М.Ю.Максимова, С.Л.Тимербаева, И.Н.Смирнова, З.А.Cуслина
Научный центр неврологии РАМН, Москва

Выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности церебролизина при легких формах мультиинфарктной деменции. 60 пациентов были разделены на две группы, сопоставимые по всем изучаемым параметрам. В течение 28 дней ежедневно внутривенно капельно вводили церебролизин 10 мл утром и 5 мл вечером в 200 мл 0,85% раствора NaCl или плацебо. Контроль эффективности лечения был оценен клинически В исследовании установлено значительное улучшение памяти (p=0,01), абстрактного мышления и времени реакции в группе больных, получавших церебролизин, что находит свое подтверждение в улучшении показателей ЭЭГ. Результаты проведенного исследования обосновывают целесообразность применения церебролизина при легкой форме мультиинфарктной деменции. Также была выполнена оценка лечебного и превентивного эффекта больших доз церебролизина (15 мл/в день в течение 28 дней) на когнитивные расстройства у больных с артериальной гипертонией и атеросклерозом. Динамика клинического статуса, психометрических и нейрофизиологических показателей была изучена у 42 рандомизированных пациентов в течение 2-летнего наблюдения на фоне ежегодных курсов активного препарата в сравнении с плацебо. Длительное (28 дней) ежегодное лечение церебролизином (15 мл/сут) больных с начальными формами сосудистой деменции оказывает стабилизирующее действие на процесс в целом, обеспечивает регресс когнитивных нарушений – предикторов сосудистой деменции.
Ключевые слова: предупреждение когнитивных нарушений, рандомизированное клиническое исследование, церебролизин, нейропсихология, вызванные потенциалы.

Читать полностью

М.И. Медведев1, С.О. Рогаткин1, А.В. Горбунов1, М.Г. Дегтярева1, О.В. Гребенникова1, О.В. Потапова2, Е.Н. Морозова2
1Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
2Городская больница № 8, Москва

Проведено лечение 20 недоношенных детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средней степени тяжести ноотропным препаратом Церебролизин в виде монотерапии. Эффективность лечения оценивалась по данным клинического наблюдения с использованием шкалы балльной оценки «Infanib» и динамики становления показателей биоэлектрической активности головного мозга с использованием метода ЭЭГ. В результате проведённого исследования, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей с аналогичным поражением головного мозга не получавших лечение Церебролизином, выявлено, что после проведения лечения достоверно улучшались показатели мышечно-постурального тонуса и рефлексов, а так же нормализовались показатели становления биоэлектрической активности головного мозга.

Ключевые слова: недоношенные дети, перинатальные гипосически-ишемические поражения головного мозга, церебролизин, электроэнцефалография.

Гипоксически-ишемические поражения головного мозга, связанные с неблагополучным течением беременности и родов (так называемые перинатальные поражения) наблюдаются более чем в 40 % у преждевременно рождённых детей [1-3]. Данные поражения определяют чрезвычайную актуальность изучаемой проблемы, так как в дальнейшем они способствуют развитию очень тяжёлых заболеваний – детские церебральные параличи, симптоматические формы эпилепсии, органические формы слабоумия, нарушения формирования речи и др. [4, 5]. В течение многих лет разрабатываются методы лечения перинатальных поражений головного мозга, однако до настоящего времени не отработана единая система терапии, а использование отдельных препаратов, особенно ноотропных представляется спорным [2, 3, 6].
В проведённом исследовании использовали для лечения перинатальных поражений головного мозга гипоксически-ишемического характера средней степени тяжести у недоношенных детей ноотропный препарат Церебролизин фирмы «Ebewe Pharma» (Австрия). Диагноз и степень тяжести перинатальных поражений ЦНС устанавливались в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы и их последствий у новорождённых и детей первого года жизни [5]. Нами обследован 41 недоношенный ребёнок, тяжесть состояния которых по неврологическому статусу была обусловлена синдромом угнетения ЦНС, развившегося после перенесённой перинатальной гипоксии мозга. В остром периоде клиническая картина синдрома угнетения характеризовалась снижением спонтанной двигательной активности, мышечной гипотонией, снижением рефлексов орального и спинального автоматизма, снижением сухожильных рефлексов. В восстановительном периоде на фоне восстановления рефлексов орального автоматизма сохранялось снижение мышечного тонуса и объёма спонтанных движений, оставались сниженными рефлексы спинального автоматизма.
Весо-ростовые показатели обследованных детей представлены в таблице 1.
В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии были сформированы две группы: основная (n = 20) и контрольная группы (n = 21). Лечение препаратом Церебролизин в виде монотерапии начинали по достижении пациентами скорректированного возраста (СВ) 40 недель от зачатия (календарный или паспортный их возраст составлял от 28 до 42 дней в зависимости от срока гестации). Церебролизин вводился в дозе 0,1 мл в сутки в течение первых 3 суток лечения, затем в дозе 0,1 мл/кг/сутки в течение последующих дней. Общая продолжительность курса лечения составляла 20 дней. Препарат вводился внутримышечно в утренние часы (с 9-00 до 12-00). Во время терапии Церебролизином приём других ноотропных препаратов исключался. Детям контрольной группы проводился лечебный массаж, гимнастика. Как следует из представленных в таблице 1 данных, по половому составу, антропометрическим показателям и оценке по шкале Апгар показатели были сопоставимы.
Для постановки диагноза перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга и оценки их степени тяжести, всем наблюдаемым детям проводилось комплексное этапное лучевое обследование головного мозга с помощью методов нейросонографии и компьютерной томографии. Нейросонография (НСГ) выполнялась всем детям, кратность повторных исследований определялась степенью тяжести и характером выявленных первично изменений, а также клиническими показаниями. При обследовании, выполненном в первые дни жизни, в среднем, на 3,9 ± 0,3 сутки жизни, в 60,98 % случаев были выявлены ишемические изменения, в 39,02 % случаев – сочетанные ишемически-геморрагические изменения. При НСГ обследовании в возрасте до 14 сут. жизни ВЖК I/II степени выявлялись в основной и контрольной группах с сопоставимой частотой – 50 и 47,62 % соответственно. Для верификации и уточнения степени постгипоксических изменений головного мозга 38 детям была выполнена компьютерная томография (КТ). При этом внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) были обнаружены только у 2 (10 %) детей основной и 2 (9,52 %) – в контрольной группе.
Примечательно то, что по данным динамического НСГ обследования у 20 новорождённых было выявлено наличие признаков перенесённого ВЖК I-II степени, причём у 12 из них в сроки от 12-28 суток жизни отмечено формирование субэпендимальных псевдокист. Однако при проведении КТ только у 4 детей из 12 были выявлены признаки перенесённых ранее ВЖК I-II степени или их последствий. Временной интервал между НСГ и КТ исследованиями у обследованных детей составил от 2 до 18 суток. Наибольшая частота совпадений диагнозов при использовании этих двух методов нейровизуализации была отмечена в тех случаях, когда временной интервал не превышал 4 суток.
Объективная оценка функционального состояния ЦНС в группах сравнения до начала восстановительной терапии проводилась на основании характеристик ЭЭГ в цикле физиологического сна [7]. В возрасте 40 недель от зачатия характеристики биоэлектрической активности (БЭА) у детей групп сравнения ни в одном случае не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна («норма»). Частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа «нарушение созревания» в группах сравнения была сопоставима. Важно подчеркнуть, что наиболее тяжёлые нарушения функционального состояния ЦНС, соответствующие IV и V типам ЭЭГ («патология» и «угнетение БЭА» соответственно), также не встречались. Полученные данные иллюстрирует рис. 1.
Непосредственное клиническое наблюдение за детьми мы начинали с момента их перевода в отделение патологии новорождённых. Для объективизации оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов применяли стандартизованную шкалу «Infanib» (1995). При клинической оценке положительная динамика в неврологическом статусе за счёт восстановления рефлексов орального и спинального автоматизма, нормализации мышечного тонуса и объёма спонтанной двигательной активности, формирования цепных установочных реакций на голову отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. Объективные изменения в двигательно-рефлекторной сфере у детей основной и контрольной групп на фоне восстановительной терапии представлены на рис. 2.
Как следует из представленных данных, в СВ 40 недель от зачатия у детей основной группы средний балл по шкале составлял 49,15 ± 2,96 и был достоверно ниже, чем у детей контрольной группы (52,86 ± 3,86), t (df = 39) = 3,4; р = 0,001. При этом оценки 90,48 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе соответствовали диапазону «транзиторное нарушение», и 9,52 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе – показателям «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме.
При повторном осмотре в СВ 44 недели после проведения курса лечения Церебролизином, достоверная положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (58,55 ± 4,15), так и в контрольной группах (56,0 ± 3,86), p Таким образом, на фоне терапии Церебролизином, отмечалась существенная объективная положительная динамика со стороны мышечного тонуса и рефлексов, о чём свидетельствует достоверное повышение балла по шкале «Infanib» и увеличение доли детей, чья оценка соответствовала диапазону «транзиторное нарушение».
При повторном обследовании после проведённого лечения Церебролизином, в СВ 44 недели у детей основной группы отмечалась выраженная достоверная положительная динамика за счёт резкого увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА. Вместе с тем, у детей контрольной группы достоверной динамики выявлено не было, при этом доля детей с III типом ЭЭГ-паттерна составила 42,86 % и достоверно превышала таковую в основной группе, χ2 (df = 1) = 7,96, p = 0,005 (рис. 3).Следует отметить, что на фоне применения Церебролизина, ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ-характеристик, в том числе, появления и/или увеличения амплитуды патологических графоэлементов (рис. 4)
Вместе с тем, у детей контрольной группы в 2 (9 %) случаях имела место отрицательная динамика в виде увеличения степени задержки формирования БЭА и появления высокоамплитудной пароксизмальной активности (см. рис. 3).
Для повышения информативности и объективности оценки функционального состояния головного мозга мы дополнили визуальную оценку ЭЭГ-паттерна данными количественными анализа, последовательно применив методологический принцип «функциональной топографии ». Обследование данной выборки детей проводилось с использованием программного пакета «Нейрокартограф 4.45» (эпоха анализа 5 с, шаг 0,2 Гц в диапазоне частот от 0,2 до 20,0 Гц). Анализ проводился с использованием модуля «ANOVA» программы «Statistika 6.0». При дисперсионном анализе независимым фактором была Группа (Гр – основная и контрольная) – 2 уровня), фактором повторных измерений выступала Топография (Der – 7 уровней – Fp1, F3, C3, P3, О1, F7, T5), а зависимой переменной – спектральная мощность данного частотного сегмента (табл. 2).
Изложенные нами ранее результаты экспертной оценки ЭЭГ представили исходно сопоставимые изменения функционального состояния ЦНС в группах сравнения. Однако как следует из изложенных в таблице данных, по спектральным характеристикам БЭА имели место существенные отличия в основных частотных диапазонах, формирующих картину спокойного сна детей в СВ 36-40 недель. Общая спектральная мощность всех ритмических компонентов дельта-1 и дельта-2 (0,2-4,0 Гц) диапазонов, формирующих основную картину фазы спокойного сна, у детей основной и контрольной групп не имела достоверных отличий, безотносительно её топографического распределения. Топографическое распределение медленно волновой активности в группах сравнения существенно отличалось. У детей контрольной группы максимум спектральной мощности отмечался в теменных отведениях, что соответствует нормальному ходу онтогенетического созревания БЭА спокойного сна, с формированием амплитудного максимума над задними областями коры головного мозга. В то же время у детей основной группы, наряду с преобладанием спектральной мощности дельта-активности в центральных отведениях, отмечалось также существенное повышение таковой над передними областями коры.
Таким образом, препарат Церебролизин оказал положительное влияние не только на клинические показатели развития у недоношенных детей с последствиями церебрального гипоксически-ишемического поражения головного мозга, подтверждёнными объективными данными шкалы бальной оценки «Infanib», но и на показатели становления БЭА головного мозга, выявленные при динамической ЭЭГ. Данные показатели свидетельствовали о нормализации основных паттернов БЭА в основной группе детей, получавших препарат Церебролизин, где достоверно выявлялись показатели «норма» или «задержка созревания» по сравнению с контрольной группой без лечения, где доминировали показатели «нарушения созревания» и повышался индекс пароксизмальности. Возможно это связано с особенностью состава препарата Церебролизин, состоящего из нейропептидов, аминокислот, витаминов и микроэлементов и доказавшего в экспериментальных исследованиях свою способность не только оказывать трофическое воздействие на нервные клетки, подвергшиеся воздействию гипоксии, но и способствовать формированию новых ассоциативных связей между нейронами [8, 9]. Данное положение может также рассматриваться как один из ведущих механизмов, определяющих противосудорожную защитную реактивность головного мозга [9-11]. Ни в одном случае у детей, получавших лечение Церебролизином, не отмечено, по данным ЭЭГ, повышения судорожной активности, напротив, в большинстве исследований снижался индекс пароксизмальности. Мы рекомендуем следующую схему лечения препаратом Церебролизин гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей в раннем восстановительном периоде в СВ 40 недель: в первые 3 дня доза назначается 0,1 мл в сутки, препарат вводится внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. В последующие дни доза рассчитывается 0,1 мл/кг массы тела в сутки, препарат вводится также внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. Курс составляет от 20 до 30 дней. Необходимым условием является исключение судорог или судорожной активности на ЭЭГ.
Таким образом, применение ноотропного препарата Церебролизин позволило оптимизировать исходы у недоношенных детей пострадавших от перинатальной церебральной гипоксии-ишемии не только по данным клинического наблюдения, но и по результатам объективных показателей – становления БЭА головного мозга. Это безусловно определяет перспективы для использования препарата Церебролизин для лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей.

Литература
1. Неонатология: Национальное руководство / Под ред. академика РАМН Н.Н. Володина Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007; 848 .
2. Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология. Mосква: Триада-Х, 2001; 640.
3. Volpe J. Neurology of Newborn. – N.Y.: Ch. L. 2002. p.930.
4. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях // Акуш. гинек., 2000, 5, 39-42.
5. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007; 88.
6. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В. и соавт. Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей // Вопросы практической педиатрии. 2007; 2: 5: 27.
7. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон О.А. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гистационного возраста с перинальными поражениями ЦНС // Вопросы практической педиатрии. 2006; 1: 5.
8. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies-the need for new approaches // Cerebrovasc Dis. 2004; 17: Suppl 1: 153-166.
9. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial // J Neural Transm. 2005; 112: 415-428.

Е.И. Чуканова
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ

В статье обобщены современные представления о нейроапоптозе, механизмах нейропротекции, нейрогенеза, синаптической пластичности, происходящих с участием нейротрофических факторов в тканях мозга. Описанная роль нейротрофических факторов обосновывает проведение экспериментальных и клинических исследований применения нейропептидного препарата Церебролизин, действующего подобно эндогенным нейротрофическим факторам. Приведена обширная литературная справка о нейротрофических эффектах Церебролизина, основанная на современной доказательной базе. Приведены результаты 6 завершённых зарубежных клинических исследований и исследований отечественных авторов, подтверждающих клиническую эффективность применения Церебролизина в лечении нейродегенераций и ишемических повреждений головного мозга.
Читать полностью