.
Авторы: А.А. Мельников, В.В. Дьяченко, И.В. Шубин, А.Э. Никитин, А.В. Созыкин, Е.Е. Аверин, Л.М. Ульянова, В.П. Васильева, А.О.Шевченко, О.П. Шевченко
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10076
Результат по ключевому слову: хроническая сердечная недостаточность
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10032
А.Г. Евдокимова, А.В. Томова, О.И. Терещенко, Л.В. Жуколенко, Г.С.Слободкина
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Городская клиническая больница №52, Москва
В статье приводится результат исследований, показавший клиническую эффективность применения карведилола и орнитина в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью в сочетании с алкогольной болезнью печени.
Ключевые слова: карведилол, орнитин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, алкогольная болезнь печени, печеночная энцефалопатия.
Сведения об авторах:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Терещенко Ольга Игоревна – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Жуколенко Людмила Витальевна – к.м.н. кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Томова Алена Игоревна – к.м.н., врач отделения гастроэнтерологии ГКБ № 52
Слободкина Галина Стефановна – заведующая отделением гастроэнтерологии ГКБ № 52
Clinical Effectiveness of Carvedilol and Ornithine in Chronic Heart Failure of Ischemic Origin with Concomitant Alcoholic Liver Disease
A.G. Evdokimova, A.V. Tomova, O.I. Tereschenko, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina
A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University
City Clinical Hospital №52, Moscow
The paper presents the results of the trials that showed clinical effectiveness of carvedilol and ornithine in complex treatment of ischemic heart disease, postinfarction cardiosclerosis and chronic heart failure with concomitant alcohol liver disease.
Keywords: carvedilol, ornithine, ischemic heart disease, chronic heart failure, alcohol liver disease, hepatic encephalopathy.
===
За последние десятилетия отмечается стремительный рост заболеваемости хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По мнению эпидемиологов, она станет главной причиной смертности в XXI веке.
Распространенность клинически выраженной ХСН, согласно первому Российскому исследованию ЭПОХА-ХСН, составляет в среднем 5,5% [1]. Однако внутри определенных популяционных групп ХСН выявляются специфические для нашей страны особенности. Установлено, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), которые в 80% случаев являются причиной развития ХСН [1–4 ]. Увеличение приема алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в странах Европы, США и России. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных хроническим алкоголизмом. В исследованиях ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН [5]. Выявлено, что 63,9% пациентов с ХСН злоупотребляют алкоголем, доля которых увеличивается среди больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) и составляет 66,5%.
Печень наиболее подвержена действию алкоголя, так как именно в печени происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы, образующийся ацетальдегид приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП): стеатозу, хроническому алкогольному гепатиту и циррозу. При ХСН поражение печени развивается в достаточно большом числе случаев в виде гепатомегалии, как классического проявления застоя, однако, в большинстве своем она не является прогностически значимой [5–7].
Сочетание ИБС с ХСН и АБП является взаимоотягощающим и создает определенные трудности в терапии этих состояний. По современным представлениям липофильные бета-адреноблокаторы (БАБ) обладают доказанной эффективностью в отношении ХСН. Однако их применение у больных с АБП может усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз ХСН [ 8–11].
В настоящем исследовании оценивалась эффективность карведилола (акридилол, Акрихин, РФ) и L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц, Мерц Фарма ГмбХ и Ко, Германия) у больных с ХСН II-III ФК (по NYHA) на фоне ИБС и АБП в составе комплексной терапии.
Карведилол – неселективный b1, b2 и a1-адреноблокатор, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, не имеет внутренней симпатомиметической активности и обладает минимальной липофильностью. При введении препарат всасывается быстро и достаточно полно. Максимальная концентрация в плазме достигается через час и обычно пропорциональна принятым пероральным дозам. Биодоступность составляет 25–30%. Препарат связывается с белками плазмы на 98%. Период полувыведения составляет около 6 ч. Карведилол метаболизируется, в основном, в результате окисления ароматического кольца, глюкоронизации и сульфирования. Диметилизация и гидрооксиляция фенолового кольца приводит к появлению трех активных метаболитов с бета-блокирующим действием, оказывающие антиишемический, антипролиферативный и антиоксидантный эффекты.
На основании проведенных международных исследований (COMET, COPERNICUS) карведилол рекомендован как препарат основного ряда в лечении ХСН (Класс рекомендаций I, уровень доказательства А) [1].
Второй препарат состоит из двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата, контролирует гипераммониемию за счет связывания с аммонием. Препарат активирует ферменты: карбамилфосфатазу и орнитинкарбамилтрансферазу, участвует в синтезе мочевины. L-орнитин L-аспартат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени с обезвреживанием нейротоксинов и регулирует метаболизм в гепатоцитах, что приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии и регрессу порто-кавальных коллатералей. Одно из важных свойств препарата связано с ингибированием катаболизма белка в мышцах, нормализацией соотношения содержания аминокислот крови и с оказанием антиоксидантного эффекта [9–11].
Цель исследования: изучить клиническую эффективность карведилола и L-орнитина L-аспартата в составе комплексной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты по показаниям), оценить их влияние на качество жизни, показатели центральной гемодинамики, процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ), показатели воспалительной активности энзимов в сыворотке крови у больных ХСН II-III ФК с ИБС и АБП.
Материал и методы
Обследовано 93 пациента в возрасте 45-75 лет, средний возраст 58,2 ±1,2 лет, с ХСН II-III ФК. Причиной развития ХСН у всех больных явилась ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% по данным эхокардиографии.
Все больные подписали информированное согласие на проводимую терапию со строгим отказом от приема алкоголя.
Диагноз АБП ставился на основании результатов опросника CAGE, клинических проявлений, биохимических показателей, УЗИ признаков поражения печени, повышения титра IgА, консультации невролога.
В исследование не включались больные с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с острым коронарным синдромом, со стойкой гипотонией (АД £90/60 мм рт. ст.), синдромом слабости синусового узла, АV-блокадой II-III степени, страдающие выраженной брадикардией (<50 уд./мин), клинически значимыми обструктивными заболеваниями легких.
АБП была диагностирована у 59 пациентов, из них у 39% (23 человека) диагностирован стеатоз; у 39,5% (18 человек) – хронический алкогольный гепатит (ХАГ), у 30,5% (18 человек) – цирроз печени (ЦП).
В условиях стационара достигалась стабилизация клинического состояния больных, когда не повторялись приступы сердечной астмы, прекращалось нарастание одышки, наступал стабильный положительный диурез и появлялась возможность перевода на терапию per os.
Больные были распределены на 3 группы методом свободной выборки. Больные 1-й группы (37 человек), имеющие ХСН на фоне ИБС, получали карведилол в дозе 12,5–50мг в сутки (в среднем 32,8+4,7 мг в сутки) в дополнение к комплексной терапии, включающей каптоприл в средней дозе 25,8+1,5 мг в сутки, диуретики, сердечные гликозиды (0,25 мг в сутки) у 12 человек (32,4%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Пролонгированные нитраты (моночинкве 20–40мг в сутки) получали 14 пациентов (37,8%), со стенокардией II–III ФК.
Больные 2-й группы (32 человека) – страдающие ХСН на фоне ИБС и АБП получали карведилол в дозе 6,25 – 37,5 мг/сутки (в среднем 25,4 ± 1,6 мг/сутки), L-орнитин-L-аспартат в дозе 5 г гранулята 2 раза в сутки в течение 2-х недель, а затем 5 г/сутки – 4месяца. Базисная терапия включала каптоприл (в дозе 12,5–50 мг) в средней дозе 22,6±2,3 мг/сутки; дигоксин (0,25мг) применялся у 11 больных (34,3%) с мерцательной тахиаритмией, нитраты (моночинкве 20–40 мг) у 9 больных (28%) – со стенокардией II–III ФК.
Контрольную группу №3 составили 27 больных ХСН с ИБС и АБП, получавших карведилол 6,25–37,5 мг/сутки (26,3±3,5 мг/сутки)., базисную терапию каптоприлом в дозе 12,5-50 мг/сутки (в среднем 25,6±5,4 мг/сутки); дигоксин применялся у 8 (30%) больных с мерцательной аритмией, пролонгированные нитраты – моночинкве 20-40 мг/сутки у 6 больных (20%) со стенокардией II-III ФК. В 3 группе больные не принимали L-орнитин-L-аспартат. В качестве гепатопротектора был назначен гептрал в дозе по 400 мг 2 раза в сутки 2 недели, а затем 400 мг/сут – 4 месяца. Основные клинические характеристики группы наблюдений представлены в таблице 1.
Группы наблюдений исходно существенно не отличались по основным клиническим характеристикам, кроме ТЦП, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы карведилола проводился методом титрования с этапами не менее 2 недель под тщательным контролем клинического состояния больного, уровня АД, ЧСС, суточного диуреза, трансаминаз. Подбиралась клинически эффективная доза препарата, целевой дозой считалось 25–37,5 мг/сутки с учетом нарушения метаболических процессов печени у больных с АБП, в 1-ой группе больных ХСН с ИБС целевая доза считалась 25–50 мг/сут.
В работе использовались общеклинические методы исследования с учетом динамики ХСН на этапах титрования карведилола, далее ежемесячно до 4 месяцев лечения. Оценивалась динамика следующих симптомов: наличие одышки, акроцианоз, набухание шейных вен, приступы сердечной астмы, застойные хрипы в легких, число дыханий, ЧСС, АД, гепатомегалия, признаки портальной гипертензии, периферические отеки, динамика веса тела, объем живота на уровне пупка, динамика показателей трансаминаз, ЩФ, ГГТП. Для определения толерантности к физической нагрузке использовалась проба с 6-минутной ходьбой. Качество жизни больных оценивали с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов, наилучшему качеству жизни соответствует 0 баллов, наихудшему – 105 баллов. Тест на цифровую последовательность (ТЦП) использовали для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии. Исследование параметров центральной гемодинамики осуществлялось ЭХОКГ методом на аппарате VOLUSON-730 Expert (США) по стандартной методике. Изучались показатели: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры в см, конечно-систолический объемы (КСО) ЛЖ в мл, ударный объем (УО) ЛЖ в мл и ФВЛЖ в %, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (см) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ (см) в конце диастолы, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ (г/м2).
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и контроля АД проводилось суточное мониторирование ЭКГ и АД с помощью портативного регистратора (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08с после точки j, продолжительностью не менее 1 минуты. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistaka 6.0» (Statsoft, США).
Результаты исследования
За 4 месяца наблюдения за больными отмечено, что терапия карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом в комплексной терапии хорошо переносилась всеми пациентами, отмены и отказов от приема препаратом не было.
Было отмечено, что течение ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП протекает более неблагоприятно, что приводит к удлинению сроков госпитализации и замедлению обратного развития клинических, гемодинамических и биохимических показателей.
Во второй группе больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат через 4 месяца отмечалось более выраженное (по сравнению с контрольной группой) улучшение клинического состояния больных; наблюдался более ускоренный регресс клинических, гемодинамических и биохимических показателей ХСН и признаков поражения печени по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении одышки, отеков, асцита, явлений портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В целом отмечено уменьшение сонливости, нормализация ритма сна, улучшение памяти, внимания, снижение астериксиса и размашистого тремора рук, астенического синдрома у 85% больных второй группы и у 65% больных третьей группы.
Динамика изменений тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой), средний балл качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 2.
К концу срока наблюдения положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась во всех группах, однако, более выраженный достоверный характер изменения в сторону улучшения были в первых двух группах больных, получавших терапию карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом.
Все больные с АБП, наблюдаемые нами в стационаре, страдали печеночной энцефалопатией (ПЭ) латентной, I–II стадии. Для оценки степени выраженности ПЭ применялся тест на цифровую последовательность в начале и в конце срока наблюдения. Как видно из таблицы 2 скорость выполнения ТЦП возросла в среднем во 2-й группе на 54,4 с, а у лиц в контрольной группе на 28,6 с (р<0,05), что указывает на обратимость печеночной энцефалопатии на фоне проводимой терапии карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом. В 1-й группе клинически выраженных признаков энцефалопатии не наблюдалось исходно. Изучались основные показатели гемодинамики, представленные в табл. 3.
По данным ЭХОКГ у больных ХСН во всех трех группах исходно выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочная гипертензия более значимые у больных с АБП.
Через 4 месяца во всех группах отмечалось уменьшение размера желудочков, ИММ ЛЖ, повышение ФВ, уменьшение степени легочной гипертензии. Положительная динамика перечисленных показателей была более выражена в 1-й и 2-й группах, т.е. у больных без АБП и в группе больных с АБП, принимавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат.
Следует отметить, что во 2-й группе получены достоверные положительные изменения центральной гемодинамики (ЦГД) и дезадаптивного ремоделирования, по сравнению с контрольной группой. Так ФВЛЖ, как интегральный показатель улучшения систолической функции, возросла на 28%, а в контрольной группе на 19% (p<0,05). Среднее ДЛА во второй группе снизилось более значимо – на 25%, что указывает на способность L-орнитина L-аспартата при длительной терапии регрессировать портоковальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности.
Таким образом, включение карведилола и L-орнитина L-аспартата в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС с АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.
Через 4 месяца, по данным суточного мониторирования и ЭКГ, во всех группах наблюдения общая длительность эпизодов ББИМ и число эпизодов ББИМ за сутки снизилось в первой группе на 39,8 % и 44,2 %, во второй группе на 40,1 % и 45,2 %, а в третьей группе на 37,6 % и 42,1 % соответственно.
Нами были изучены биохимические параметры на фоне проводимой терапии. В первой группе наблюдения к началу титрования карведилола средние значения АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП существенно не отличались от нормы. Динамика указанных параметров была выраженной во 2-ой и 3-ей группах больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с АБП.
Так, под влиянием улучшения гемодинамических параметров, прямого воздействия L-орнитина-L-аспартата через 4 месяца показатели воспалительной активности энзимов: АСТ, АЛТ, ЩФ, g-ГТП у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшилось на 86,2%, 69,6%, 68,3%, 55% соответственно (p<0,05).
При хроническом алкогольном гепатите (n=9) АСТ, АЛТ, ЩФ, γ-ГТП уменьшились на 83,3%, 71%, 50%, 48,6% соответственно. Динамика показателей была достоверной (p<0,05). При циррозе печени (n=10) АСТ и АЛТ снизились на 36%, ЩФ – на 46%, γ-ГТП на 53% (p<0,05).
Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах допустимых нормальных величин в среднем с 5,2±09 до 7,2±1,2 ммоль/л, что косвенно доказывает выведения аммиака через образования мочевины с помощью L-орнитина L-аспартата.
В контрольной группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – ХГ, у 8 – цирроз печени. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе, по средним данным АСТ и АЛТ снизились на 25 и 16%, ЩФ – на 16%, g-ГТП на 23%.
Результаты полученных исследований указывают на выраженную клиническую эффективность L-орнитина L-аспартата в виде снижения активности энзимов, достигших в итоге по средним данным нормальных значений АСТ и АЛТ при стеатозе и ХГ. Динамика показателей ЩФ и g-ГТП также была положительной, но не достигла нормальных значений. Отмечались положительные сдвиги в синтетической и нарастании дезинтоксикационной функций печени.
Выводы
1.Применение карведилола и L-орнитина L-аспартата в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП является безопасным и эффективным методом лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ, уменьшает явления печеночной энцефалопатии.
2. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ХСН с ИБС и АБП улучшает параметры центральной гемодинамики, замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования левого и правого желудочков, уменьшает выраженность легочной гипертензии.
3. Включение карведилола в состав терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитина L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.
Литература
1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (четвертый пересмотр). М.: 2013.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний здоровья населения России. Журнал Сердце 2003; 2: 58–62.
3. Shaper A., Wannamethee S. Alcohol intake and mortality in middle aged men with diagnosed coronary heart disease. Heart. 2000; 83 (4): 394–399.
4. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность ч.1 Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал Сердечная недостаточность. 2004; 5: 252–255.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 3: 116–121.
6. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени. Рос. мед. вестник. 1998; 1: 40–44.
7. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А.Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность. 2005; 6: 1: 28–32.
8. Евдокимова А.Г. Современные аспекты комплексной терапии ИБС с хронической сердечной недостаточностью и алкогольной болезнью печени. Труды ХV Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009; 2: 97–113.
9. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Евдокимов В.В. Применение L-орнитин- L-аспартата и карведилола в комплексной терапии ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени. Журнал врач-аспирант. 2011; 2: 265–272.
10. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Библиотека РМЖ. 2001; 3: 1: 25–27.
11. Carrao G., Rubbiati L., Bagnardi V. et al. Alcohol and Coronary heart disease: a meta – analysis. Addiction. 2000; 95 (10): 1505–1523.
Н.В. Стуров
Российский университет дружбы народов, Москва
В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.
Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
Enalapril in Hypertension, CAD and CHF
N.V. Sturov
PFUR, Moscow
The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.
Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.
===
В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.
Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом – ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупным клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его бόльшую экономическую доступность, в сравнении с другими ИАПФ и сартанами.
Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и прогрессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротического поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатодреналовой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].
Эналаприл в лечении артериальной гипертензии
Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.
Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 пациента (мужчин 49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.
В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоротиазида (разница в 13,1‰), а также по показателю «Коронарные события» (7,3‰ в пользу эналаприла).
Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.
В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (n=470) с инсулиннезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии эналаприлом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).
Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.
Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда
Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.
Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо – n=2117, группа эналаприла – n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).
В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0.001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].
В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].
Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилатировалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].
Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.
Эналаприл при ХСН
Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.
Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% — дилатационная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.
Исследование SOLVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин – 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность эналаприла уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования SOLVD [18].
В исследовании SOLVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (p<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особенно выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].
На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].
Особенности препарата Берлиприл
Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25–75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].
У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60–70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата – активного метаболита с биодоступностью около 10% – образуется ещё до попадания в кровоток.
Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество – эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. . В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.
Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р <0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному эналаприлу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.
Литература
1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S–23S.
2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.
3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.
4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18–21.
5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698–706.
6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645–52.
8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.
9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.
10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.
11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.
12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.
13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764–70.
14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.
15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.
16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–35.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.
19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.
20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.
21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13–24.
22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13. 37–42.
Н.В. Стуров
РУДН, Москва
В статье обсуждается проблема развития венозных тромбозов у нехирургических больных, приводится обзор исследований, посвященных эффективности бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов и эмболий у стационарных пациентов нехирургического профиля.
Ключевые слова: бемипарин, нехирургические больные, стационарные больные, иммобилизация, хроническая сердечная недостаточность.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
Prevention of Venous Thromboembolism in Non-Surgical Inpatients
N.V. Sturov
PFUR, Moscow
The paper reviews data on the problem of venous thrombosis in non-surgical patients and on the clinical studies that showed effectiveness of bemiparin for prevention of venous thromboembolism in non-surgical inpatients.
Keywords: bemiparin, non-surgical patients, inpatients, immobilization, CHF.
===
Проблема ВТЭ у нехирургических больных
Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) при патологоанатомическом исследовании выявляются примерно у 1/3 пациентов, умерших в стационаре [1], при этом у 10–12% развившиеся ВТЭ являются непосредственной причиной смертельного исхода [2]. Около 80% смертельных ТЭЛА развиваются у больных нехирургического профиля [3].
В терапевтических отделениях риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в случае отсутствия тромбопрофилактики оценивается в 19% [4], что говорит о неоспоримых преимуществах проведения активной тромбопрофилактики у нехирургических больных и недооценке проблемы ВТЭ в нехирургических отделениях. НМГ должны рассматриваться в подобных случаях в качестве препаратов выбора [5, 6].
Рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных
Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [7], профилактику ВТЭ с использованием обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) следует проводить у остро заболевших нехирургических больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, тяжелого заболевания легких или любой патологии, требующей длительного постельного режима/иммобилизации. Проведение тромбопрофилактики обосновано при таких состояниях, как ВТЭ в анамнезе, активные онкологические заболевания, сепсис, воспалительные заболевания кишечника, заболевания центральной или периферической нервной системы, в том числе острые нарушения мозгового кровообращения с глубокими парезами или плегиями нижних конечностей. Алгоритм оценки риска ВТЭ у нехирургических больных представлен на рисунке 1 [7].
Нельзя пренебрегать механическими способами тромбопрофилактики (компрессия и пр.), которые повышают эффективность антикоагулянтов и могут быть использованы практически без ограничений у тех больных, которым медикаментозная тромбопрофилактика противопоказана. В Рекомендациях подчеркивается, что профилактические мероприятия следует начать как можно быстрее после поступления больного в стационар (не позднее 2-х суток госпитализации на весь период пребывания в стационаре; вопрос о продленной тромбопрофилактике решается отдельно) [7].
В научной печати существует критика подобных оценочных схем, подвергающая сомнению их надлежащую «работоспособность» в повседневных клинических условиях [8]. Альтернативой является предложенный Американской коллегией торакальных врачей индекс прогноза Padua, который был сконструирован эмпирически для выявления пациентов низкого и высокого риска ВТЭ (табл. 1) [9].
Касательно длительности медикаментозной и механической тромбопрофилактики при инсультах, они должны проводиться хотя бы до мобилизации пациента (даже частичной), то есть озвученный в Рекомендациях срок в 7 дней [7] следует считать минимальным. Вероятно, последующие исследования обоснуют продлённую тромбопрофилактику у неврологических больных.
Касательно состояний внутричерепного кровоизлияния, медикаментозную профилактику ВТЭ целесообразно начинать с 5–7-х суток от момента кровоизлияния и как минимум до полной активизации пациента. Во всех случаях ухудшения неврологического статуса пациента на фоне медикаментозной тромбопрофилактики данную терапию требуется приостановить до выяснения причин ухудшения состояния больного [7].
При остром инфаркте миокарда тромбопрофилактика с помощью обычного гепарина или НМГ целесообразна в случаях, когда постельный режим затягивается, и есть дополнительные факторы риска ВТЭ (например, декомпенсация сердечной недостаточности). При этом к подкожному введению профилактических доз гепарина или НМГ как минимум до прекращения постельного режима следует прибегать в случаях, когда больной не получает более высоких доз этих антикоагулянтов по другим показаниям или не получает фондапаринукс [7].
Таким образом, общая продолжительность тромбопрофилактики у нехирургических больных должна составлять минимум 6–14 дней, после чего поднимается вопрос о продлённой тромбопрофилактике дополнительным кусом до 2–6 недель. В каждом случае этот вопрос решается индивидуально, с учетом всех рисков ВТЭ и вероятных осложнений лечения. К сожалению, более конкретные рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных до сих пор не приняты.
НМГ в качестве профилактики ВТЭ у больных терапевтического профиля
Использование нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ в качестве средства медикаментозной профилактики ВТЭ у нехирургических больных ассоциируется со снижением риска развития ТГВ на 56%, а летальных ТЭЛА – на 52% [10]. Эти данные подтверждены результатами селективной венографии и тестами с меченным фибриногеном. Применение НМГ является более безопасным в плане развития больших и малых кровотечений и не требуют рутинного мониторинга коагулограммы [6]. В качестве средства тромбопрофилактики может быть успешно использован бемипарин – препарат НМГ II поколения с более выгодными фармакокинетическими и связанными с ними клиническими характеристиками.
Клиническая фармакология бемипарина
Бемипарин является первым НМГ второй генерации. Препарат имеет биологическое происхождение: полученный из слизистой оболочки кишечника свиней гепарин подвергают фракционированию специальными методами в безводной среде.
Благодаря особенностям фракционирования бемипарин имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% препарата имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ (табл. 2) [11–13]. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Данные хроматографии также показывают, что у бемипарина наибольшая часть фракций обладают молекулярной массой 2-6 кДа [14]. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Xa-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-IIa-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Xa-активность бемипарина составляет 80-110 МЕ/мг, а анти-IIa-активность – 5-10 МЕ/мг, т.е. соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности составляет примерно 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высокая: после подкожного введения она достигает 96%.
Опыт применения бемипарина в стационарных отделениях нехирургического профиля
Для оценки эффективности и безопасности профилактических и лечебных доз бемипарина (2500 и 3500 МЕ однократно в сутки подкожно) было проведено открытое нерандомизированное исследование с участием 297 больных из 13 лечебных центров (табл. 3) [15]. Средняя продолжительность госпитализации составила 9 дней, средняя длительность терапии бемипарином – 9 дней (1–45 дней). Наиболее часто в качестве сопутствующих медикаментов выступали диуретики (19,7%). 78 больных (26,6%) получали препараты, влияющие на гемостаз (НПВС, кортикостероиды, антиагреганты; наиболее часто – ацетилсалициловую кислоту или трифлузал (13,8%)).
Случаев ТГВ не наблюдалось ни у одного из пациентов. Клинически выраженную ВТЭ в виде несмертельной ТЭЛА наблюдали только у одного пациента, получавшего 2500 МЕ бемипарина. Данный случай можно расценить как результат недооценки риска ВТЭ: несмотря на возраст 85 лет, ожирение, длительную иммобилизацию и ХСН пациент был отнесен в группу умеренного риска развития ВТЭ. Препарат продемонстрировал хороший профиль переносимости: на время лечения и последующего наблюдения. Было выявлено 8 случаев больших и малых геморрагий (2,7%), которые развивались, в среднем, на 13 день терапии. Так же имели место 2 случая тромбоцитопении (0,7%), которые, однако, не потребовали отмены бемипарина. В 46 случаях наблюдались экхимозы в месте введения препарата.
Целью открытого проспективного исследования ANCIANOS стало изучение эффективности и безопасности бемипарина в качестве средства тромбопрофилактики у нехирургических больных старше 65 лет (72% – женщины, средний возраст – 82±8 лет), иммобилизированных как минимум 4 суток [16]. В данной работе приняли участие 507 больных из 49 медицинских центров. В зависимости от оценки риска ВТЭ, больным назначали бемипарин в дозе 2500 или 3500 МЕ однократно в сутки подкожно. Период дополнительного наблюдения составил 3 мес.
Основными причинами иммобилизации послужили ХСН (30,4%), инфекционные заболевания (29,8%), острая дыхательная недостаточность (19,9%), ревматологическая патология (например, остеоартроз, ревматоидный артрит, остеопороз) – 15,4%, острые нарушения мозгового кровообращения (14,4%). Более половины больных (63%) имели высокий риск развития ВТЭ и получали бемипарин в дозе 3500 МЕ. Средняя продолжительность терапии бемипарином составила 33 дня.
В итоге частота ВТЭ составила 0,6% (три дистальных ТГВ, подтвержденных с помощью ультразвуковой допплерографии). Других видов ВТЭ не наблюдалось. Из осложнений, развились 2 больших и 8 малых кровотечений, а также 7 случаев мягкой тромбоцитопении. У 24 больных наблюдали нетяжелые экхимозы в местах введения препарата.
J. Martínez-González с соавт. провели объединенный анализ 4 исследований (одно – с плацебо-контролем) по использованию бемипарина для тромбопрофилактики у нехирургических больных [17]. Всего в эти исследования суммарно были включены 928 больных, средний возраст составил 80 лет. 885 получали бемипарин в дозировке согласно степени риска ВТЭ, 43 – плацебо. Средняя продолжительность тромбопрофилактики составила 39 дней (9–180 дней). В итоге в группе бемипарина частота симптомных ВТЭ составила 0,7%, больших кровотечений – 0,7%, смертельных исходов по любым причинам – 5,7%. В группе плацебо эти показатели оказались равны 2,3%, 0% и 20,9% соответственно.
Воздействие бемипарина на коагуляцию при ХСН
Известно, что у пациентов с ХСН наблюдается гиперкоагуляция и, соответственно, имеется повышенный риск развития ВТЭ. Для оценки эффективности бемипарина в дозе 3500 МЕ/сут у пациентов с ХСН было проведено рандомизированное исследование с участием 100 больных ХСН II-IV ФК [18]. Для оценки воздействия бемипарина на коагуляцию изучали образцы крови, полученные до рандомизации, затем через сутки после рандомизации и перед выпиской (или через 10 дней после рандомизации). Минимальный срок терапии составлял 5 дней. Итоговые данные сведены в табл. 4. Результаты исследования говорят в пользу того, что гиперкоагуляция при ХСН может быть корригирована с помощью бемипарина.
Заключение
Обзор проведенных исследований показывает, что бемипарин эффективен в качестве средства тромбопрофилактики у стационарных больных нехирургического профиля с умеренным и высоким риском развития венозных тромбозов и эмболий.
Литература
1. Lindblad B., Sternby N.H., Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ. 1991 Mar 23; 302 (6778): 709–11.
2. McKelvie P.A. Autopsy evidence of pulmonary thromboembolism. Med J. Aust 1994 Feb 7; 160 (3): 127–8.
3. Alikhan R., Peters F., Wilmott R. et al. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review. J Clin Pathol. 2004 Dec; 57 (12): 1254–7.
4. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
5. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 2004 Sep; 126: 3 Suppl: 338S–400S.
6. Nicolaides A.N., Breddin H.K., Fareed J. et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001 Mar; 20 (1): 1–37.
7. Российские клинические рекомендации по диагностике, лени и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1: 2: 1–37.
8. Явелов И.С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, госпитализированных с нехирургическими заболеваниями. Трудный пациент. 2012;.10: 7: 4–10.
9. Barbar S., Noventa F., Rosetto V. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. Thromb Haemost. 2010; 8: 2450–2457.
10. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
11. Planès A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
12. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
13. Juárez Alonso S. Utilización de Bemiparina en los servicios de urgencias hospitalalarios: tratamiento y profilaxis. Emergencias. 2004; 15: S5–S10.
14. Garcia Frade U., Peсarrubia M.J. Relaciуn estructura quimica-actividad de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ¿Hacia una segunda generaciуn de heparinas de bajo peso molecular? Rev lberoamer Tromb Hemost. 2000; 13: 7–13.
15. Miras-Parra F., Navascués-Martínez E. et al. Utilisation and safety of bemiparin, a low-molecular-weight heparin, in medical patients : a prospective, uncontrolled cohort study. Clin Drug Investig. 2005; 25 (7): 463–72.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R., Veiga–Fernández F. et al. Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Martínez-González J., Gómez Outes A., Rocha E. Bemiparin thromboprophylasis in medical patients. XXth International Congress of Thrombosis. Athens. 25–28 Jun 2008. P144.
18. De Lorenzo F., Newberry D., Scully M. et al. Low molecular weight heparin (bemiparin sodium) and the coagulation profile of patients with heart failure. Am Heart J. 2002 Apr; 143 (4): 689.
Н.М. Чихладзе
Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва
В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.
Сведения об авторе:
Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва
Nebivolol – third generation beta-blocker – for the treatment of arterial hypertension
N.M. Chikhladze
Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow
The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.
Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.
===
Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.
В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].
Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].
Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.
Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.
Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].
За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.
Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.
Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.
Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.
В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.
У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.
Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].
В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].
Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].
Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].
В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].
Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].
Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.
Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.
В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.
Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].
Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.
В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].
В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.
В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].
Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения. АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].
Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.
Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].
Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.
В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.
Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.
Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.
Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].
Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.
Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.
Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.
Литература
1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W., Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.
Партнёры
Новости медицины
- Главный онколог Москвы отметил достижения академика Румянцева в организации онкологической помощи 29/07/2021
- В Самарской области три человека погибли в ДТП с грузовиком 29/07/2021
- В Бразилию пришли рекордные снегопады 29/07/2021
- В Сочи открылся первый пункт вакцинации от COVID-19 в отеле 29/07/2021
- Киновселенная Marvel, "Сорвиголова" и "Люди Икс": какое будущее их ждет 29/07/2021
- Кириллов: За год в России капитально ремонтируют до 100 плотин 29/07/2021
- Great Wall начал выпуск внедорожника Tank 600, который приедет в Россию 29/07/2021