Региональный сосудистый центр ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова, Москва
В статье рассматриваются основные направления реперфузионной терапии в лечении больных с острой ишемией миокарда и головного мозга: медикаментозный – с помощью тромболитических препаратов, механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств и комбинация этих методов, и проводятся параллели в истории их развития. Каждый способ реперфузии обсуждается с учетом его преимуществ, недостатков, имеющихся рекомендаций, возможностей реальной клинической практики. Обсуждаются результаты крупных клинических исследований тенектеплазы в плане ее эффективности и безопасности в лечении больных с инфарктом миокарда и пилотные исследования этого препарата в острой сосудистой неврологии. Охарактеризованы особенности применения тенектеплазы в клинической практике, позволяющие проводить тромболитическую терапию у больных с инфарктом миокарда на догоспитальном этапе, что максимально «приближает» реперфузионную терапию к пациенту, а значит, способствует сокращению времени до начала реперфузии. Скорейшее восстановление перфузии миокарда или головного мозга приводит к уменьшению зоны некроза и улучшению как ближайшего, так и отдаленного прогноза. Описаны преимущества нового – фармако-инвазивного подхода в лечении больных с инфарктом миокарда и возможные перспективы его применения в лечении больных с ишемическим инсультом. Приводятся и обсуждаются основные результаты крупного исследования STREAM, показавшие, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы и последующим чрескожным коронарным вмешательством позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, в случаях когда прошло не более 3 ч после появления первых симптомов заболевания и нет возможности выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта. Реперфузионная терапия ишемического инсульта в настоящее время подразумевает преимущественное проведение системной тромболитической терапии рекомбинантным тканевым активатором плазминогена алтеплазой. Установленные особенности способа применения и необходимость тщательной оценки состояния для исключения противопоказаний для такого метода лечения стимулируют к поиску новых подходов и новых фибринолитических препаратов. Тенектеплаза представляется вероятной альтернативой алтеплазы в лечении больных с ишемическим инсультом.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, ишемический инсульт, реперфузия, тромболитическая терапия, тенектеплаза, первичное интервенционное вмешательство, чрескожное коронарное вмешательство, фармако-инвазивный подход, клинические исследования, исследование STREAM.
M.Yu.Gilyarov, E.V.Konstantinova
Regional Vascular Center of N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 , Moscow
The article considers the main directions of reperfusion therapy in treating patients with acute myocardial and brain ischemia: medical – using thrombolytic agents, mechanical – with the help of the primary interventional procedures and the combination of these methods, and the parallels are drawn in the history of their development. Each mode of reperfusion is discussed in view of its strengths, weaknesses, existing recommendations, the possibility of real clinical practice. The article discusses the results of large clinical trials of tenecteplase in terms of its efficacy and safety in the treatment of patients with myocardial infarction and pilot studies of this medication in acute vascular neurology. There is a characterization of the features of the use of tenecteplase in clinical practice that allows thrombolytic therapy in patients with myocardial infarction in the prehospital phase that makes reperfusion therapy as close as possible to the patient, and thus helps to reduce the time before the start of reperfusion. The speedy recovery of myocardial and brain perfusion reduces the area of necrosis and improve both immediate and the long-term prognosis. The article discusses the advantages of the new pharmaco-invasive approach in the treatment of patients with myocardial infarction and possible prospects for its use in treating patients with ischemic stroke. The main results of a major study STREAM are presented and discussed, they showed that a combination of early pre-hospital thrombolysis with tenecteplase introduction and subsequent percutaneous coronary intervention allows for an effective myocardial reperfusion in patients with myocardial infarction with ST-segment elevation on ECG in cases where no more than 3 hours have passed after the onset of symptoms and the primary PCI cannot be performed within 1 hour after the first medical contact. Reperfusion therapy of ischemic stroke currently means predominant conduction of a systemic thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator – alteplase. The established features of the method of application and the need for careful assessment of the state to exclude contraindications for this treatment stimulate the search for new approaches and new fibrinolytic agents. Tenecteplase seems a likely alternative to alteplase in the treatment of patients with ischemic stroke.
Keywords: myocardial infarction, ischemic stroke, reperfusion, thrombolysis, tenecteplase, primary inter ventional procedures, percutaneous coronary intervention, pharmaco-invasive approach, clinical trials, STREAM research.
Сведения об авторах:
Гиляров Михаил Юрьевич – д.м.н., руководитель Регионального сосудистого центра ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова, доцент кафедры неотложной и профилактической кардиологии ИПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова
Константинова Екатерина Владимировна – д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени акад. А.И.Нестерова л/ф РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Региональный сосудистый центр Городской клинической больницы №1 им Н.И.Пирогова
В статье рассматриваются основные современные направления реперфузионной терапии в лечении больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ: медикаментозный и механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств. Каждый способ реперфузии обсуждается с учетом его преимуществ, недостатков, современных рекомендаций, возможностей реальной клинической практики. С позиции доказательной медицины анализируются результаты рандомизированных клинических исследований изучавших возможности лекарственных и механических методов восстановления кровотока. Описаны преимущества нового – фармакоинвазивного подхода в лечении больных с острым коронарным синдромом. Обсуждаются основные результаты крупного исследования STREAM показавшие, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы и последующим ЧКВ, позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ, в случаях когда прошло не более 3 ч после появления первых симптомов заболевания и нет возможности выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, тромболитическая терапия, тенектеплаза, чрескожное коронарное вмешательство, фармакоинвазивный подход, исследование STREAM.
Сведения об авторах:
Гиляров Михаил Юрьевич – д.м.н., руководитель Регионального сосудистого центра ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова, доцент кафедры неотложной и профилактической кардиологии ИПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова
Константинова Екатерина Владимировна – д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени акад. А.И.Нестерова л/ф РНИМУ им. Н.И.Пирогова
M.Yu.Gilyarov, E.V.Konstantinova
Regional Vascular Center, N.I.Pirogov City Hospital №1, Moscow
The paper reviews current trends of reperfusion in ST-elevated acute coronary syndrome (ACS) – medications and mechanical using primary interventional procedures. Each method of reperfusion has been discussed considering its benefits, limits, current guidelines and everyday practice. The paper analyzes the results of randomized clinical trials exploring the possibility of drugs and mechanical methods for restoring blood flow. It describes benefits of novel pharmaco-invasive approach to the treatment of ACS, discusses the results of STREAM trial, that showed effective reperfusion in ST-elevated ACS using pre-hospital thrombolysis (tenecteplase) followed by PCI. This approach is supposed to be used if it has passed no more than 3 h after first symptoms onset and it is impossible to provide PCI during 1 h after first contact between patient and health care professional.
Keywords: ACS, thrombolysis, tenecteplase, pharmaco-invasive approach, STREAM trial.
Скорейшее восстановление кровотока – наиболее действенный способ лечения острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ. При этом вне зависимости от способа, которым оно осуществляется, критически важным является время, прошедшее после начала симптомов. В статье приводятся и анализируются результаты исследования STREAM – наиболее крупного проспективного контролируемого клинического исследования по сопоставлению фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ в ранние сроки ОКС со стойкими подъемами сегмента ST.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, стойкий подъем сегмента ST, фибринолитики, чрескожное коронарное вмешательство.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор, НИИ физико-химической медицины ФМБА России
I.S. Yavelov
Physical and Chemical Medicine SRC of FAMB, Russia, MoscowEarly recovery of blood flow is the most effective method for treating acute coronary syndrome (ACS) with persistent ST-segment elevation on ECG. Regardless the way of this recovery, time passed after symptoms onset is the most critical. The paper presents and analyses the data from the STREAM trial, which is the biggest clinical research, designed as prospective and randomized in order to compare two approaches to reperfusion in early ASC with persistent ST-segment elevation: pharmaco-invasive approach or primary percutaneous coronary intervention.
Keywords: ACS, persistent ST-segment elevation, fibrinolytics, percutaneous coronary intervention.
===
Реперфузионная терапия при признаках стойкой окклюзии коронарной артерии: сложившиеся представления и клинические рекомендации
Скорейшее восстановление кровотока – наиболее действенный способ лечения больных с недавно возникшей окклюзией крупной эпикардиальной коронарной артерии (острым коронарным синдромом со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ – ОКСпST) [1, 2]. При этом вне зависимости от способа, которым оно осуществляется, критически важным является время, прошедшее после начала симптомов [3, 4]. Соответственно, несомненные преимущества первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) перед тромболитической терапией могут нивелироваться задержкой, неизбежно возникающий из-за необходимости транспортировки больного в стационар, располагающий возможностями неотложного инвазивного лечения острой коронарной патологии [5–12]. В настоящее время, опираясь на анализ накопленных фактов, скорейшее начало тромболитической терапии рекомендуют предпочесть в случаях, когда прогнозируемое время задержки от первого контакта с медицинским работником до введения проводника в инфаркт-связанную коронарную артерию превысит 120 мин [1,2].
Вместе с тем, хорошо известно, что наибольшее положительное влияние реперфузионной терапии на смертность ожидается в первые 1–3 ч от начала симптомов, что связывают с возможностью предотвратить гибель основной массы ишемизированного жизнеспособного миокарда при быстром восстановлении кровотока по окклюзированной коронарной артерии именно в эти сроки заболевания [13]. В подобных условиях, когда даже небольшая задержка до начала реперфузионного лечения может оказаться неприемлемой, догоспитальная тромболитическая терапия представляется особенно привлекательной. Так, в клиническом исследовании CAPTIM, включавшем 840 больных с ОКСпST, в подгруппе рандомизированных в первые 2 ч от начала симптомов догоспитальная тромболитическая терапия алтеплазой имела явное преимущество перед первичным ЧКВ и способствовала снижению относительного риска (ОР) смерти в ближайшие 5 лет на 50% (р=0,04), что соответствовало предотвращению 53 летальных исходов на каждую 1000 леченных, в то время как у рандомизированных через 2–6 часов от начала симптомов смертность при догоспитальном тромболизисе и первичном ЧКВ существенно не различались [14]. При этом медиана времени задержки начала реперфузионного лечения при выполнении первичного ЧКВ по сравнению с началом тромболитической терапией составила 60 минут, а верхняя 95% граница доверительного интервала (ДИ), характеризующая почти максимальный срок подобной задержки, – 75 мин. По данным метаанализа исследований CAPTIM и WEST (в совокупности 1168 больных) преимущество догоспитальной тромболитической терапии перед первичным ЧКВ по влиянию на смертность в течение ближайшего года отмечалось только в случаях, когда от начала симптомов прошло не более 127 мин при медиане задержки до начала реперфузионного лечения по сравнению с началом тромболитической терапии в группах первичного ЧКВ 67 мин и верхней 95% границе ДИ 77 мин [15]. Похожий результат был получен и в повседневной врачебной практике. Так, по данным национального регистра USIC 2000, включавшего информацию о 1922 больных с ОКСпST, собранную в ноябре 2000 года в 83% блоков интенсивной терапии во Франции, при медиане времени госпитализации около 3,5 часов от начала симптомов выживаемость в ближайший год была наилучшей при догоспитальной тромболитической терапии по сравнению с тромболизисом в стационаре и первичным ЧКВ, причем использование догоспитального тромболизиса являлось независимым предиктором более низкой смертности [16].
В текущей версии рекомендаций Европейского кардиологического общества в первые 2 ч от начала симптомов у больных с обширными участками жизнеспособного миокарда, находящимися в зоне риска, тромболитическую терапию предлагается предпочесть в случаях, когда ожидаемое время задержки до первичного ЧКВ составляет более 90 мин после первого контакта с медицинским работником [1]. В рекомендациях Американских коллегии кардиологов и Ассоциации сердца определенные временные интервалы не рассматриваются, но указано, что «у немедленной тромболитической терапии может быть преимущество перед любой задержкой до первичного ЧКВ в первые 1–2 часа после начала симптомов у больных с низким риском кровотечений» [2].
В последние годы стало очевидным, что эффективность тромболитической терапии можно повысить за счет ее сочетания с широким выполнением ЧКВ. Так, согласно мета-анализу 8 рандомизированных исследований, включавших в совокупности 3195 больных, фармако-инвазивный подход, предполагающий коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ в области инфаркт-связанного поражения не только у больных без признаков реперфузии миокарда или с возобновляющейся ишемией, но и в ближайшие сутки после успешной тромболитической терапии при неосложненном течением заболевания, достаточно безопасен и способствует снижению риска рецидива инфаркта и возобновления ишемии миокарда [17].
Соответственно, назрела необходимость уточнить, какой из способов реперфузионного лечения предпочтителен в первые несколько часов после возникновения ОКСпST – оптимальный подход к тромболитической терапии или первичное ЧКВ. В результате было выполнено клиническое исследование STREAM [18].
Результаты исследования STREAM
В многоцентровое (99 лечебных учреждения в 15 странах) проспективное рандомизированное открытое исследование STREAM были включены 1892 больных (из них 327 в РФ) в первые 3 ч от начала симптомов ОКСпST. К необходимым условиям относили подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ как минимум в 2 смежных отведениях ЭКГ, а также невозможность выполнить первичное ЧКВ в ближайшие 60 минут после первого контакта с медицинским работником. (Первоначально для смежных отведений II, III, aVF требовался подъем сегмента ST как минимум на 0,3 мВ, однако после включения 21% больных необходимое смещение ST в этих отведениях уменьшили до 0,2 мВ).
В исследование не включались больные с блокадой левой ножки пучка Гиса или ритмом электрокардиостимулятора, кардиогенным шоком, массой тела ниже 55 кг, а также абсолютными и относительными противопоказаниями к тромболитической терапии.
Больные, рандомизированные в группу фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению, получали тенектеплазу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (первая доза 150–325 мг, затем 75–325 мг 1 раз в сутки), клопидогрелом (первая доза 300 мг у лиц моложе 75 лет, 75 мг в возрасте 75 лет и старше, затем 75 мг 1 раз в сутки) и эноксапарином (внутривенно болюсом 30 мг/кг, в ближайшие 15 минут подкожно 1 мг/кг 2 раза в сутки у лиц моложе 75 лет; подкожно 0,75 мг/кг без болюса у больных в возрасте 75 лет и старше; подкожно 1 мг/кг каждые 24 часа при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин вне зависимости от возраста). Введение эноксапарина должно было продолжаться вплоть до дня 4 или более ранней выписки [20]. После включения в исследование 21% больных доза тенектеплазы у больных 75 лет и старше была уменьшена наполовину из-за высокой частоты внутричерепных кровотечений. Тромболитическая терапия проводилась врачами скорой помощи в 81% случаев, остальным фибринолитик вводился в «неинвазивных» стационарах. Все больные транспортировались в «инвазивный» стационар. Если максимально смещенный сегмент ST через 90 мин после введения фибринолитика не снижался как минимум на 50% от исходного, больному как можно быстрее рекомендовалось выполнить коронарную ангиографию и по ее результатам принять решение о «спасающем» ЧКВ. При неинвазивных признаках успешной тромболитической терапии у стабильных больных коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ или операцию коронарного шунтирования по показаниям рекомендовалось провести через 6–24 часа после введения фибринолитика [20]. Процедуры ЧКВ выполнялись на фоне использования эноксапарина без дополнительного применения других парентеральный антикоагулянтов.
У больных, рандомизированным в группу первичного ЧКВ, тромболитическая терапия не проводилась, а антиагреганты и антикоагулянты использовались в соответствии с местными стандартами. При этом ЧКВ было выполнено у 89,8% больных и у 95,6% из них был установлен стент.
В группе фармако-инвазивного подхода немедленная коронарная ангиография из-за неэффективности тромболитической терапии потребовалась в 36,3% случаев; медиана времени до «спасающего» ЧКВ составила при этом 2,2 ч после введения фибринолитика. У больных с признаками успешной реперфузии миокарда медиана времени до коронарной ангиографии составила 17 ч. В итоге ЧКВ было выполнено у 80,4% больных и у 95,7% из них был установлен стент.
Медиана времени от появления симптомов до начала реперфузионного лечения при фармако-инвазивном подходе составила 100 мин при 95% границах ДИ от 75 до 143 мин, при первичном ЧКВ – 178 мин при 95% границах ДИ от 135 до 230 мин. Медиана времени от первого контакта с медперсоналом до начала реперфузионного лечения при фармако-инвазивном подходе составила 38 мин при 95% границах ДИ от 35 до 43 мин, при первичном ЧКВ – 117 мин при 95% границах ДИ от 100 до 130 мин.
Соответственно, медиана задержки до начала реперфузионной терапии при первичном ЧКВ по сравнению с преимущественно догоспитальной тромболитической терапией составила 79 мин при верхней 95% границе ДИ 87 минут.
Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, шока, застойной сердечной недостаточности или рецидива инфаркта миокарда в ближайшие 30 суток. Существенны различий по совокупности этих событий между группами не было – их частота составила 12,4% при фармако-инвазивном подходе и 14,3% – при первичном ЧКВ (ОР 0,86 при 95% границах ДИ 0,68–1,09; р=0,21) (рисунок). Существенных различий по каждой из составляющих первичной конечной точки также не было. Результат заметно не различался у больных моложе 75 лет и в более старшей возрастной группе, у рандомизированных в первые 2 часа от начала симптомов и позже, у мужчин и женщин, при разном исходном систолическом АД и классе по Killip, у больных с артериальной гипертензией в анамнезе и без нее, у больных с сахарным диабетом и без него, у больных с разной массой тела, при различной локализации инфаркта миокарда (хотя имелась тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода при нижнем инфаркте миокарда – значение критерия статистической значимости в этой подгруппе составило 0,01; р для взаимодействия – 0,06), у больных с количеством баллов менее 5 и больше по критериям TIMI, при проведении тромболитической терапии бригадой скорой помощи и в «неинвазивном» стационаре, а также до и после снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше (хотя в последнем случае имелась некоторая тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода – значение критерия статистической значимости в данной подгруппе составило 0,07; р для взаимодействия 0,13). Частота выполнения операции коронарного шунтирования после коронарной ангиографии или ЧКВ составляла 4,7% в группе фармако-инвазивного подхода и 2,1% при первичном ЧКВ (р=0,002).
Частота инсультов при фармако-инвазивном подходе составила 1,6%, первичном ЧКВ 0,5% (р=0,03), внутричерепных кровотечений – 1,0% и 0,2% соответственно (р=0,04). После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше наполовину частота инсультов и внутричерепных кровотечений в группах фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ стала сопоставимой и составила 1,2% против 0,66% (p=0,30) и 0,5% против 0,3% соответственно (р=0,45). Среди больных 75 лет и старше частота внутричерепных кровотечений при применении стандартной дозы тенектеплазы составляла 8,1% (3 из 37), в то время как после снижения дозы фибринолитика подобных случаев отмечено не было (0 из 97). Существенных различий по частоте крупных не внутричерепных кровотечений и потребности в переливании крови между рандомизированными к фармако-инвазивному подходу и первичному ЧКВ не было.
Что изменили результаты исследования STREAM
В настоящее время STREAM – наиболее крупное проспективное контролируемое клиническое исследование по сопоставлению фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ в ранние сроки ОКСпST. Его результаты позволили расширить представления о наилучших способах реперфузионной терапии у подобных больных. Однако следует учитывать, что речь идет не о всех больных с ОКСпST – их контингент был ограничен лицами с достаточно выраженной ишемией миокарда (подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ), попавшими в поле зрения медперсонала в первые 3 ч от начала симптомов при условии невозможности проведения первичного ЧКВ в ближайший час после первого контакта с медицинским работником.
При этом, с одной стороны, было доказано, что в ранние сроки заболевания своевременно выполненное первичное ЧКВ (преимущественно стентирование) не уступает фармако-инвазивному подходу (оптимальному использованию тромболитической терапии) в случаях, когда задержка до инвазивного лечения не превышает 120 мин после первого контакта с медицинским работником, а задержка между введением фибринолитика и первичным ЧКВ – 90 мин. Соответственно, несмотря на известную роль временнóго фактора в первые несколько часов после возникновения стойкой окклюзии коронарной артерии, когда любая отсрочка реперфузионной терапии потенциально способна неблагоприятно сказаться на клинической эффективности лечения, результаты исследования STREAM указывают, что в эти сроки заболевания пока нет оснований пересматривать рекомендуемое время задержки до первичного ЧКВ, при превышении которого следует предпочесть скорейшее выполнение тромболитической терапии.
С другой стороны, очевидно, что при невозможности своевременно выполнить первичное ЧКВ не меньшей эффективностью обладает фармако-инвазивный подход, когда срочно (преимущественно догоспитально) вводится тенектеплаза и больной транспортируется в стационар с возможностями инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии, где во всех случаях в первые сутки будет выполняться коронарная ангиография с возможным последующим ЧКВ, срочность которых определяется суждением об эффективности тромболитической терапии. При этом помимо введения тенектеплазы, изученный подход к тромболитической терапии характеризуется современным сопутствующим антитромботическим лечением с применением сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и эноксапарина, на фоне которых в последующем при необходимости выполняется ЧКВ. Кроме того, в исследовании STREAM отмечена тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода в ранние сроки ОКСпST и остается надежда, что в более крупном исследовании она могла бы получить статистическое подтверждение. Однако на сегодняшний день есть основания говорить только о клинической эквивалентности сопоставлявшихся подходов к реперфузионному лечению.
В исследовании STREAM также отмечено, что как минимум у трети больных после тромболитической терапии тенектеплазой в ранние сроки ОКСпST отсутствуют неинвазивные признаки реперфузии миокарда и, соответственно, имеются показания к «спасающему» ЧКВ. Эта находка также соответствует современным рекомендациям, предписывающим после начала тромболитической терапии госпитализировать больных в стационар с возможностями срочного инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии.
Тромболитическая терапия стандартными дозами тенектеплазы в ранние сроки ОКСпST у пожилых в исследовании STREAM была сопряжена с более высокой частотой внутричерепных кровотечений по сравнению с первичным ЧКВ; при использовании половинной дозы фибринолитика частота подобных осложнений уменьшилась и оказалась сопоставимой с первичным ЧКВ. Согласно результатам анализа подгрупп, эффективность лечения от этого не пострадала. Однако поскольку дозу фибринолитика изменили по ходу исследования и число изученных больных старческого возраста было сравнительно невелико, полагают, что до внесения изменений в официальные рекомендации эффективность и безопасность подобного подхода нуждается в дополнительной проверке [20].
Исследование STREAM не дает ответа на вопрос, в какие сроки у стабильных больных с неинвазивными признаками эффективности тромболитической терапии лучше всего выполнять коронарную ангиографию с намерением осуществить стентирование инфаркт-связанного поражения. В данном клиническом испытании в подобных случаях коронарную ангиографию выполняли как минимум через 6 ч от начала тромболизиса. Соответственно, имеет ли преимущество более раннее вмешательство у подобных больных, остается открытым. Кроме того, очевидно, что исследование STREAM не позволяет сопоставить эффективность и безопасность первичного ЧКВ и иных подходов к реперфузионному лечению, в основе которых лежит тромболитическая терапия (введение фибринолитика без последующего инвазивного лечения, введение фибринолитика с последующим «спасающим» ЧКВ и консервативном ведением больных с неинвазивными признаками успешной реперфузии миокарда и неосложненным течением заболевания по крайней мере в первые сутки).
1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
2. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485–510.
3. Boersma E., Maas A.C.P., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet. 1996; 348:771–775.
4. G. De Luca, Suryapranata H., Ottervanger J.P., Antman E.M. Time delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction: every minute of delay counts. Circulation. 2004; 109: 1223–1225.
5. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003; 361: 13–20.
6. Huynh T., Perron S., O’Loughlin J., et al. Comparison of Primary Percutaneous Coronary Intervention and Fibrinolytic Therapy in ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction. Bayesian Hierarchical Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials and Observational Studies. Circulation. 2009; 119: 3101–3109.
7. Stenestrand U., Lindback J., Wallentin L., for the RIKS-HIA Registry. Long-term Outcome of Primary Percutaneous Coronary Intervention vs Prehospital and In-Hospital Thrombolysis for Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. JAMA. 2006; 296: 1749–1756.
8. Terkelsen C.J, Sørensen J.T., Maeng M., et al. System Delay and Mortality Among Patients With STEMI Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2010; 304: 763–771.
9. Nallamothu B.K., Bates E.R. Percutaneous coronary intervention versus fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: is timing (almost) everything? Am J Cardiol. 2003; 92: 824-826.
Pinto D.S., Kirtane A.J., Nallamothu B.K., et al. Hospital Delays in Reperfusion for ST-Elevation Myocardial Infarction. Implications When Selecting a Reperfusion Strategy. Circulation. 2006; 114: 2019–2025.
10. Pinto D.S., Frederick Р.D., Chakrabarti A.K., et al.; for the National Registry of Myocardial Infarction Investigators. Benefit of Transferring ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction Patients for Percutaneous Coronary Intervention Compared With Administration of Onsite Fibrinolytic Declines as Delays Increase. Circulation. 2011; 124: 2512–2521.
11. Boersma E. and The Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis (PCAT)-2 Trialists Collaborative Group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J. 2006; 27: 779–788.
12. Gersh B.J., Stone G.W., White H.D., Holmes D.R. Jr. Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future? JAMA. 2005; 293: 979–986.
13. Bonnefoy E., Steg P.G., Boutitie F., et al., for the CAPTIM Investigators. Comparison of primary angioplasty and pre-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction (CAPTIM) trial: a 5-year follow-up. Eur Heart J. 2009; 30: 1598–1606.
14. Westerhout C.M., Bonnefoy E., Welsh R.C., et al. The influence of time from symptom onset and reperfusion strategy on 1-year survival in ST-elevation myocardial infarction: A pooled analysis of an early fibrinolytic strategy versus primary percutaneous coronary intervention from CAPTIM and WEST. Am Heart J. 2011; 161: 283–290.
15. Danchin N., Blanchard D., Steg P.G., et al.; for the USIC 2000 Investigators. Impact of Prehospital Thrombolysis for Acute Myocardial Infarction on 1-Year Outcome. Results From the French Nationwide USIC 2000 Registry. Circulation. 2004; 110: 1909–1915.
16. D’Souza S. P., Mamas M.A., Fraser D.G., Fath-Ordoubadi F. Routine early coronary angioplasty versus ischaemia-guided angioplasty after thrombolysis in acute ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Eur Heart J. 2011; 32: 972–982.
17. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
18. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30–35.
19. Bhatt D.L. Timely PCI for STEMI — Still the Treatment of Choice. N Engl J. Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMe1302670.
В статье приводятся результаты исследования по использованию модифицированной шкалы «РЕКОРД» для отбора пациентов, которым требуется проведение первичного инвазивного вмешательства при остром коронарном синдроме (ОКС).
Ключевые слова: ОКС, модифицированная шкала «РЕКОРД», чрескожное коронарное вмешательство.
Сведения об авторе:
Эрлих Алексей Дмитриевич – к.м.н., Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России
A.D. Erlikh
Physical and Chemical Medicine SRI of FAMB, Russia, MoscowThe paper presents trial results on the usage of “RECORD” modified scale in order to select patients who require primary invasive intervention for acute coronary syndrome (ACS) treatment.
Keywords: ACS, “RECORD” modified scale, percutaneous coronary intervention.
===
Предпосылки
Выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) должно рассматриваться для всех пациентов с острым коронарным синдромом с подъемами ST (ОКСпST) [1]. Однако в рутинной клинической практике российских стационаров возможности применения пЧКВ нередко ограничены, что заставляет врачей проводить отбор среди пациентов. Критериев такого отбора не существует. В результате этого пациенты, которым особенно показано пЧКВ, нередко остаются без вмешательства. Особенно эта проблема стала актуальной в последние годы, когда стала широко использоваться тактика лечения с использованием тромболитической терапии (ТЛТ) на догоспитальном этапе. При этом догоспитальная ТЛТ нередко выполнялась даже тем пациентам, которые, попав в стационар, могли бы получить пЧКВ. Так, например, по данным федерального российского регистра ОКС, в те регионах, где работали инвазивные центры, частота догоспитальной ТЛТ в 2011 г. составила 25,2% [2].
Есть данные, что пЧКВ более эффективна у пациентов высокого риска [3, 4]. Однако пока не существует хорошо установленного инструмента для оценки риска перед выполнением пЧКВ. Прогностическая шкала РЕКОРД позволяет точно выделить больных высокого риска, но пока нет данных о том, что ее можно использовать для отбора пациентов для пЧКВ.
Цель. Проверить гипотезу о том, что выполнение пЧКВ у пациентов с ОКСпST и высоким риском по шкале РЕКОРД связано с лучшим прогнозом, по сравнению с пациентами невысокого риска.
Материал и методы
Анализировались объединенные данные пациентов, включенных в российские регистры ОКС РЕКОРД (2007–2008 гг.; n=796) [5], РЕКОРД-2 (2009–2011 гг.; n=1656) [6], а также в первый московский регистр ОКС (ноябрь 2012 г.; n=584). Прогностическая шкала РЕКОРД включает в себя 6 параметров, каждому из которых присвоен 1 балл: класс Killip ≥II, подъем сегмента ST на исходной ЭКГ ≥1 мм, систолической АД ≤100 мм рт. ст., уровень гемоглобина при поступлении <110 г/л, возраст ≥65 лет, сахарный диабет в анамнезе. Высоким риском по шкале РЕКОРД считалось наличие 2 баллов [7].
Для оценки возможности применять шкалу РЕКОРД на догоспитальном этапе использовалась ее модификация, в которой не учитывалось значение гемоглобина, так как нет необходимости определять его уровень догоспитально. Таким образом, модифицированная шкала РЕКОРД включала в себя 5 показателей, наличие 2-х из которых было критерием высокого риска. В качестве «конечной точки» оценивались случаи смерти в стационаре.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ STATISTICA и SPSS. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью t-теста. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия x2 с поправкой на непрерывность по Йетсу. Различия считались статистически достоверными при значениях двустороннего р<0,05. Для выявления факторов, связанных с неблагоприятными событиями, выполнялся однофакторный и многофакторный пошаговый анализ методом логистической регрессии. Изучаемые факторы включались в анализ в дискретном виде. В многофакторный анализ изучаемый показатель попадал в том случае, если в однофакторном анализе значение р для него было меньше 0,1. Показатель Number need to treat (число пациентов, которых нужно пролечить, чтобы избежать одного неблагоприятного исхода) был рассчитан по формуле 1/Абсолютное снижение риска.
Результаты исследования
Общая численность анализируемой группы составила 3036 пациентов, из которых у 1130 (37,2%) был ОКСпST, пЧКВ была выполнена у 393 пациентов с ОКСпST (34,8%). В табл. 1 представлена связь выполнения пЧКВ с различными клиническими и анамнестическими факторами и шкалами риска.
Частота выполнения ТЛТ у пациентов, не получивших пЧКВ, в группах высокого и невысокого риска по шкале РЕКОРД составила 48,3% и 44,0% соответственно (р=0,34), а в группах высокого и невысокого риска по модифицированной шкале РЕКОРД – 48,0% и 44,5% соответственно (р=0,45).
Путем выполнения многофакторного регрессионного анализа были выявлены независимые предикторы проведения пЧКВ. Ими стали возраст ≥65 лет (отношение шансов [ОШ] 0,36; 95%-й доверительный интервал [95ДИ] 0,27-0,48; р<0,0001), класс Killip ≥II (ОШ 0,54; 95ДИ 0,38–0,78; р=0,001). Частота смертельных исходов за время госпитализации в зависимости от проведения пЧКВ у пациентов с разным риском по шкале РЕКОРД и модифицированной шкале РЕКОРД представлена в табл. 2.
Среди пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД и с пЧКВ госпитальная летальность составила 10,9%, а без пЧКВ – 21,0% (относительный риск [ОР] 0,46; 95ДИ] 0,27–0,77; р=0,003). Число пациентов в этой группе, которым нужно выполнить пЧКВ, чтобы предотвратить одну смерть (number need to treatment – NNT) было 10. Среди пациентов с невысоким риском по шкале РЕКОРД и пЧКВ умерли 1,4%, а без пЧКВ – 3,4% (ОР 0,42; 95 ДИ 0,11–1,56; р=0,19). NNT в этой группе – 50.
Среди пациентов с высоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и пЧКВ госпитальная летальность составила 11,5%, а без пЧКВ – 21,4% (ОР 0,48; 95ДИ 0,29–0,80; р=0,005). NNT в этой группе – 10. Среди пациентов с невысоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и пЧКВ в стационаре умерли 1,4%, а без пЧКВ – 3,3% (ОР 0,41; 95ДИ 0,11-1,53; р=0,18). NNT в этой группе – 53.
Независимыми предикторами смерти за время госпитализации стали высокий риск по модифицированной шкале РЕКОРД (ОШ 3,77; 95 ДИ 1,63–8,70; р=0,002), высокий риск по шкале GRACE (ОШ 2,98; 95ДИ 1,66–5,38; р<0,0001), класс Killip ≥II (ОШ 2,68; 95 ДИ 1,68–4,28; р<0,0001), инфаркт миокарда в анамнезе (ОШ 1,89; 95 ДИ 1,24–2,89; р=0,003). При исключении из анализа значения модифицированной шкалы РЕКОРД ее место занимает высокий риск по шкале РЕКОРД (ОШ 3,37; 95ДИ 1,45–7,81; р=0,005).
Обсуждение
Настоящий анализ проведен на когорте пациентов, составленной из групп пациентов, включенных в три регистра, проведенных с 2007 по 2012 гг. Участниками этих регистров были российские стационары со сходными тенденциями в лечении ОКС. Хотя включение пациентов в эти регистры проходило по разным схемам, основные принципы включения были схожими, что позволило объединить группы из этих регистров (рисунок).
Представленный в статье анализ выполнен для того, чтобы оценить возможность практического использования прогностической шкалы РЕКОРД для отбора наиболее подходящих кандидатов для выполнения пЧКВ при ОКСпST. Необходимость такого выбора обусловлена отсутствием технической возможности проводить пЧКВ всем нуждающимся пациентам. В этих условиях крайне желательно, чтобы инвазивную реперфузию получили те пациенты, которые особенно в ней нуждаются. Так как к таким пациентам в первую очередь относятся пациенты с признаками высокого риска, логично было предположить, что прогностические шкалы, сочетающие в себе несколько факторов риска, смогут с наибольшей точностью отбирать потенциальных кандидатов для пЧКВ.
Прогностическая шкала РЕКОРД – простой и удобный инструмент для оценки риска при ОКС. Пожалуй, из всех существующих прогностических шкал, именно шкала РЕКОРД оказалась наиболее приспособленной для использования на догоспитальном этапе. Для этого шкала РЕКОРД была подвергнута небольшой модификации – из нее было исключено значение гемоглобина. Результаты настоящего анализа показали, что модифицированная шкала РЕКОРД может играть ту же роль, что и ее первоначальный вариант.
Интересно, что результаты анализа уже подтвердили известные данные о том, что пЧКВ при ОКС в российских стационарах выполняется у пациентов с меньшим риском как по отдельным факторам, так и с меньшим риском, оцененным прогностическими шкалами, в том числе модифицированной шкалой РЕКОРД.
В ходе анализа было показано, что выполнение пЧКВ было ассоциировано с достоверно меньшей госпитальной летальностью только у пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД и модифицированной шкале РЕКОРД, но не у пациентов с низким рискам по этим шкалам. Даже при том, что снижение относительного риска от проведения пЧКВ у пациентов с высоким и невысоким риском по этим шкалам отличалось немного, достоверное различие этого показателя было получено только для пациентов высокого риска. Полученные находки подчеркиваются значением показателя NNT. Оказалось, для того, чтобы предотвратить одно смертельное событие пЧКВ должно быть проведено у 10 пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД, но у 50 пациентов с невысоким риском. Схожие показатели получены для модифицированной шкалы РЕКОРД.
Важной находкой оказалось выявление высокого риска по модифицированной шкалы РЕКОРД в качестве независимого предиктора смерти за время госпитализации. Интересно, что в этом качестве модифицированная шкала РЕКОРД оказалась мощнее своего исходного варианта.
Можно говорить, что полученные результаты демонстрируют явную связь высокого риска по модифицированной шкале РЕКОРД с исходами при ОКСпST, а также особенное преимущество выполнения пЧКВ у пациентов с высоким риском по этой шкале.
Результаты анализа говорят о том, что модифицированная шкала РЕКОРД является простым, удобным и точным инструментом для выбора пациентов, которым выполнение пЧКВ будет особенно полезно. Можно предложить следующую схему догоспитальной тактики при ОКСпST: пациенты, у которых бригада «Скорой помощи» выявит 2 и более баллов по модифицированной шкале РЕКОРД должны быть как можно скорее госпитализированы в инвазивный стационар для проведения пЧКВ. Пациентам со значением этой шкалы <2 возможно провести ТЛТ на догоспитальном этапе или госпитализировать в неинвазивный стационар, чтобы там им выполнили ТЛТ, а затем перевели бы в инвазивную больницу. Используя эту шкалу еще на догоспитальном этапе можно добиться более значимого снижения госпитальной летальности при ОКСпST.
Заключение
У объединенной группы пациентов с ОКСпST, включенных в российские регистры РЕКОРД, РЕКОРД-2, а также в московский регистр ОКС, пЧКВ выполняется преимущественно у пациентов меньшего риска. Выполнение пЧКВ в изучаемой группе ассоциировалось с достоверно меньшей летальностью только у тех, кто имел высокий риск по шкале РЕКОРД или модифицированной шкале РЕКОРД, но не у пациентов невысокого риска. Для предотвращения одного смертельного исхода пЧКВ должно быть выполнено у 10 пациентов с высоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и у 53 пациентов с невысоким риском. Высокий риск по модифицированной шкале РЕКОРД стал одним из независимых предикторов госпитальной летальности в исследуемой группе. Возможно при ограниченном доступе к проведению коронарных вмешательств оценка риска по модифицированной шкале РЕКОРД на догоспитальном этапе позволит отбирать пациентов с ОКСпST, у которых выполнение пЧКВ будет связано с наибольшим снижением летальности.
1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC)European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs215ю
2. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И. и др. Трехлетний опыт работы регистра больных с острым коронарным синдромом в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях. Кардиологический вестник. 2012; 1: VII (XIX): 5–9.
3. de Boer S., Barnes E., Westerhout C. et al. High-risk patients with ST-elevation myocardial infarction derive greatest absolute benefit from primary percutaneous coronary intervention. Result from Primary Coronary Angioplasty Trialist Versus Thrombolysis (PCAT)-2 Collaboration. Am Heart J. 2011; 161 (3): 500–507.
4. Erlikh A.D., Gratsiansky N.A., participants of registries RECORD and RACORD-2. Invasive treatment of ST-elevation acute coronary syndrome in Russian hospitals is predominantly used in low risk patients. American Heart Association scientific session 2012. Abstract 18692. Текст с сайта http://athero.ru/Erlikh-abstr-AHA2012.pdf
5. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7–8: 4–12.
6. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени всех участников регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST в практике российских стационаров: сравнительные данные регистров РЕКОРД-2 и РЕКОРД. Кардиология. 2012; 10: 9–16.
7. Эрлих А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основании данных регистра РЕКОРД). Кардиология. 2010; 10: 11–16.