали по достижении пациентами скорректированного возраста (СВ) 40 недель от зачатия (календарный или паспортный их возраст составлял от 28 до 42 дней в зависимости от срока гестации). Церебролизин вводился в дозе 0,1 мл в сутки в течение первых 3 суток лечения, затем в дозе 0,1 мл/кг/сутки в течение последующих дней. Общая продолжительность курса лечения составляла 20 дней. Препарат вводился внутримышечно в утренние часы (с 9-00 до 12-00). Во время терапии Церебролизином приём других ноотропных препаратов исключался. Детям контрольной группы проводился лечебный массаж, гимнастика. Как следует из представленных в таблице 1 данных, по половому составу, антропометрическим показателям и оценке по шкале Апгар показатели были сопоставимы.
Для постановки диагноза перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга и оценки их степени тяжести, всем наблюдаемым детям проводилось комплексное этапное лучевое обследование головного мозга с помощью методов нейросонографии и компьютерной томографии. Нейросонография (НСГ) выполнялась всем детям, кратность повторных исследований определялась степенью тяжести и характером выявленных первично изменений, а также клиническими показаниями. При обследовании, выполненном в первые дни жизни, в среднем, на 3,9 ± 0,3 сутки жизни, в 60,98 % случаев были выявлены ишемические изменения, в 39,02 % случаев – сочетанные ишемически-геморрагические изменения. При НСГ обследовании в возрасте до 14 сут. жизни ВЖК I/II степени выявлялись в основной и контрольной группах с сопоставимой частотой – 50 и 47,62 % соответственно. Для верификации и уточнения степени постгипоксических изменений головного мозга 38 детям была выполнена компьютерная томография (КТ). При этом внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) были обнаружены только у 2 (10 %) детей основной и 2 (9,52 %) – в контрольной группе.
Примечательно то, что по данным динамического НСГ обследования у 20 новорождённых было выявлено наличие признаков перенесённого ВЖК I-II степени, причём у 12 из них в сроки от 12-28 суток жизни отмечено формирование субэпендимальных псевдокист. Однако при проведении КТ только у 4 детей из 12 были выявлены признаки перенесённых ранее ВЖК I-II степени или их последствий. Временной интервал между НСГ и КТ исследованиями у обследованных детей составил от 2 до 18 суток. Наибольшая частота совпадений диагнозов при использовании этих двух методов нейровизуализации была отмечена в тех случаях, когда временной интервал не превышал 4 суток.
Объективная оценка функционального состояния ЦНС в группах сравнения до начала восстановительной терапии проводилась на основании характеристик ЭЭГ в цикле физиологического сна [7]. В возрасте 40 недель от зачатия характеристики биоэлектрической активности (БЭА) у детей групп сравнения ни в одном случае не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна («норма»). Частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа «нарушение созревания» в группах сравнения была сопоставима. Важно подчеркнуть, что наиболее тяжёлые нарушения функционального состояния ЦНС, соответствующие IV и V типам ЭЭГ («патология» и «угнетение БЭА» соответственно), также не встречались. Полученные данные иллюстрирует рис. 1.
Непосредственное клиническое наблюдение за детьми мы начинали с момента их перевода в отделение патологии новорождённых. Для объективизации оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов применяли стандартизованную шкалу «Infanib» (1995). При клинической оценке положительная динамика в неврологическом статусе за счёт восстановления рефлексов орального и спинального автоматизма, нормализации мышечного тонуса и объёма спонтанной двигательной активности, формирования цепных установочных реакций на голову отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. Объективные изменения в двигательно-рефлекторной сфере у детей основной и контрольной групп на фоне восстановительной терапии представлены на рис. 2.
Как следует из представленных данных, в СВ 40 недель от зачатия у детей основной группы средний балл по шкале составлял 49,15 ± 2,96 и был достоверно ниже, чем у детей контрольной группы (52,86 ± 3,86), t (df = 39) = 3,4; р = 0,001. При этом оценки 90,48 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе соответствовали диапазону «транзиторное нарушение», и 9,52 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе – показателям «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме.
При повторном осмотре в СВ 44 недели после проведения курса лечения Церебролизином, достоверная положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (58,55 ± 4,15), так и в контрольной группах (56,0 ± 3,86), p Таким образом, на фоне терапии Церебролизином, отмечалась существенная объективная положительная динамика со стороны мышечного тонуса и рефлексов, о чём свидетельствует достоверное повышение балла по шкале «Infanib» и увеличение доли детей, чья оценка соответствовала диапазону «транзиторное нарушение».
При повторном обследовании после проведённого лечения Церебролизином, в СВ 44 недели у детей основной группы отмечалась выраженная достоверная положительная динамика за счёт резкого увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА. Вместе с тем, у детей контрольной группы достоверной динамики выявлено не было, при этом доля детей с III типом ЭЭГ-паттерна составила 42,86 % и достоверно превышала таковую в основной группе, χ2 (df = 1) = 7,96, p = 0,005 (рис. 3).Следует отметить, что на фоне применения Церебролизина, ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ-характеристик, в том числе, появления и/или увеличения амплитуды патологических графоэлементов (рис. 4)
Вместе с тем, у детей контрольной группы в 2 (9 %) случаях имела место отрицательная динамика в виде увеличения степени задержки формирования БЭА и появления высокоамплитудной пароксизмальной активности (см. рис. 3).
Для повышения информативности и объективности оценки функционального состояния головного мозга мы дополнили визуальную оценку ЭЭГ-паттерна данными количественными анализа, последовательно применив методологический принцип «функциональной топографии ». Обследование данной выборки детей проводилось с использованием программного пакета «Нейрокартограф 4.45» (эпоха анализа 5 с, шаг 0,2 Гц в диапазоне частот от 0,2 до 20,0 Гц). Анализ проводился с использованием модуля «ANOVA» программы «Statistika 6.0». При дисперсионном анализе независимым фактором была Группа (Гр – основная и контрольная) – 2 уровня), фактором повторных измерений выступала Топография (Der – 7 уровней – Fp1, F3, C3, P3, О1, F7, T5), а зависимой переменной – спектральная мощность данного частотного сегмента (табл. 2).
Изложенные нами ранее результаты экспертной оценки ЭЭГ представили исходно сопоставимые изменения функционального состояния ЦНС в группах сравнения. Однако как следует из изложенных в таблице данных, по спектральным характеристикам БЭА имели место существенные отличия в основных частотных диапазонах, формирующих картину спокойного сна детей в СВ 36-40 недель. Общая спектральная мощность всех ритмических компонентов дельта-1 и дельта-2 (0,2-4,0 Гц) диапазонов, формирующих основную картину фазы спокойного сна, у детей основной и контрольной групп не имела достоверных отличий, безотносительно её топографического распределения. Топографическое распределение медленно волновой активности в группах сравнения существенно отличалось. У детей контрольной группы максимум спектральной мощности отмечался в теменных отведениях, что соответствует нормальному ходу онтогенетического созревания БЭА спокойного сна, с формированием амплитудного максимума над задними областями коры головного мозга. В то же время у детей основной группы, наряду с преобладанием спектральной мощности дельта-активности в центральных отведениях, отмечалось также существенное повышение таковой над передними областями коры.
Таким образом, препарат Церебролизин оказал положительное влияние не только на клинические показатели развития у недоношенных детей с последствиями церебрального гипоксически-ишемического поражения головного мозга, подтверждёнными объективными данными шкалы бальной оценки «Infanib», но и на показатели становления БЭА головного мозга, выявленные при динамической ЭЭГ. Данные показатели свидетельствовали о нормализации основных паттернов БЭА в основной группе детей, получавших препарат Церебролизин, где достоверно выявлялись показатели «норма» или «задержка созревания» по сравнению с контрольной группой без лечения, где доминировали показатели «нарушения созревания» и повышался индекс пароксизмальности. Возможно это связано с особенностью состава препарата Церебролизин, состоящего из нейропептидов, аминокислот, витаминов и микроэлементов и доказавшего в экспериментальных исследованиях свою способность не только оказывать трофическое воздействие на нервные клетки, подвергшиеся воздействию гипоксии, но и способствовать формированию новых ассоциативных связей между нейронами [8, 9]. Данное положение может также рассматриваться как один из ведущих механизмов, определяющих противосудорожную защитную реактивность головного мозга [9-11]. Ни в одном случае у детей, получавших лечение Церебролизином, не отмечено, по данным ЭЭГ, повышения судорожной активности, напротив, в большинстве исследований снижался индекс пароксизмальности. Мы рекомендуем следующую схему лечения препаратом Церебролизин гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей в раннем восстановительном периоде в СВ 40 недель: в первые 3 дня доза назначается 0,1 мл в сутки, препарат вводится внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. В последующие дни доза рассчитывается 0,1 мл/кг массы тела в сутки, препарат вводится также внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. Курс составляет от 20 до 30 дней. Необходимым условием является исключение судорог или судорожной активности на ЭЭГ.
Таким образом, применение ноотропного препарата Церебролизин позволило оптимизировать исходы у недоношенных детей пострадавших от перинатальной церебральной гипоксии-ишемии не только по данным клинического наблюдения, но и по результатам объективных показателей – становления БЭА головного мозга. Это безусловно определяет перспективы для использования препарата Церебролизин для лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей.

Литература
1. Неонатология: Национальное руководство / Под ред. академика РАМН Н.Н. Володина Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007; 848 .
2. Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология. Mосква: Триада-Х, 2001; 640.
3. Volpe J. Neurology of Newborn. – N.Y.: Ch. L. 2002. p.930.
4. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях // Акуш. гинек., 2000, 5, 39-42.
5. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007; 88.
6. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В. и соавт. Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей // Вопросы практической педиатрии. 2007; 2: 5: 27.
7. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон О.А. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гистационного возраста с перинальными поражениями ЦНС // Вопросы практической педиатрии. 2006; 1: 5.
8. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies-the need for new approaches // Cerebrovasc Dis. 2004; 17: Suppl 1: 153-166.
9. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial // J Neural Transm. 2005; 112: 415-428.