Е.А. Трошина

Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм. Болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб и гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тиреоидита – наиболее частые причины тиреотоксикоза, требующие проведения дифференциальной диагностики. Кроме того, следует помнить и о наличии транзиторного гипертиреоза во время беременности, физиологического состояния, не требующего инициации терапии. В статье приводится обзор этиологии, клинической картины, дифференциальной диагностики и подходов к консервативному лечению тиреотоксикоза.

Ключевые слова: тиреотоксикоз, тиамазол, Тирозол.

Сведения об авторе:
Трошина Екатерина Анатольевна – д.м.н., профессор, врач высшей категории, зав. отделением терапии Эндокринологического научного центра, Москва

Thyrotoxicosis. Differential diagnosis and non-surgical treatment (lecture to physicians)

E.A. Troshina

Thyrotoxicosis is a clinical syndrome caused by the negative impact of persistent excess of thyroid hormones on the body. Graves’ disease, toxic multinodular goiter and hyperthyroid phase of chronic autoimmune thyroiditis are known to be the most common causes of hyperthyroidism, so differential diagnosis is required. In addition, it should be mentioned that transient hyperthyroidism during pregnancy might developed, but in this case it should be recognized as physiological state, which does not need any treatment. The paper reviews etiology, clinical features, differential diagnosis and approaches to the non-surgical treatment of thyrotoxicosis.

Keywords: thyrotoxicosis, thiamazole, Thyrozol.

===

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) широко распространены во всем мире. Например, в крупном популяционном викгемском исследовании, результаты которого были опубликованы Tunbridge et al. в 1977 г., было показано, что тиреотоксикоз и гипотиреоз встречаются, по крайней мере, у 2% женщин и у 0,2% мужчин, проживающих в Великобритании. За 20 лет наблюдения частота возникновения тиреотоксикоза у женщин в среднем составила 0,8 случая на 1000 человек в год.

Наиболее грозными осложнениями длительного некомпенсированного тиреотоксикоза являются сердечно-сосудистые, в первую очередь, нарушения ритма сердца. Несмотря на возможность успешного лечения, влияние тиреотоксикоза на сердечно-сосудистую систему остается ключевой важнейшей проблемой, как при выявлении заболевания щитовидной железы, так и во время его лечения. Кроме того, появляется все больше и больше доказательств в пользу отдаленных последствий тиреотоксикоза и его терапии на поздние сердечно-сосудистые осложнения и смертность. Таким образом, своевременное лечение тиреотоксикоза – важнейшая задача клинической эндокринологии.

Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм.

Причины тиреотоксикоза

Гиперфункция ЩЖ:

• Болезнь Грейвса-Базедова (ДТЗ)
• Многоузловой токсический зоб
• Токсическая аденома ЩЖ
• ТТГ-секретирующая аденома гипофиза
• Избирательная резистентность гипофиза к гормонам ЩЖ
• Пузырный занос и хорионкарцинома
• Гестационный тиреотоксикоз

Разрушение ЩЖ (пассивное поступление тиреоидных гормонов в кровь):

• Острый тиреоидит (редко)
• Подострый тиреоидит де Кервена (тиреотоксическая стадия)
• Хронический аутоиммунный тиреоидит (редко)

Прочие:

• Передозировка тиреоидных гормонов
• Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма)
• Метастазы рака ЩЖ

Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб), многоузловой токсический зоб (функциональная автономия щитовидной железы) и гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тироидита  наиболее частые причины тиротоксикоза, требущие проведения дифференциальной диагностики. Кроме того, следует помнить и о наличии транзиторного гипертиреоза во время беременности, физиологического состояния, не требующего инициации терапии.

Болезнь Грейвса – это аутоиммунное заболевание, для которого характерно:

• лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка стимулирующих аутоантител к рецептору ТТГ;
• постоянная и автономная стимуляция ЩЖ аутоантителами к рецептору ТТГ;
• аутоиммунный гипертиреоз, семейная предрасположенность, и возможность наличия других аутоиммунных заболеваний.

Функциональная автономия щитовидной железы – это повышенная продукция тироидных гомонов, не зависящая от регуляторного влияния тиреотропного гормона (ТТГ).

В условиях хронической гиперстимуляции щитовидной железы при длительном дефиците йода, в тироцитах с наибольшим пролиферогенным потенциалом накапливаются соматические активирующие мутации, ведущие к автономному функционированию фолликулярных клеток железы. Такие автономно функционирующие тиреоциты могут быть рассеяны по всей железе, что клинически проявляется диссеминированной ее автономией. Но чаще всего (примерно, в 80%) случаев, они выявляются в активно пролиферирующих коллоидных узлах (узловой или многоузловой токсический зоб – крайняя степень проявления функциональной автономии). Клиническим проявлением функциональной автономии является тиреотоксикоз.

Процесс развития функциональной автономии длится годами и приводит к клиническим проявлениям функциональной автономии, в основном, у лиц старшей возрастной группы (после 45 лет). Напротив, диффузные формы зоба чаще встречаются у детей и подростков и лиц детородного возраста. На ранних стадиях развития функциональная автономия может ничем себя клинически не проявлять. У таких больных уровни тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) остаются в пределах нормы, но при сцинтиграфии щитовидной железы выявляются участки, активно поглощающие изотопы 131I или Tc99m («горячие» узлы). Такая автономия называется компенсированной. Если продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями превышает физиологическую потребность, у больного разовьется тиреотоксикоз. Развитие функциональной автономии, преимущественно, у лиц пожилого возраста определяет клинические особенности данного заболевания. Часто эти больные страдают сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, патологией пищеварительного тракта, неврологическими заболеваниями, что маскирует основную причину заболевания. Существующие методы визуализации позволяют установить наличие узлов с высоким захватом радиоактивного йода при пониженном захвате в остальной ткани щитовидной железы. Лечение функциональной автономии щитовидной железы радикальное, методом выбора является радиойдтерапия. В случае наличия компрессионного синдрома – показано оперативное лечение при условии предоперационной компенсации тиреотоксикоза тионамидами. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ представлена в табл. 1.

Хронический аутоиммунный тироидит (АИТ) – это аутоиммунное заболевание, для которого характерно:

• лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка блокирующих аутоантител к рецептору ТТГ;
• наличие фазы транзиторного гипертиреоза;
• стойкий аутоиммунный гипотиреоз, семейная предрасположенность, и возможность наличия других аутоиммунных заболеваний.

Наибольшие трудности для дифференциальной диагностики представляет гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тиреоидита. Обычно, тиреотоксикоз развивается в начале АИТ и продолжается не более 4–6 месяцев с последующим восстановлением функции щитовидной железы и дальнейшим развитием гипотиреоза. Симптомы тиреотоксикоза нередко носят субклинический характер. Классические антитиреоидные антитела (к ТГ и ТПО) определяются у 80-95% больных АИТ и больных болезнью Грейвса, что не позволяет использовать их для дифференциальной диагностики. УЗИ щитовидной железы также не дает абсолютных критериев для дифференциальной диагностики АИТа и болезни Грейвса. Более информативным методом при проведении дифференциальной диагностики является сцинтиграфия щитовидной железы. Поглощение радиоактивного изотопа при АИТ может быть нормальным, пониженным или повышенным, распределение изотопа неравномерным, что определяет «пеструю» сканограмму у этих больных с зонами повышенного и пониженного захвата. В том случае, если результаты обследования не позволяют уточнить диагноз, необходимо тщательно наблюдать за течением заболевания и ответом на проводимую терапию. Если симптомы тиреотоксикоза не выражены, следует ограничиться назначением бета-блокаторов, препаратов седативного ряда. При более выраженной картине следует расценивать заболевание как болезнь Грейвса и проводить тиреостатическую терапию тионамидами в соответствии с принципами лечения, речь о которых пойдет ниже.

Транзиторный гипертиреоз беременных – связан с значительным повышением уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в крови (данный гормон имеет структурное сходство с ТТГ). Транзиторный гипертиреоз не требует лечения, самостоятельно проходит к середине второго триместра беременности. Дифференциальная диагностика транзиторного гипертиреоза беременных и тиреотоксикоза вследствие заболеваний щитовидной железы (болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб) представлена в табл. 2.

Консервативное лечение тиротоксикоза

Компенсация тиреотоксикоза – основная цель лечения при помощи тиреостатических средств. Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением, а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного курса, который, в некоторых случаях, приводит к стойкой ремиссии. Длительная тиреостатическая терапия возможна только при условии готовности пациента следовать рекомендациям врача и при наличии доступной квалифицированной эндокринологической помощи.

К основным тиреостатическим средствам относятся препараты из группы тионамидов: тиамазол (например, Тирозол (Такеда) ) и пропилтиоурацил (например, пропицил). Механизм действия тионамидов состоит в блокировании действия ключевого фермента – тиреоидной пероксидазы, в результате чего ингибируется синтез гормонов щитовидной железы, что, соответственно, приводит к устранению тиреотоксикоза.

Тионамиды в начале назначаются в относительно больших дозах: 30-40 мг (до 60 мг в отдельных случаях) тиамазола (в 1-2 приема) или ПТУ – 300 мг (в 3-4 приема). Таблетки следует принимать после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. В начале лечения разовые дозы принимают в течение дня в строго определенное время. Поддерживающую дозу следует принимать в один прием после завтрака.

На фоне такой терапии спустя 4-8 недель у большинства пациентов с тиреотоксикозом удается достичь эутиреоидного состояния, первым лабораторным признаком которого является нормализация уровня свободного Т4. Уровень ТТГ, как правило, будет долго оставаться сниженным и достигнет нормальных значений не ранее, чем через 2-4 месяца от начала терапии. Тиреостатическая терапия комбинируется с терапией бета-адреноблокаторами. При тяжелом, длительном тиреотоксикозе и при наличии симптомов надпочечниковой недостаточности показано назначение глюкортикостероидов, например, преднизолона 10-15 мг/сут.

Если речь идет о лечении болезни Грейвса, то после нормализации уровня свободного Т4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (например, 10-15 мг Тирозола в день). Параллельно, начиная от момента нормализации уровня Т4 или несколько позже пациенту назначается левотироксин в дозе 50-100 мкг в день. Такая схема получила название «Блокируй и замещай» (не используется у беременных женщин, лечение должно проводиться исключительно антитиреоидными препаратами с применением минимальных доз со снятием препаратов при первой возможности, обычно с 4-6 месяца беременности. Для лечения используют не более 300 мг пропицила, или не более 20 мг Тирозола в сутки. Избыточные дозировки антитиреоидных препаратов могут вызвать гипотиреоз и зоб у плода).

Критерием адекватности терапии тиреотоксикоза является стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ. Поддерживающая терапия продолжается от 12 до максимум 24 мес. На протяжении всего лечения у пациента с интервалом не менее чем 1 раз в месяц необходимо проводить определение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, поскольку редким (0,06%), но наиболее опасным побочным эффектом тионамидов является агранулоцитоз.

После окончания курса лечения препараты отменяются; наиболее часто рецидив развивается в течение первого года после прекращения терапии. Определение антител к рецептору ТТГ может служить прогностическим признаком наступления/ненаступления рецидива болезни Грейвса. Значительно повышенный уровень антител к рецептору ТТГ, как правило, свидетельствует о высоком риске рецидива тиреотоксикоза, и может быть весомым аргументов в пользу радикального лечения при болезни Грейвса.

Компенсация тиреотоксикоза при наличии функциональной тиреоидной автономии необходима в предоперационный период. В данном случае схема лечения «блокируй-замещай» не используется. При подготовке к операции пациентов с тиреотоксикозом лечение препаратом проводится до достижения эутиреоидного состояния в течение 3-4 недель до запланированного дня операции (иногда более длительно). Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач, ориентируясь на клиническое состояние пациента и данные гормональных анализов крови на фоне лечения.

Длительный (пожизненный) прием тионамидов при многоузловом токсическом зобе возможен у пожилых пациентов с серьезной соматической патологией и противопоказаниями для проведения лечения радиоактивным йодом или хирургического лечения. В этом случае вести пациента следует на минимально возможных для поддержания эутиреоидного состояния дозировках тиреостатика ( например, 10-15 мг Тирозола).

Рекомендуемая литература

1. Абрамова Н.А., Фадеев В.В. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии. Клин. эксперим. Тиреоидол. 2005; 6: 44-50.
2. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Болезнь Грейвса ( клиническая лекция). Эндокринная хирургия. 2013; 1: 23-33.
3. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С. и др. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия / Под ред. И.И.Дедова и акад. РАМН Мельниченко). М.: 2012; 143.
4. Трошина Е.А. Зоб. М.: 2012; 334.
5. Braverman L. Diseases of the thyroid. Humana Press. 1997.
6. Falk S.A. Thyroid disease. Lippincott-Raven. 1997.