А.Г. Евдокимова, А.В. Томова, О.И. Терещенко, Л.В. Жуколенко, Г.С.Слободкина

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Городская клиническая больница №52, Москва

В статье приводится результат исследований, показавший клиническую эффективность применения карведилола и орнитина в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью в сочетании с алкогольной болезнью печени.
Ключевые слова: карведилол, орнитин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, алкогольная болезнь печени, печеночная энцефалопатия.

Сведения об авторах:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Терещенко Ольга Игоревна – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Жуколенко Людмила Витальевна – к.м.н. кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Томова Алена Игоревна – к.м.н., врач отделения гастроэнтерологии ГКБ № 52
Слободкина Галина Стефановна – заведующая отделением гастроэнтерологии ГКБ № 52

Clinical Effectiveness of Carvedilol and Ornithine in Chronic Heart Failure of Ischemic Origin with Concomitant Alcoholic Liver Disease

A.G. Evdokimova, A.V. Tomova, O.I. Tereschenko, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina

A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University
City Clinical Hospital №52, Moscow

The paper presents the results of the trials that showed clinical effectiveness of carvedilol and ornithine in complex treatment of ischemic heart disease, postinfarction cardiosclerosis and chronic heart failure with concomitant alcohol liver disease.
Keywords: carvedilol, ornithine, ischemic heart disease, chronic heart failure, alcohol liver disease, hepatic encephalopathy.

===

За последние десятилетия отмечается стремительный рост заболеваемости хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По мнению эпидемиологов, она станет главной причиной смертности в XXI веке.

Распространенность клинически выраженной ХСН, согласно первому Российскому исследованию ЭПОХА-ХСН, составляет в среднем 5,5% [1]. Однако внутри определенных популяционных групп ХСН выявляются специфические для нашей страны особенности. Установлено, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), которые в 80% случаев являются причиной развития ХСН [1–4 ]. Увеличение приема алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в странах Европы, США и России. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных хроническим алкоголизмом. В исследованиях ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН [5]. Выявлено, что 63,9% пациентов с ХСН злоупотребляют алкоголем, доля которых увеличивается среди больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) и составляет 66,5%.

Печень наиболее подвержена действию алкоголя, так как именно в печени происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы, образующийся ацетальдегид приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП): стеатозу, хроническому алкогольному гепатиту и циррозу. При ХСН поражение печени развивается в достаточно большом числе случаев в виде гепатомегалии, как классического проявления застоя, однако, в большинстве своем она не является прогностически значимой [5–7].

Сочетание ИБС с ХСН и АБП является взаимоотягощающим и создает определенные трудности в терапии этих состояний. По современным представлениям липофильные бета-адреноблокаторы (БАБ) обладают доказанной эффективностью в отношении ХСН. Однако их применение у больных с АБП может усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз ХСН [ 8–11].

В настоящем исследовании оценивалась эффективность карведилола (акридилол, Акрихин, РФ) и L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц, Мерц Фарма ГмбХ и Ко, Германия) у больных с ХСН II-III ФК (по NYHA) на фоне ИБС и АБП в составе комплексной терапии.

Карведилол – неселективный b1, b2 и a1-адреноблокатор, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, не имеет внутренней симпатомиметической активности и обладает минимальной липофильностью. При введении препарат всасывается быстро и достаточно полно. Максимальная концентрация в плазме достигается через час и обычно пропорциональна принятым пероральным дозам. Биодоступность составляет 25–30%. Препарат связывается с белками плазмы на 98%. Период полувыведения составляет около 6 ч. Карведилол метаболизируется, в основном, в результате окисления ароматического кольца, глюкоронизации и сульфирования. Диметилизация и гидрооксиляция фенолового кольца приводит к появлению трех активных метаболитов с бета-блокирующим действием, оказывающие антиишемический, антипролиферативный и антиоксидантный эффекты.

На основании проведенных международных исследований (COMET, COPERNICUS) карведилол рекомендован как препарат основного ряда в лечении ХСН (Класс рекомендаций I, уровень доказательства А) [1].

Второй препарат состоит из двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата, контролирует гипераммониемию за счет связывания с аммонием. Препарат активирует ферменты: карбамилфосфатазу и орнитинкарбамилтрансферазу, участвует в синтезе мочевины. L-орнитин L-аспартат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени с обезвреживанием нейротоксинов и регулирует метаболизм в гепатоцитах, что приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии и регрессу порто-кавальных коллатералей. Одно из важных свойств препарата связано с ингибированием катаболизма белка в мышцах, нормализацией соотношения содержания аминокислот крови и с оказанием антиоксидантного эффекта [9–11].

Цель исследования: изучить клиническую эффективность карведилола и L-орнитина L-аспартата в составе комплексной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты по показаниям), оценить их влияние на качество жизни, показатели центральной гемодинамики, процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ), показатели воспалительной активности энзимов в сыворотке крови у больных ХСН II-III ФК с ИБС и АБП.

Материал и методы

Обследовано 93 пациента в возрасте 45-75 лет, средний возраст 58,2 ±1,2 лет, с ХСН II-III ФК. Причиной развития ХСН у всех больных явилась ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% по данным эхокардиографии.

Все больные подписали информированное согласие на проводимую терапию со строгим отказом от приема алкоголя.

Диагноз АБП ставился на основании результатов опросника CAGE, клинических проявлений, биохимических показателей, УЗИ признаков поражения печени, повышения титра IgА, консультации невролога.

В исследование не включались больные с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с острым коронарным синдромом, со стойкой гипотонией (АД £90/60 мм рт. ст.), синдромом слабости синусового узла, АV-блокадой II-III степени, страдающие выраженной брадикардией (<50 уд./мин), клинически значимыми обструктивными заболеваниями легких.

АБП была диагностирована у 59 пациентов, из них у 39% (23 человека) диагностирован стеатоз; у 39,5% (18 человек) – хронический алкогольный гепатит (ХАГ), у 30,5% (18 человек) – цирроз печени (ЦП).

В условиях стационара достигалась стабилизация клинического состояния больных, когда не повторялись приступы сердечной астмы, прекращалось нарастание одышки, наступал стабильный положительный диурез и появлялась возможность перевода на терапию per os.

Больные были распределены на 3 группы методом свободной выборки. Больные 1-й группы (37 человек), имеющие ХСН на фоне ИБС, получали карведилол в дозе 12,5–50мг в сутки (в среднем 32,8+4,7 мг в сутки) в дополнение к комплексной терапии, включающей каптоприл в средней дозе 25,8+1,5 мг в сутки, диуретики, сердечные гликозиды (0,25 мг в сутки) у 12 человек (32,4%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Пролонгированные нитраты (моночинкве 20–40мг в сутки) получали 14 пациентов (37,8%), со стенокардией II–III ФК.

Больные 2-й группы (32 человека) – страдающие ХСН на фоне ИБС и АБП получали карведилол в дозе 6,25 – 37,5 мг/сутки (в среднем 25,4 ± 1,6 мг/сутки), L-орнитин-L-аспартат в дозе 5 г гранулята 2 раза в сутки в течение 2-х недель, а затем 5 г/сутки – 4месяца. Базисная терапия включала каптоприл (в дозе 12,5–50 мг) в средней дозе 22,6±2,3 мг/сутки; дигоксин (0,25мг) применялся у 11 больных (34,3%) с мерцательной тахиаритмией, нитраты (моночинкве 20–40 мг) у 9 больных (28%) – со стенокардией II–III ФК.

Контрольную группу №3 составили 27 больных ХСН с ИБС и АБП, получавших карведилол 6,25–37,5 мг/сутки (26,3±3,5 мг/сутки)., базисную терапию каптоприлом в дозе 12,5-50 мг/сутки (в среднем 25,6±5,4 мг/сутки); дигоксин применялся у 8 (30%) больных с мерцательной аритмией, пролонгированные нитраты – моночинкве 20-40 мг/сутки у 6 больных (20%) со стенокардией II-III ФК. В 3 группе больные не принимали L-орнитин-L-аспартат. В качестве гепатопротектора был назначен гептрал в дозе по 400 мг 2 раза в сутки 2 недели, а затем 400 мг/сут – 4 месяца. Основные клинические характеристики группы наблюдений представлены в таблице 1.

Группы наблюдений исходно существенно не отличались по основным клиническим характеристикам, кроме ТЦП, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы карведилола проводился методом титрования с этапами не менее 2 недель под тщательным контролем клинического состояния больного, уровня АД, ЧСС, суточного диуреза, трансаминаз. Подбиралась клинически эффективная доза препарата, целевой дозой считалось 25–37,5 мг/сутки с учетом нарушения метаболических процессов печени у больных с АБП, в 1-ой группе больных ХСН с ИБС целевая доза считалась 25–50 мг/сут.

В работе использовались общеклинические методы исследования с учетом динамики ХСН на этапах титрования карведилола, далее ежемесячно до 4 месяцев лечения. Оценивалась динамика следующих симптомов: наличие одышки, акроцианоз, набухание шейных вен, приступы сердечной астмы, застойные хрипы в легких, число дыханий, ЧСС, АД, гепатомегалия, признаки портальной гипертензии, периферические отеки, динамика веса тела, объем живота на уровне пупка, динамика показателей трансаминаз, ЩФ, ГГТП. Для определения толерантности к физической нагрузке использовалась проба с 6-минутной ходьбой. Качество жизни больных оценивали с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов, наилучшему качеству жизни соответствует 0 баллов, наихудшему – 105 баллов. Тест на цифровую последовательность (ТЦП) использовали для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии. Исследование параметров центральной гемодинамики осуществлялось ЭХОКГ методом на аппарате VOLUSON-730 Expert (США) по стандартной методике. Изучались показатели: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры в см, конечно-систолический объемы (КСО) ЛЖ в мл, ударный объем (УО) ЛЖ в мл и ФВЛЖ в %, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (см) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ (см) в конце диастолы, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ (г/м2).

Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и контроля АД проводилось суточное мониторирование ЭКГ и АД с помощью портативного регистратора (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08с после точки j, продолжительностью не менее 1 минуты. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistaka 6.0» (Statsoft, США).

Результаты исследования

За 4 месяца наблюдения за больными отмечено, что терапия карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом в комплексной терапии хорошо переносилась всеми пациентами, отмены и отказов от приема препаратом не было.

Было отмечено, что течение ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП протекает более неблагоприятно, что приводит к удлинению сроков госпитализации и замедлению обратного развития клинических, гемодинамических и биохимических показателей.

Во второй группе больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат через 4 месяца отмечалось более выраженное (по сравнению с контрольной группой) улучшение клинического состояния больных; наблюдался более ускоренный регресс клинических, гемодинамических и биохимических показателей ХСН и признаков поражения печени по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении одышки, отеков, асцита, явлений портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В целом отмечено уменьшение сонливости, нормализация ритма сна, улучшение памяти, внимания, снижение астериксиса и размашистого тремора рук, астенического синдрома у 85% больных второй группы и у 65% больных третьей группы.

Динамика изменений тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой), средний балл качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 2.

К концу срока наблюдения положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась во всех группах, однако, более выраженный достоверный характер изменения в сторону улучшения были в первых двух группах больных, получавших терапию карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом.

Все больные с АБП, наблюдаемые нами в стационаре, страдали печеночной энцефалопатией (ПЭ) латентной, I–II стадии. Для оценки степени выраженности ПЭ применялся тест на цифровую последовательность в начале и в конце срока наблюдения. Как видно из таблицы 2 скорость выполнения ТЦП возросла в среднем во 2-й группе на 54,4 с, а у лиц в контрольной группе на 28,6 с (р<0,05), что указывает на обратимость печеночной энцефалопатии на фоне проводимой терапии карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом. В 1-й группе клинически выраженных признаков энцефалопатии не наблюдалось исходно. Изучались основные показатели гемодинамики, представленные в табл. 3.

По данным ЭХОКГ у больных ХСН во всех трех группах исходно выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочная гипертензия более значимые у больных с АБП.

Через 4 месяца во всех группах отмечалось уменьшение размера желудочков, ИММ ЛЖ, повышение ФВ, уменьшение степени легочной гипертензии. Положительная динамика перечисленных показателей была более выражена в 1-й и 2-й группах, т.е. у больных без АБП и в группе больных с АБП, принимавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат.

Следует отметить, что во 2-й группе получены достоверные положительные изменения центральной гемодинамики (ЦГД) и дезадаптивного ремоделирования, по сравнению с контрольной группой. Так ФВЛЖ, как интегральный показатель улучшения систолической функции, возросла на 28%, а в контрольной группе на 19% (p<0,05). Среднее ДЛА во второй группе снизилось более значимо – на 25%, что указывает на способность L-орнитина L-аспартата при длительной терапии регрессировать портоковальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности.

Таким образом, включение карведилола и L-орнитина L-аспартата в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС с АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.

Через 4 месяца, по данным суточного мониторирования и ЭКГ, во всех группах наблюдения общая длительность эпизодов ББИМ и число эпизодов ББИМ за сутки снизилось в первой группе на 39,8 % и 44,2 %, во второй группе на 40,1 % и 45,2 %, а в третьей группе на 37,6 % и 42,1 % соответственно.

Нами были изучены биохимические параметры на фоне проводимой терапии. В первой группе наблюдения к началу титрования карведилола средние значения АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП существенно не отличались от нормы. Динамика указанных параметров была выраженной во 2-ой и 3-ей группах больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с АБП.

Так, под влиянием улучшения гемодинамических параметров, прямого воздействия L-орнитина-L-аспартата через 4 месяца показатели воспалительной активности энзимов: АСТ, АЛТ, ЩФ, g-ГТП у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшилось на 86,2%, 69,6%, 68,3%, 55% соответственно (p<0,05).

При хроническом алкогольном гепатите (n=9) АСТ, АЛТ, ЩФ, γ-ГТП уменьшились на 83,3%, 71%, 50%, 48,6% соответственно. Динамика показателей была достоверной (p<0,05). При циррозе печени (n=10) АСТ и АЛТ снизились на 36%, ЩФ – на 46%, γ-ГТП на 53% (p<0,05).

Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах допустимых нормальных величин в среднем с 5,2±09 до 7,2±1,2 ммоль/л, что косвенно доказывает выведения аммиака через образования мочевины с помощью L-орнитина L-аспартата.

В контрольной группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – ХГ, у 8 – цирроз печени. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе, по средним данным АСТ и АЛТ снизились на 25 и 16%, ЩФ – на 16%, g-ГТП на 23%.

Результаты полученных исследований указывают на выраженную клиническую эффективность L-орнитина L-аспартата в виде снижения активности энзимов, достигших в итоге по средним данным нормальных значений АСТ и АЛТ при стеатозе и ХГ. Динамика показателей ЩФ и g-ГТП также была положительной, но не достигла нормальных значений. Отмечались положительные сдвиги в синтетической и нарастании дезинтоксикационной функций печени.

Выводы

1.Применение карведилола и L-орнитина L-аспартата в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП является безопасным и эффективным методом лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ, уменьшает явления печеночной энцефалопатии.

2. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ХСН с ИБС и АБП улучшает параметры центральной гемодинамики, замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования левого и правого желудочков, уменьшает выраженность легочной гипертензии.

3. Включение карведилола в состав терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитина L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.

Литература

1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (четвертый пересмотр). М.: 2013.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний здоровья населения России. Журнал Сердце 2003; 2: 58–62.
3. Shaper A., Wannamethee S. Alcohol intake and mortality in middle aged men with diagnosed coronary heart disease. Heart. 2000; 83 (4): 394–399.
4. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность ч.1 Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал Сердечная недостаточность. 2004; 5: 252–255.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 3: 116–121.
6. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени. Рос. мед. вестник. 1998; 1: 40–44.
7. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А.Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность. 2005; 6: 1: 28–32.
8. Евдокимова А.Г. Современные аспекты комплексной терапии ИБС с хронической сердечной недостаточностью и алкогольной болезнью печени. Труды ХV Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009; 2: 97–113.
9. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Евдокимов В.В. Применение L-орнитин- L-аспартата и карведилола в комплексной терапии ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени. Журнал врач-аспирант. 2011; 2: 265–272.
10. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Библиотека РМЖ. 2001; 3: 1: 25–27.
11. Carrao G., Rubbiati L., Bagnardi V. et al. Alcohol and Coronary heart disease: a meta – analysis. Addiction. 2000; 95 (10): 1505–1523.