И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, Москва

В обзорной статье приводятся результаты основных клинических исследований, определивших современные особенности применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).
Ключевые слова: тенектеплаза, острый коронарный синдром, ОКСпST.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Tenecteplase in Acute Coronary Syndrome: History of Research and Application in Practice

I.S. Yavelov

Department of Clinical Pharmacology, Russian National Research Medicine University, Moscow

Review article presents results of the major clinical trials that determined features of current use of tenecteplase in acute coronary syndrome with persistent ST-segment elevation on ECG.
Keywords: tenecteplase, acute coronary syndrome, STE-ACS.

===

Тенектеплаза в лечении острого коронарного синдрома: история изучения и особенности применения на практике

Тенектеплаза – мутантная форма тканевого активатора плазминогена алтеплазы, созданная с помощью генной инженерии в результате замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению времени полувыведения препарата в плазме крови (с примерно 4 до 20 мин), повышению его фибрин-специфичности и устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [1–7]. С практической точки зрения первое свойство позволяет не проводить достаточно длительную внутривенную инфузию, а остальные дают основания надеяться на большую эффективность и безопасность этого фибринолитика. Кроме того, тенектеплаза не иммуногенна, и поэтому при необходимости может вводиться повторно.

Цель данного сообщения – напомнить читателю основные результаты клинических исследований, определивших современные представления об особенностях применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома с признаками недавно возникшей окклюзии коронарной артерии – остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).

Первые клинические исследования тенектеплазы. Первоначально для оценки особенностей действия и поиска наилучшей дозы тенектеплазы были выполнены клиническое исследование 1 фазы TIMI 10А и клинические исследования 2 фазы TIMI 10B и ASSENT-1 [4–6]. Их результаты позволяли предполагать, что в лечении ОКСпST однократное внутривенное болюсное введение тенектеплазы в дозе, подобранной по массе тела больного, может быть эквивалентно ускоренному режиму введения алтеплазы. При этом была продемонстрирована важность тщательного контроля дозы НФГ, от которой сильно зависела геморрагическая безопасность лечения. Была подтверждена более выраженная фибрин-специфичность тенектеплазы в сравнении с алтеплазой и продемонстрировано фактическое отсутствие иммунного ответа на введение препарата. Для клинических испытаний 3 фазы выбрали дозу тенектеплазы, соответствующую примерно 0,5 мг/кг. Кроме того, крайне важно, что начиная с исследований 1 фазы тенектеплазу использовали в сочетании как минимум с ацетилсалициловой кислотой и внутривенной инфузией нефракционированного гепарина (НФГ), доза которого подбиралась по значениям активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Соответственно, применять ее изолированно, без сопутствующего антитромботического лечения, нельзя.

Тенектеплаза при преимущественно медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузионному лечению

Исследование ASSENT-2 [8] было спланировано, чтобы проверить гипотезу о не меньшей эффективности (эквивалентности) болюсного введения тенектеплазы в сравнении с 1,5-часовой инфузией алтеплазы в стационаре при ОКСпST. В это многоцентровое (1021 лечебное учреждение) международное (29 стран) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 16949 больных в возрасте 18 лет и старше с давностью симптомов не более 6 ч до рандомизации. Тенектеплаза вводилась внутривенно болюсом за 5–10 секунд в дозе, подобранной по массе тела больного: 30 мг – при массе тела <60 кг, 35 мг – при массе тела 60–69,9 кг, 40 мг – при массе тела 70–79,9 кг, 45 мг – при массе тела 80–89,9 кг и 50 мг – при массе тела 90 кг и выше. Алтеплаза вводилась внутривенно болюсом в дозе 15 мг с последующей инфузией 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) за 30 мин и 0,5 мг/кг (максимально 35 мг) в последующие 60 мин. Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 22% больных (очевидно, в основном у тех, кому в дальнейшем было выполнено чрескожное коронарное вмешательство [ЧКВ]). Всем на протяжении 48–72 ч внутривенно вводился НФГ: болюс 4000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 800 ЕД/ч у больных с массой тела ≤67; болюс 5000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 1000 ЕД/ч у больных с массой тела >67 кг. Доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 75 с.

За время госпитализации коронарная ангиопластика была выполнена в 24% случаев, стентирование в 19%, коронарному шунтированию подверглись около 6% больных.

По общей смертность за 30 суток группы больных, получавших тенектеплазу и алтеплазу, достоверно не различались (6,18 против 6,15% соответственно; относительный риск [ОР] 1,0). Этот результат соответствовал критерию эквивалентности двух сопоставлявшихся препаратов. Результат не зависел от возраста (≤75 или >75 лет), пола, наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, локализации ИМ, исходного класса по Killip, наличия артериальной гипертензии и сахарного диабета. Вместе с тем в случаях, когда лечение было начато >4 часов после появления симптомов ОКСпST, тенектеплаза по влиянию на общую смертность заметно превосходила алтеплазу (7,0 против 9,2% соответственно, ОР 0,77; р=0,018).

При учете несмертельных осложнений заболевания оказалось, что при использовании тенектеплазы меньше больных имели выраженные проявления сердечной недостаточности (класс по Killip >1 у 6,1 против 7,0% соответственно; ОР 0,99; 95% ДИ 0,98–0,99; р=0,026) и подверглись операции коронарного шунтирования (5,5 против 6,2% соответственно, ОР 0,88; р=0,049).

По частоте инсультов и внутричерепных кровотечений группы тенектеплазы и алтеплазы статистически значимо не различались (1,78 против 1,66% и 0,93 против 0,94% соответственно). Невнутричерепные кровотечения достоверно реже возникали у получавших тенектеплазу (26,4 против 28,9%, р=0,0003 в целом; 4,66 против 5,94%, р=0,0002 для крупных кровотечений; 21,76 против 22,99% для незначительных кровотечений, р=0,055 соответственно). В результате в группе тенектеплазы заметно реже требовалось переливание крови (4,3 против 5,5%, р=0,0002).

Таким образом, в хорошо спланированном достаточно крупном клиническом испытании в условиях современного лечения заболевания была доказана как минимум равная эффективность тенектеплазы и алтеплазы в первые 6 ч ОКСпST. Другим важным итогом исследования ASSENT-2 является доказательство большей геморрагической безопасности тенектеплазы. Очевидно, что наряду с удобством введения (один внутривенный болюс вместо болюса и 1,5-часовой инфузии в меняющейся дозе), потенциально способным уменьшить количество ошибок при дозировании, это сделало ее сильным конкурентом алтеплазы [7, 9].

Результаты исследования ASSENT-2 послужили основанием для начала широкого использования тенектеплазы при ОКСпST. Дальнейшее изучение особенностей клинического применения этого фибринолитика при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузии миокарда касалось совершенствования сопутствующего антитромботического лечения. При этом с одной стороны изучалась целесообразность усиления антитромбоцитарного лечения, с другой – замены краткосрочной внутривенной инфузии НФГ под контролем АЧТВ на более длительные подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ), не требующего обязательного контроля показателей свертывания крови.

Исследование ASSENT-3 [10] предназначалось для сопоставления трех подходов к сопутствующему антитромботическому лечению ОКСпST в стационаре: сочетания стандартной дозы тенектеплазы и 48-часовой инфузии НФГ под контролем АЧТВ, стандартной дозы тенектеплазы и 1-недельного подкожного введения НМГ эноксапарина без коагулологического контроля, а также половинной дозы тенектеплазы в сочетании с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов абциксимабом и НФГ (результаты последней ветви показали нежелательность подобного сочетания препаратов и далее обсуждаться не будут). В это многоцентровое (575 лечебных учреждения) международное (26 стран) открытое рандомизированное клиническое испытание было включено 6095 больных в пределах 6 ч после возникновения ОКСпST. Критерии включения и невключения были аналогичны исследованию ASSENT-2. Кроме того, не включались больные, получившие внутривенный болюс 5000 ЕД или терапевтическую дозу НФГ подкожно в предшествующие 6 ч, имевшие тромбоцитопению (<100000 клеток в мкл), а также почечную недостаточность (креатинин >221 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин).

Тенектеплаза вводились внутривенно болюсом за 5 с в дозе, подобранной по массе тела больного, аналогично исследованию ASSENT-2. Длительность использования НФГ составляла как минимум 48 ч: внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД) с последующей инфузией с начальной скоростью 12 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч). В дальнейшем доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 70 с; первый раз показатель определяли через 3 ч от начала лечения. Первая доза эноксапарина 30 мг вводилась внутривенно болюсом, после чего немедленно начинались подкожные инъекции в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч; при этом первые 2 дозы не должны были превышать 100 мг. Эноксапарин применялся до выписки или процедур реваскуляризации миокарда, но не более 7 суток.

Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 30% (очевидно, не с ранних сроков заболевания, а при последующем выполнении ЧКВ). За время госпитализации реваскуляризация миокарда была выполнена примерно у 30% больных.

В сравнении с группой сочетания тенектеплазы с НФГ сумма случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре при использовании эноксапарина была достоверно меньше (15,4 против 11,4% соответственно, р=0,0002). Аналогичный результат был получен при одновременном учете крупных кровотечений (17,0 против 13,8% соответственно, р=0,0037). При этом различие между группами стало заметным уже через 48 ч, когда было прекращено введение НФГ. Оно было в основном обусловлено достоверно меньшей частотой рецидива инфаркта и рефрактерной ишемии в стационаре при отсутствии существенного различия в смертности. Частота внутричерепных кровотечений в стационаре при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином оказалась сопоставимой (0,93 и 0,88% соответственно). Существенно не различалась и частота крупных невнутричерепных кровотечений (2,2 против 3,0%). Увеличения числа случаев тромбоцитопении не отмечено.

В целом исследование ASSENT-3 предназначалось не для формирования окончательного суждения о преимуществе какого-либо из сопоставлявшихся подходов, а для поиска перспективных направлений дальнейшего изучения. Его результаты указали на возможность применения тенектеплазы в сочетании с достаточно длительными (вплоть до 1 недели) подкожными инъекциями эноксапарина и послужили основанием для проведения другого, более крупного и «доказательного» клинического испытания.

Исследование ASSENT-3 PLUS [11] планировалось как расширение исследования ASSENT-3. В этом многоцентровом (88 лечебных учреждений) международном (12 стран) рандомизированном открытом клиническом испытании, включавшем 1639 больных, сопоставлялась эффективность и безопасность догоспитального введения полной дозы тенектеплазы в сочетании с НФГ или НМГ.

Критерии включения и невключения, способ введения исследуемых препаратов и конечные точки были аналогичны исследованию ASSENT-3. Единственным отличием являлось начало лечения догоспитально персоналом, осуществлявшим неотложную помощь. Это позволило уменьшить задержку до введения болюса тенектеплазы: медиана времени от появления симптомов составляла 115 мин (на 47 мин меньше, чем в исследовании ASSENT-3), причем в первые 2 ч реперфузионное лечение было начато у 53% больных.

Помимо ацетилсалициловой кислоты часто использовались производные тиенопиридина (55%), что соответствовало частоте реваскуляризации миокарда в стационаре (около 50% больных).

При учете суммы случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре достоверных различий при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином не было (17,4 против 14,2% соответственно, р=0,08). При одновременном учете крупных кровотечений результат оказался аналогичным (20,3 против 18,3 % соответственно, р=0,29). Вместе с тем в группе эноксапарина в стационаре существенно чаще возникали внутричерепные кровотечения (0,97 против 2,2%, р=0,047), которые отмечались преимущественно в первые 2 суток после начала лечения. Неблагоприятное воздействие вмешательства касалось только больных в возрасте старше 75 лет: частота внутричерепных кровотечений при применении эноксапарина у них возросла с 0,8 до 6,7% (р=0,01), в то время как в более младшей возрастной группе такой закономерности отмечено не было (1,0 и 1,2% соответственно).

Соответственно, полученный результат свидетельствовал о неприемлемо высокой частоте внутричерепных кровотечений при догоспитальном начале тромболитической терапии у больных старше 75 лет с использованием сочетания тенектеплазы и эноксапарина. При дальнейшем изучении для повышения безопасности лечения у этой категории больных была уменьшена дозы эноксапарина.

Исследование EXTRACT-TIMI 25 планировалось, чтобы окончательно установить соотношение эффективности и безопасности продленного введения НМГ эноксапарина и стандартного использования НФГ при тромболитической терапии у больных ОКСпST [12]. В это рандомизированное многоцентровое (674 лечебных учреждения), международное (48 стран), двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с использованием метода двойной маскировки участвовали 20506 больных не моложе 18 лет. Выбор препарата оставлялся на усмотрение врача, но при рандомизации учитывался тип фибринолитика, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных внутри каждой из подгрупп. Не включались больные с кардиогенным шоком, получившие НМГ в предшествующие 8 ч, с уровнем креатинина в крови более 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и выше 175 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин.

Исследуемые препараты следовало ввести в промежуток времени от 15 мин до 30 мин после начала тромболитической терапии. Больным, рандомизированным в группу НФГ, первоначально вводился внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД). В ближайшие 15 мин начиналась постоянная внутривенная инфузия с начальной скоростью 12 ЕД/кг×ч (максимально 1000 ЕД/ч). В последующем доза (скорость введения) подбиралась таким образом, чтобы обеспечить увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории. Минимальная длительность введения НФГ или плацебо составляла 48 ч.

Доза эноксапарина корригировалась с учетом возраста и функции почек. У больных моложе 75 лет первоначально вводился болюс 30 мг. Через 15 мин начинали подкожные введения 1 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем первые две дозы не должны были превышать 100 мг. С учетом опыта предшествующих клинических испытаний, чтобы уменьшить риск геморрагических осложнений у больных ³75 лет болюс не применялся, и доза препарата для подкожного введения была ниже – 0,75 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем величина первых двух доз не должны была превышать 75 мг. В случаях, когда значение клиренса креатинина составляло <30 мл/мин, доза препарата уменьшалась до 1 мг/кг 1 раз/сут. Кроме того, если до включения в исследование больной в ближайшие 3 ч уже получил ³4000 ЕД НФГ, болюс эноксапарина не вводился. Длительность использования эноксапарина или плацебо составляла 8 суток или до выписки, если она наступала ранее. ЧКВ рекомендовалось отсрочить как минимум до 48 ч после рандомизации, если не было неотложных показаний к реваскуляризации миокарда (безуспешная тромболитическая терапия, возобновляющаяся ишемия миокарда, рецидив ИМ). Вмешательство рекомендовалось проводить на том антикоагулянте, который больной уже получал в рамках исследования (была предусмотрена процедура, позволяющая не нарушать принцип маскировки). При этом в группе эноксапарина дополнительная доза 0,3 мг/кг вводилась внутривенно в случаях, когда после последней подкожной инъекции препарата прошло более 8 ч. После успешного ЧКВ по решению врача антикоагулянты можно было отменить.

Первую дозу исследуемых препаратов в основном вводили в пределах 30 мин после начала тромболитической терапии. За время госпитализации ацетилсалициловую кислоту получали 95%, клопидогрел 28%. В первые 30 суток ЧКВ было выполнено у 23% больных (в связи с безуспешным тромболизисом у 2,8%, неотложно или в плановом порядке у 20%), коронарному шунтированию подверглись 2,8%.

Сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 суток была ниже в группе эноксапарина (9,9 против 12,0% у получавших НФГ и это различие оказалось высокодостоверным (снижение ОР на 17%; р<0,001). Оно было достигнуто в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ (снижение ОР на 33%; p<0,001), начиная с первых 48 ч после начала исследования. Эффект достоверно не различался в подгруппах больных, перенесших ЧКВ и лечившихся только медикаментозно, у мужчин и женщин, при переднем ИМ и другой локализации некроза, наличии и отсутствии сахарного диабета, наличии и отсутствии ИМ в анамнезе, применении стрептокиназы и фибрин-специфичных фибринолитиков. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченных; р=0,08) заметно увеличилось к 8 суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченных; р<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30 суток.

Смертность в ближайший месяц в группе НФГ составляла 7,5%, в группе эноксапарина 6,9% (р=0,11). Потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии миокарда достоверно реже возникала у получавших эноксапарин.

Частота крупных кровотечений оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (4 дополнительных случая на каждые 1000 леченных; р=0,004), причем несмотря на большую длительность использования НМГ это различие к 30 суткам серьезно не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждые 1000 леченных; р<0,001). По частоте внутричерепных и смертельных кровотечений группы достоверно не различались.

Таким образом, в данном исследовании сопоставлялись не только два препарата, но и два подхода к применению антикоагулянтов при ИМПST: краткосрочное введение НФГ и более длительное применение НМГ эноксапарина. Так же, как и в ряде других, менее крупных клинических испытаний, включая ASSENT-3, было показано, что последний подход способствует более редкому возникновению рецидивов ИМ и позволяет предотвратить возобновление ишемии миокарда (по крайней мере, достаточно тяжелой, чтобы стать поводом к неотложной реваскуляризации миокарда) [10, 13 ,14].

Преимущество эноксапарина перед НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и ИМ распространялось на каждый из изученных фибринолитиков, в том числе и на тенектеплазу [15].

Цена за повышение эффективности лечения заключалась в увеличении частоты крупных и мелких кровотечений. При этом важно, что увеличения частоты внутричерепных кровотечений не произошло, а в целом частота крупных кровотечений оказалась достаточно низкой (менее 1% за 30 суток). В абсолютном выражении (число событий на каждую 1000 леченных) преимущество в эффективности длительного введения эноксапарина заметно превосходило опасность крупных кровотечений (5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ против 4 крупных кровотечений в первые 48 ч, 21 против 6 в первые 8 суток и 21 против 7 за 30 суток).

В этом снижение дозы эноксапарина у больных в возрасте ³75 лет в этом исследовании, очевидно способствовало тому, в этой возрастной категории существенно не увеличилась ни частота крупных кровотечений (3,3% в ближайшие 30 суток на эноксапарине против 2,2% в группе НФГ; р=0,53), ни внутричерепных кровотечений (1,6 против 1,7%, соответственно; р=0,85) [16].

В целом исследование EXTRACT-TIMI 25 показало, что у больных без высокого риска кровотечений и существенного увеличения уровня креатинина в крови длительное введение эноксапарина после тромболитической терапии эффективнее предотвращает несмертельные рецидивы ИМ и возобновление тяжелой ишемии миокарда, чем краткосрочная инфузия НФГ. И хотя при этом увеличивается частота возникновения геморрагических осложнений, ожидаемая польза вмешательства заметно превосходит риск. При этом нет оснований не распространять полученный результат на больных, получавших тенектеплазу. Очевидно также, что у больных в возрасте ³75 лет доза эноксапарина должна быть снижена.

В крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании OASIS-6 при тромболитической терапии сопоставлялась краткосрочная инфузия НФГ и длительное (около 1 недели) подкожное введение фондапаринукса [17]. Фибрин-специфичные фибринолитики (включая тенектеплазу) получало незначительное число больных и при сопоставлении с краткосрочной инфузией НФГ преимуществ в эффективности у длительного лечения фондапаринуксом не было. Соответственно, применение этого антикоагулянта в сочетании с тенектеплазой не оправдано.

Исследование CLARITY-TIMI 28 предназначалось для выяснения целесообразности добавления клопидогрела к сочетанию фибринолитика и ацетилсалициловой кислоты при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реканализации коронарной артерии у больных ОКСпST [18]. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 3491 больных в возрасте 18–75 лет, госпитализированных в пределах 12 часов после возникновения симптомов.

Выбор фибринолитического средства осуществлялся лечащим врачом. В результате тенектеплаза применялась у 47% больных, ретеплаза – у 12%, алтеплаза – у 9%, стрептокиназа – у 31 %. Практически все получали ацетилсалициловую кислоту. Внутривенная инфузия гепарина была обязательной, если использовался фибринспецифичный тромболитик, и оставлялась на усмотрение врача в случае введения стрептокиназы.

Вскоре после начала введения фибринолитика (медиана времени – 10 минут) одним больным назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз/сут), другим – плацебо. Прием клопидогрела или плацебо осуществлялся до выполнения коронарной ангиографии на 2–8-е (медиана – 3,5) сутки после рандомизации, во время которой оценивалась проходимость артерии, кровоснабжающей зону ИМ. У 6% больных коронарная ангиография не проводилась; они получали клопидогрел или плацебо до 8 суток или выписки, если она наступала ранее. Если после коронарной ангиографии, по решению врача, выполнялось стентирование коронарной артерии, рекомендовалось использовать клопидогрел независимо от лечения, проводимого до этого (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг 1 раз/сут), что было сделано в 55% случаев.

Добавление клопидогрела уменьшало ОР выявления полной или почти полной окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, смерти или рецидива ИМ до коронарной ангиографии на 36%. На выраженность эффекта не влияли ни пол, ни локализация ИМ, ни тип фибринолитического агента, ни факт назначения гепарина. При этом помимо существенно меньшего числа больных с полной или почти полной окклюзией артерии, кровоснабжающей зону ИМ, в группе клопидогрела достоверно чаще оказывались нормальными кровоток по коронарной артерии и перфузия миокарда, реже выявлялся внутрикоронарный тромб, были меньше средняя степень стенозирования сосуда и больше средний минимальный диаметр его просвета. Кроме того, у получавших клопидогрел частота неотложной коронарной ангиографии в первые двое суток заболевания была достоверно ниже, а потребность в неотложной реваскуляризации миокарда во время госпитализации достоверно меньше.

При оценке отдаленного влияния краткосрочного применения клопидогрела следует учитывать, что после обязательной коронарной ангиографии ЧКВ (в 95% случаев – стентирование) было выполнено у 57% больных, коронарному шунтированию подверглись 6%. В итоге у получавших клопидогрел через месяц на 20% уменьшился ОР сердечно-сосудистой смерти, рецидива ИМ или ишемии миокарда, приведшей к неотложной реваскуляризации. Это преимущество было достигнуто в основном за счет достоверного уменьшения частоты рецидивов ИМ. По частоте кровотечений (включая внутричерепные) группы существенно не различались.

Таким образом, в результате проведенного изучения было доказано, что добавление клопидогрела к фибринолитику и ацетилсалициловой кислоте обеспечивает лучшую проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, уменьшает частоту внутрикоронарного тромбоза, выявляемого при ангиографии, и способствует снижению частоты ишемических осложнений в первые несколько суток ИМПST. Это положительное влияние могло быть следствием как более полноценной реканализации, тик и уменьшения риска реокклюзии сосуда. Вместе с тем предложенный подход, по-видимому, не ускорял реперфузию миокарда, поскольку средняя степень уменьшения подъемов сегмента ST на ЭКГ через 180 мин после начала тромболитической терапии в группе клопидогрела и плацебо заметно не различались. Отмечено также, что использование сочетания клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой за несколько суток до ЧКВ может способствовать не только уменьшению частоты ИМ до процедуры, но и суммы случаев сердечно-сосудистой смерти и ИМ в ближайший месяц после нее [19].

В данном исследовании в большинстве случаев применялась тенектеплаза и достоверных различий эффективности лечения в подгруппах больных, получавших различные фибринолитики, не было. Соответственно, полученный результат в наибольшей степени относится именно к случаям введения тенектеплазы.

Тенектеплаза при инвазивном подходе к реперфузионному лечению

Исследование STREAM – наиболее крупное проспективное контролируемое клиническое исследование по сопоставлению наиболее эффективных способов реперфузионного лечения в ранние сроки ОКСпST – фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ [20].

В это многоцентровое (99 лечебных учреждения в 15 странах) проспективное рандомизированное открытое исследование было включено 1892 больных в первые 3 ч от начала симптомов ОКСпST. К необходимым условиям относили подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ как минимум в 2 смежных отведениях ЭКГ, а также невозможность выполнить первичное ЧКВ в ближайшие 60 мин после первого контакта с медицинским работником.

Больные, рандомизированные в группу фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению, получали тенектеплазу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом (первая доза: 300 мг – у лиц моложе 75 лет, 75 мг – в возрасте 75 лет и старше, затем 75 мг 1 раз в сутки) и эноксапарином (внутривенно болюсом 30 мг/кг, в ближайшие 15 мин подкожно 1 мг/кг 2 раза в сутки – у лиц моложе 75 лет; подкожно 0,75 мг/кг без болюса – у больных в возрасте 75 лет и старше; подкожно 1 мг/кг каждые 24 ч – при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин вне зависимости от возраста). Введение эноксапарина должно было продолжаться вплоть до дня 4 или до выписки в более ранние сроки от начала лечения [21]. После включения в исследование 21% больных доза тенектеплазы у больных 75 лет и старше была уменьшена наполовину из-за высокой частоты внутричерепных кровотечений. Тромболитическая терапия проводилась врачами скорой помощи в 81% случаев, остальным фибринолитик вводился в «неинвазивных» стационарах. Все больные транспортировались в «инвазивный» стационар. Если максимально смещенный сегмент ST через 90 мин после введения фибринолитика не снижался как минимум на 50% от исходного, больному как можно быстрее рекомендовалось выполнить коронарную ангиографию и по ее результатам принять решение о «спасающем» ЧКВ. При неинвазивных признаках успешной тромболитической терапии у стабильных больных коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ или операцию коронарного шунтирования по показаниям рекомендовалось провести через 6–24 ч после введения фибринолитика [21]. Процедуры ЧКВ выполнялись на фоне использования эноксапарина без дополнительного применения других парентеральный антикоагулянтов.

У больных, рандомизированным в группу первичного ЧКВ, тромболитическая терапия не проводилась, а антиагреганты и антикоагулянты использовались в соответствии с местными стандартами. При этом ЧКВ было выполнено у 89,8% больных и у 95,6% из них был установлен стент.

В группе фармако-инвазивного подхода немедленная коронарная ангиография из-за неэффективности тромболитической терапии потребовалась в 36,3% случаев. У больных с признаками успешной реперфузии миокарда медиана времени до коронарной ангиографии составила 17 ч. В итоге ЧКВ было выполнено у 80,4% больных, и у 95,7% из них был установлен стент.

Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, шока, застойной сердечной недостаточности или рецидива инфаркта миокарда в ближайшие 30 суток. Существенных различий по совокупности этих событий между группами не было – их частота составила 12,4% при фармако-инвазивном подходе и 14,3% при первичном ЧКВ (ОР 0,86; р=0,21). Существенных различий по каждой из составляющих первичной конечной точки также не было. Результат заметно не различался у больных моложе 75 лет и в более старшей возрастной группе, у рандомизированных в первые 2 ч от начала симптомов и позже, у мужчин и женщин, при разном исходном систолическом АД и классе по Killip, у больных с артериальной гипертензией в анамнезе и без нее, у больных с сахарным диабетом и без него, у больных с разной массой тела, при различной локализации инфаркта миокарда, у больных с количеством баллов менее 5 и больше по критериям TIMI, при проведении тромболитической терапии бригадой скорой помощи и в «неинвазивном» стационаре, а также до и после снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше. Частота выполнения операции коронарного шунтирования после коронарной ангиографии или ЧКВ составляла 4,7% в группе фармако-инвазивного подхода и 2,1% при первичном ЧКВ (р=0,002).

Частота инсультов при фармако-инвазивном подходе составила 1,6%, первичном ЧКВ 0,5% (р=0,03), внутричерепных кровотечений – 1,0% и 0,2% соответственно (р=0,04). После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше наполовину частота инсультов и внутричерепных кровотечений в группах фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ стала сопоставимой и составила 1,2% против 0,66% (p=0,30) и 0,5% против 0,3% соответственно (р=0,45). Среди больных 75 лет и старше частота внутричерепных кровотечений при применении стандартной дозы тенектеплазы составляла 8,1% (3 из 37), в то время как после снижения дозы фибринолитика подобных случаев отмечено не было (0 из 97). Существенных различий по частоте крупных не внутричерепных кровотечений и потребности в переливании крови между рандомизированными к фармако-инвазивному подходу и первичному ЧКВ не было.

Таким образом, результаты этого клинического исследования позволили расширить представления о наилучших способах реперфузионной терапии у подобных больных. Однако следует учитывать, что речь идет не о всех больных с ОКСпST – их контингент был ограничен лицами с достаточно выраженной ишемией миокарда (подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ), попавшими в поле зрения медперсонала в первые 3 ч от начала симптомов при условии невозможности проведения первичного ЧКВ в ближайший час после первого контакта с медицинским работником.

При этом было доказано, что при невозможности своевременно выполнить первичное ЧКВ не меньшей эффективностью обладает фармако-инвазивный подход, когда срочно (преимущественно догоспитально) вводится тенектеплаза и больной транспортируется в стационар с возможностями инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии, где во всех случаях в первые сутки будет выполняться коронарная ангиография с возможным последующим ЧКВ, срочность которых определяется суждением об эффективности тромболитической терапии. При этом помимо введения тенектеплазы, изученный подход к тромболитической терапии характеризуется современным сопутствующим антитромботическим лечением с применением сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и эноксапарина, на фоне которых в последующем при необходимости выполняется ЧКВ.

В исследовании STREAM также отмечено, что как минимум у трети больных после тромболитической терапии тенектеплазой в ранние сроки ОКСпST отсутствуют неинвазивные признаки реперфузии миокарда и, соответственно, имеются показания к «спасающему» ЧКВ. Эта находка также соответствует современным рекомендациям, предписывающим после начала тромболитической терапии госпитализировать больных в стационар с возможностями срочного инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии.

Тромболитическая терапия стандартными дозами тенектеплазы в ранние сроки ОКСпST у пожилых в исследовании STREAM была сопряжена с более высокой частотой внутричерепных кровотечений по сравнению с первичным ЧКВ; при использовании половинной дозы фибринолитика частота подобных осложнений уменьшилась и оказалась сопоставимой с первичным ЧКВ. Согласно результатам анализа подгрупп эффективность лечения от этого не пострадала. Однако поскольку дозу фибринолитика изменили по ходу исследования и число изученных больных старческого возраста было сравнительно невелико, многие полагают, что до внесения изменений в официальные рекомендации эффективность и безопасность подобного подхода нуждается в дополнительной проверке. Одной из альтернатив представляется также использование в данной ситуации не эноксапарина, а НФГ, однако очевидно, что эта гипотеза тоже нуждается в проверке. Не ясна и целесообразность уменьшения дозы тенектеплазы при догоспитальном тромболизисе у больных старше 75 лет в случаях, когда фармако-инвазивный подход не доступен (данных о частоте внутричерепных кровотечений при использовании в этой ситуации рекомендуемых на сегодняшний день уменьшенных доз эноксапарина нет, а при применении НФГ, по данным исследования ASSENT-PLUS, она и так представляется достаточно низкой – 0,8% в ближайшие 30 суток [19]).

Заключение

Тенектеплаза – фибринолитик, эффективность и безопасность которого при остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ хорошо охарактеризована в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что это лекарственное средство не уступает по эффективности 1,5-часовому введению алтеплазы, но имеет преимущество по удобству применения и геморрагической безопасности. Оптимальным (обеспечивающим наибольшую эффективность) представляется подход, когда в дополнение к тенектеплазе больной получает ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и достаточно длительное подкожное введение эноксапарина (вплоть до 1 недели или менее, если до истечения этого срока больной выписан или ему успешно выполнено чрескожное коронарное вмешательство). В ранние сроки остро возникшей окклюзии коронарной артерии подобный режим тромболитической терапии в рамках фармако-инвазивного подхода не уступает первичному чрескожному коронарному вмешательству. При этом крайне важно выбирать надлежащие дозы для каждого из компонентов тромболитической терапии. (Вопрос о целесообразности снижения тенектеплазы наполовину у больных в возрасте старше 75 лет, по крайнем мере, при начале лечения в ранние сроки заболевания и в рамках фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению остается открытым). При выраженной почечной недостаточности и других свидетельствах высокого риска клинически значимых кровотечений вместо длительного использования эноксапарина стоит отдать предпочтение 24–48-часовой внутривенной инфузии нефракционированного гепарина с обязательным строгим и достаточно частым контролем активированного частичного тромбопластинового времени. Применять тенектеплазу при остром коронарном синдроме без ацетилсалициловой кислоты и парентерального введения антикоагулянта нельзя.

Литература

1. Modi N.B., Eppler S., Breed J. et al. Pharmacokinetics of a slower clearing tissue plasminogen activator variant, TNK-tPA, in patient with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1998; 79: 134–139.
2. Keyt B.A., Paoni N.F., Refino C.J. et al. A faster-acting and more potent form of tissue plasminogen activator. ProcNatl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670–3674.
3. Benedict C.R., Refino C.J., Keyt B.A. et al. New variant of human tissue plasminogen activator (TPA) with enhanced efficacy and lower incidence of bleeding compared with recombinant human TPA. Circulation 1995; 92: 3032–3040.
4. Cannon C.P., McCabe C.H., Gibson C.M. et al., the TIMI 10A Investigators. TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation, 1997; 95: 351–356.
5. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al.; for the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. TNK–Tissue Plasminogen Activator Compared With Front-Loaded Alteplase in Acute Myocardial Infarction. Results of the TIMI 10B Trial. Circulation 1998; 98: 2805–2814.
6. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A., et al. Safety assessment of single bolus administration of TNK-tPA in acute myocardial infarction: the ASSENT-I trial. Am Heart J. 1999; 137: 786–791.
7. Menon V., Harrington R.A., Hochman J.S. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126: 549S–575S.
8. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999; 354: 716–722.
9. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
10. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet/ 2001; 358: 605–613.
11. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W., et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS Randomized Trial in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003; 108: 135–142.
12. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2006; 354: 1477–1488.
13. Theroux P., Welsh R.C. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003; 91: 860–864.
14. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Mehta S.R. et al. Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirintreated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation, 2005; 112: 3855–3867.
15. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1566–1573.
16. White H.D., Braunwald E., Murphy S.A. et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart Journal. 2007; 28: 1066–1071.
17. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006; 295: 1519–1530.
18. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179–1189.
19. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Effect of Clopidogrel Pretreatment Before Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction 21. Treated With Fibrinolytics The PCI-CLARITY Study. JAMA. 2005; 294: 1224–1232.
20. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
21. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30–35.