ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Результат по ключевому слову: стенокардия

Качество жизни у больных ИБС

Номер журнала: июль 2014  

О.М. Драпкина

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова

В статье обсуждаются вопросы, касающиеся качества жизни и улучшения прогноза больных ИБС, в т.ч. использую современные метаболические средства (ранолазин).
Ключевые слова: качество жизни, ИБС, стенокардия, ранолазин.

Сведения об авторе:
Драпкина Оксана Михайловна – д.м.н., профессор, ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Quality of Life in Patients with Coronary Artery Disease

O.M. Drapkina

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

The paper discusses issues relating to quality of life and prognosis in patients with coronary artery disease (CAD), including the usage modern metabolic agents (ranolazine).
Keywords: quality of life, CAD, angina, ranolazine.

===

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) известна давно. В книге «История природы» Плиний описал случаи внезапной смерти, сочетавшиеся с интенсивными болями в грудной клетке. В 1698 г. R.Chirac продемонстрировал в эксперименте, что перевязка коронарной артерии у собак провоцирует остановку сердца и смерть. В 1772 г. на собрании Лондонского Королевского общества английский врач У.Геберден выступил с докладом, в котором охарактеризовал клиническую картину грудной жабы [1].

В 1909 г. на первом съезде российских терапевтов было дано классическое описание клиники инфаркта миокарда (ИМ) в основополагающем труде В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». ИМ – наиболее драматическая страница ИБС. Большинство больных идут к этому осложнению долгие годы, им диагностируют стенокардию напряжения различных функциональных классов. Иногда первый же приступ стенокардии заканчивается сердечной катастрофой, подтверждая правильность слов корифея русской школы Д.Д.Плетнева: «Сущность грудной жабы как клинического синдрома сводится к двум основным пунктам: боль и смерть. Правилом можно считать положения, что каждый припадок грудной жабы может стать последним …».

Смертность от ИБС высока [2]. В этой связи мировая медицинская общественность детализирует, улучшает рекомендации по лечению и диагностике ИБС. Так, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2013 года перед врачом ставится 2 основные задачи [3]:

  • Улучшение прогноза и предупреждение возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти, и, соответственно, продление жизни.
  • Уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии, и соответственно, улучшение качества повседневной жизни пациентов.

Средства, влияющие на прогноз жизни, доказали свою эффективность во многих авторитетных международных рандомизированных исследованиях. К ним относятся:

– ежедневный прием аспирина в малых дозах всеми пациентами (IA);
– в случае непереносимости аспирина альтернативный прием клопидогреля (IB);
– назначение статинов всем пациентам с ИБС (IA);
– назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в случае наличия сопутствующих заболеваний (артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета) (IА).

Вторая цель лечения ИБС не менее важна. Частота и интенсивность приступов стенокардии – важный фактор риска прогноза пациентов с ИБС. Чем реже возникает боль за грудиной, тем выше качество жизни и лучше прогноз пациента с ИБС. Под качеством жизни, связанным со здоровьем (health related quality of life – HRQL) понимают интегральную характеристику физического, психологического, социального и эмоционального состояния пациента, оцениваемую исходя из его субъективного восприятия. Существует несколько определений качества жизни. Так, ВОЗ в1996 г. определила качество жизни как «индивидуальное восприятие своей позиции в жизни в контексте с культурной средой и системой ценностей, в которой проживает индивид, и в соотношении с его целями, ожиданиями, стандартами и воззрениями» [4].

Когда качество жизни становится основной целью лечения? Во-первых, это касается терапии пациентов с хроническими заболеваниями. К ним как раз и относится ИБС и многие другие заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС). Во-вторых, это заболевания с однозначно плохим прогнозом. Примером могут служить тяжелые онкологические заболевания. В-третьих, напротив, это заболевания, которые не влекут за собой опасности для жизни, но сопровождаются неприятной субъективной симптоматикой, к примеру, функциональные расстройства ЖКТ.

Все более популярен новый термин – «год жизни с поправкой на качество» (quality-adjusted life year QALY) . Коэффициент QALY может принимать значения от 0 до 1, согласно субъективной оценке пациента. Один год абсолютно здоровой жизни оценивается как 1,0 QALY. Если пациент оценивает QALY как 0,5, то у данного пациента два года жизни равняются одному году здоровой жизни.

Улучшение качества жизни больных ИБС может быть достигнуто при условии уменьшения приступов стенокардии и увеличения толерантности к физическим нагрузкам. Европейские рекомендации 2013 рекомендуют применение препаратов, влияющих на симптоматику. Так, рекомендуется применение короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии (IB). Для контроля ЧСС и симптоматики препаратами первой линии выступают бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов(IA). К препаратам второй линии, которые могут быть присоединены к препаратам первой линии, относят длительно действующие нитраты, ивабрадин, никорандил или ранолазин (IIaB). В качестве препаратов второй линии можно рассматривать триметазидин (IIbB). Важным дополнением в рекомендациях служит следующее утверждение: У пациентов с коморбидными состояниями и непереносимостью препаратов первой линии возможно назначение сразу препаратов второй линии (IC).

В списке препаратов, направленных на улучшение симптоматики в рекомендациях 2013 г. появляется относительно новый антиангинальный препарат ранолазин. Для объяснения механизма действия ранолазина стоит вспомнить метаболизм миокарда в норме и в условиях ишемии. В норме необходимое для нормального функционирования кардиомиоцитов количество АТФ (в сутки до 30 кг) образуется в их митохондриях в результате последовательной цепи химических превращений с потреблением кислорода: это цикл трикарбоновых кислот или Кребса, а затем окислительное фосфорилирование. Исходным субстратом для этих реакций служит ацетил-конзим А (ацетил СоА), который окисляется в цикле Кребса до СО2 с образованием АТФ и восстановленной формы никотинамид-аденин-динуклеотида (NADH), который, попадая в сложную полиферментную цепь переноса электронов, локализованную во внутренней мембране митохондрий, окисляется с образованием в итоге воды и главной доли всей синтезируемой АТФ. Необходимое количество исходного субстрата для вышеуказанной цепи реакций – ацетил СоА – образуется, в основном, в результате параллельного функционирования двух различных биохимических путей, для одного из которых исходным субстратом являются свободные жирные кислоты (СЖК), а для другого – глюкоза (рис. 1).

При возникновении умеренной ишемии миокарда немедленно увеличивается захват клетками из крови глюкозы и ее образование из гликогена. При этом резко возрастает скорость реакции превращения пирувата в лактат. Накапливающаяся в клетке и не потребляемая (из-за сдвига обратимой реакции пируват–лактат в сторону образования последнего) молочная кислота обусловливает закисление внутриклеточной среды в виде избытка водородных ионов, что влечет за собой избыток в клетке ионов Na+, а затем Са2+ . Примечательно, что изменение активности натриевых каналов влечет за собой переизбыток кальция внутри клетки. Избыток Са2+ в цитозоле клетки, активируя фосфолипазы, выступает как один из триггерных факторов повреждения мембран кардиомиоцитов (рис.2) [5].

Таким образом, блокирование активности натриевых каналов таит в себе мощный антиангинальный потенциал. Именно этот феномен и составляет основу механизма действия ранолазина. Кроме предотвращения кальциевой перегрузки кардиомиоцита и антиангинального действия, результами приема ранолазина являются: уменьшение предуготованности миокарда к аритмиям, улучшение диастолической функции, а также снижение потребление АТФ и увеличение его синтеза.

Доказательная база применения ранолазина пополняется новыми исследованиями. Так, в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, 4-этапном перекрестном исследовании MARISA оценивали влияние ранолазина на длительность физической нагрузки в зависимости от дозы препарата. В исследование были включены 191 пациент со стенокардией напряжения с анамнезом минимум 3-месячной стенокардии напряжения, с положительным ответом на стандартную терапию после прекращения приема антиангинальных препаратов был рандомизирован в группы терапии ранолазином замедленного высвобождения 500, 1000, 1500 мг, или плацебо. Прием каждого из препаратов осуществлялся 2 раза в день в течение одной недели. Конечной точкой считалась длительность физической нагрузки на фоне минимальной концентрации препарата в плазме крови.

Статистический анализ продемонстрировал значимое увеличение времени нагрузки до появления приступа стенокардии при терапии ранолазином при максимальной и минимальной концентрациях препарата в плазме крови. Также увеличивалось время нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при максимальной и минимальной концентрациях ранолазина плазме крови. Прием ранолазина хорошо переносился, не было отмечено клинически значимых изменений ЧСС или АД в покое или при нагрузке [6].

В другом рандомизированном, двойном слепом исследовании с участием ранолазина CARISA оценивались антиангинальные эффекты ранолазина в комбинации со стандартной антиангинальной терапией бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов, 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии были рандомизированы в группу плацебо и группу пациентов, принимающих ранолазин пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в сутки в дополнение к стандартной антиангинальной терапии.

Основными конечными точками служили: изменение длительности ФН, продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии, длительность физической нагрузки до появления признаков ишемии на ЭКГ, потребность в приеме нитроглицерина, частота приступов стенокардии.

Результаты исследования продемонстрировали, что ранолазин оказывает дополнительные антиангинальный и противоишемический эффекты у пациентов с тяжелой стенокардией, симптомы которой сохраняются, несмотря на лечение стандартными дозами бета-блокаторов и антагонистов кальция. В группе пациентов, принимавших ранолазин, увеличивается продолжительность ФН, время нагрузки до появления стенокардии и депрессии сегмента ST, уменьшается потребление нитроглицерина. Ранолазин статистически значимо уменьшал частоту приступов стенокардии по сравнению с плацебо. Исследователи пришли к выводу, что антиангинальный и антиишемический эффекты ранолазина не зависят от изменений АД, ЧСС и исходной антиангинальной терапии и сохраняются в течение 12 недель. Следовательно, 2 приведенных исследования демонстрируют хороший антиангинальный эффект ранолазина и его благотворное влияние на качество жизни пациентов ИБС.

Таким образом, лечение больных ИБС остается сложной задачей, требующей интегрального подхода знаний и личного опыта врача. Безусловно, улучшение прогноза пациентов ИБС остается приоритетным направлением. В погоне за увеличением продолжительности жизни нельзя забывать о ее качестве. Чем больше препаратов, влияющих на симптоматику ИБС и качество жизни, будет доступно в клинической практике, тем легче мы сможем достичь целей терапии ИБС.

Литература

1. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым ИМ и постинфарктным кардиосклерозом. Дисс. на соискание д.м.н. 2004.
2. Карпов Ю.А. Антиангинальная терапия: фокус на ранолазин. Трудный пациент. 2014; 3(12): 18–23.
3. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949–3003.
4. Всемирная организация здравоохранения, 1995.
5. Драпкина ОМ. www.internist.ru. Качество жизни у больных ИБС.
6. Chaitman B.R. et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375–82.
7. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566–75.

Категория : Статьи
Tags : angina, CAD, quality of life, ranolazine, ИБС, качество жизни, ранолазин, стенокардия

Место небиволола – бета-адреноблокатора третьего поколения – в лечении больных артериальной гипертензией

Номер журнала: октябрь 2013  

Н.М. Чихладзе

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва

В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:

Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва

Nebivolol – third generation beta-blocker – for the treatment of arterial hypertension

N.M. Chikhladze

Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow

The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.

Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.

===

Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.

В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].

Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].

Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.

Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.

Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].

За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.

Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.

Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.

Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.

В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.

Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.

У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.

Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].

В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].

Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].

Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].

В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].

Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].

Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.

Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.

В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.

Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].

Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.

В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].

В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.

В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].

Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения.  АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].

Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.

Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].

Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.

В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].

В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.

Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.

Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.

Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].

Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.

Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.

Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.

Литература

1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W.,  Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, chronic heart failure, hypertension, nebivolol, артериальная гипертензия, небиволол, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность

Пероральные нитраты в лечении ишемической болезни сердца

Номер журнала: июнь 2013  

С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани, Е.В. Ильина

Кафедра скорой медицинской помощи МГМСУ

Нитраты являются одними из самых старых и наиболее часто применяемых лекарственных средств в кардиологии. В статье приводится обзорная информация о нитратах, способах преодоления толерантности и преимущественной эффективности мононитратов в качестве средств длительной терапии.
Ключевые слова: мононитраты, стенокардия, лечение.

Сведения об авторах:
Терещенко Сергей Николаевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ
Джаиани Нино Амирановна – д.м.н., профессор кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ
Ильина Елена Владимирова – к.м.н., ассистент кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ

Oral nitrates in the treatment of IHD

S.N. Tereshchenko, N.A. Dzhaiani, E.V. Il’ina

Department of Emergency Medical Care, MSMDU

Nitrates are one of the oldest and most commonly used drugs in cardiology. The article reviews data on nitrates, ways of tolerance overcoming, and predominant efficacy of mononitrates for long-term therapy of angina.
Keywords: mononitrates, angina pectoris, treatment.

===

Нитраты являются одними из самых старых и наиболее часто применяемых лекарственных средств в кардиологии. История применения нитратов начинается с 1846 г., когда впервые A.Sobrero синтезировал нитроглицерин (НГ), а с 1879 г. после опубликованной работы W.Murrel НГ стал применяться в клинической практике. В 1925 г. Vaquez L. предложил применять НГ в виде желатиновых капсул, которые с 1939 г. стали использовать не только для устранения, но и для профилактики ангинозной боли. В конце 40-х годов был синтезирован изосорбид динитрат (ИЗДН), и с начала 60-х годов он с успехом применяется для лечения стенокардии. Следующим этапом было создание в 1981 году таблетированной формы изосорбид-5-мононитрата (ИСМН).

В настоящее время практический врач имеет большое число разнообразных форм нитратов, в связи с этим следует проанализировать возможности и особенности их применения. Безусловно, при использовании нитратов выбор препарата и способ лечения определяются его фармакокинетикой. В таблице представлена фармакокинетика нитратов.

Значительным достижением последнего времени является создание нитратов короткого действия в виде аэрозолей, содержащих либо НГ, либо ИСДН. Всасывание активного вещества через слизистую оболочку происходит в течение нескольких секунд, антиангинальный эффект наступает через 1–2 мин и сохраняется (в зависимости от лекарственного средства) от 15 мин до 1,5 ч. Таким образом, сублингвальная форма нитратов может использоваться не только для купирования приступов стенокардии, но и для профилактики приступов стенокардии перед физической нагрузкой. В исследование С.Ю.Марцевича с соавт. 2003 [9] сравнивалась эффективность аэрозоля НГ с капсулами НГ для сублигвального приема у больных стабильной стенокардией. В исследование показано, что время наступления ангиангинального эффекта у спрея НГ было достоверно меньше, чем капсул НГ (р<0,05).

Механизмы действия нитратов были объяснены работой R.Fuchgott (1980) [2], который установил, что вазодилатирующее действие ацетилхолина возможно лишь при сохраненном эндотелии в присутствии продуцируемого последним собственно эндотелиального релаксирующего фактора (endothelium derived relaxing factor) (EDRF), который является эндогенной окисью азота. НГ является прототипом данной вещества [3]. Все нитраты способны высвобождать оксид азота в гладкой мускулатуре сосудов. НГ подвергается денитрированию с высвобождением свободного нитридного иона в гладкомышечных клетках и в других тканях под действием глутатион-S-трансферазы. В результате ферментативных реакций из исходной молекулы высвобождается оксид азота, являющийся активным вазодилататором, который сам по себе может высвобождать оксид азота. Оксид азота активизирует гуанилатциклазу и повышает уровень цГМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки, а также в тромбоцитах, вследствие чего происходит расслабление гладкой мускулатуры и торможение агрегации тромбоцитов. За счет этого и осуществляется вазодилатирующее действие нитратов, направленное, в основном, на венозную систему. Вследствие этого уменьшается венозный возврат крови к сердцу, что приводит к снижению давления в желудочках сердца. Данный гемодинамический эффект нитратов снижает потребность миокарда в кислороде и уменьшает ишемию миокарда [5–7]. Положительные эффекты нитратов обусловлены увеличением объемного и перераспределением артериального коронарного кровотока за счет раскрытия трансмуральных артерий с активизацией ретроградного кровотока в субэндокардиальных слоях миокарда. Также они способствуют увеличению парциального давления кислорода в периинфарктной зоне и ограничению ее размеров. Все это приводит к улучшению сократимости левого желудочка за счет уменьшения зон дискинезий [2]. Кроме того, нитраты вызывают дилатацию коронарных артерий через конечный продукт метаболизма нитратов – оксид азота, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий, и количество которого снижается при атеросклерозе. В связи с чем, терапия нитратами, обеспечивающая восполнение дефицита эндогенного эндотелиального релаксирующего фактора, в определенной степени может рассматриваться как заместительная [5]. Кроме того, нитраты обладают антитромботическим и антиагрегантным эффектами. Таким образом, перечисленные поликомпонентные эффекты нитратов обеспечивают антиангинальный и антиишемический эффект у больных, как со стабильной, так и с острыми формами ИБС. То есть нитраты решают ряд важных задач лечения ИБС: они устраняют ишемию миокарда и ее основное клиническое проявление – стенокардию, влияют на показатели качества жизни пациента. Все это позволяет нитратам оставаться во всех международных и отечественных рекомендациях.

В настоящее время во врачебной практике в лечении стенокардии наиболее широко применяются ди- и мононитраты. ИСДН по сравнению с нитроглицерином оказывает более продолжительное действие, вызывает меньшее количество осложнений в виде головной боли и обмороков, толерантность к нему развивается медленнее. Это явление обусловлено тем, что ИСДН на 70% состоит из долгоживущего метаболита ИСМН, обладающего высокой биологической активностью, и на 20% из короткоживущего изосорбида-2-мононитрата. В многочисленных работах продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ИСДН. Однако в этих же работах отмечено быстрое развитие толерантности к этим препаратам [1, 13, 14].

В отличие от ИСДН, мононитраты имеют 100% биодоступность и у них отсутствует эффект первичного прохождения через печень. Так же ИСМН имеет длительный период полувыведения и линейную зависимость «доза-эффект». ИСМН оказывает меньшую рефлекторную стимуляцию симпатической нервной системы.

Пролонгированное действие ИСМН обеспечивается его фармакокинетикой. Все это делает терапию ИСМН более предсказуемой, удобной для пациента (кратность приемов, отсутствие связи с приемом пищи) [5].

Что касается развития толерантности к ИСМН, то об этом имеются противоречивые данные, так ряд авторов описывает развитие толерантности уже через неделю приема небольших доз (20–40 мг) ИСМН [15]. Другие авторы утверждают, что к ИСМН толерантность развивается реже, чем при лечении ИСДН [16, 17].

Большой интерес представляет исследования COMPASS [18]. В этом исследовании оценивалась эффективность лечения стабильной стенокардии при однократном и двукратном приеме ИСМН. Эффективность лечения оценивались, как «превосходная», «лучшая», «низкая». В результате исследования было показано, что в группе с однократным приемом ИСМН «превосходная» эффективность отмечена у 70% больных, а в группе с двукратным приемом только у 36% пациентов. В данной работе было продемонстрирована низкая толерантность к ИСМН, наименьший процент больных, у которых развилась толерантность, были пациенты, которые получали ИСМН однократно.

В работе В.П.Тюрина и др. [19] изучалась антиангинальная эффективность различных доз препарата ИСМН (40 мг и ретардные формы препарата). Длительность лечения составляла 1 месяц. В результате исследования во всех группах получен положительный эффект: достоверно уменьшилось число приступов стенокардии, увеличилась толерантность к физической нагрузке. Наиболее выраженный эффект наблюдался в группах больных, получавших ретардные формы препарата ИСМН. Результаты данного исследования позволили сделать вывод, что однократный прием препарата обеспечивает клинически достаточный антиангинальный эффект: 50 мг и 100 мг – в течение 9,1 и 15,8 ч соответственно. В.А.Алмазов и др. [37] при изучении антиангинального и гемодинамического эффекта однократного приема препарата ИСМН в дозе 40 мг выявили отчетливый положительный клинический эффект препарата: достоверное увеличение толерантности к физической нагрузки, уменьшение количества приступов стенокардии и суточной потребности в нитроглицерине. Авторы отмечают, что соблюдение 12-часового перерыва в приеме препарата позволило избежать развития толерантности на фоне регулярного приема в течение 1 месяца.

При выборе нитратов для лечения стенокардии следует отдавать предпочтение ИСМН. Это связано с тем, что препараты ИСМН имеют преимущества перед препаратами ИСДН. Так, в исследовании по сравнению ИСМН с нитросорбидом (в одинаковых дозах) у больных стабильной стенокардией было продемонстрировано, что ИСМН превосходит нитросорбид по антиангинальной эффективности, что объясняется его лучшими фармакодинамическими эффектами. Теми же авторами приведены результаты еще одного исследования. В данном случае, целью исследования являлось сравнительное изучение влияния ИСМН и нитросорбида на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Эффективность оценивали по динамике толерантности к повседневной физической нагрузке, количеству приступов стенокардии, их тяжести и продолжительности, а также потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина. В результате исследования было показано, что прием ИСМН 40 мг, принимаемый двукратно в сутки, в сравнении с нитросорбидом 10 мг 4 раза в сутки, по эффектам на целевые точки превосходил последний. Таким образом, ИСМН являются эффективными, удобными и безопасными средствами долговременной антиангинальной профилактики.

Практическому врачу необходимо помнить, что при длительном лечении нитратами возможно развитие толерантности, что связано с дефицитом SH-групп. К сожалению, все нитраты вызывают перекрестную толерантность при приеме в больших дозах. Обычно наблюдается постепенное развитие толерантности к препаратам длительного действия (энтеральные и трансдермальные формы), а при длительной непрерывной внутривенной инфузии она развивается в течение нескольких часов [Steering,1991]. Для преодоления толерантности существует только единственный способ – это прерывистое назначение нитратов. При этом безнитратный интервал должен составлять не менее 12 часов для предупреждения толерантности при длительном применении ИСДН с замедленным высвобождением в дозе 40 мг и 18 и 24 часов, когда доза этого препарата составляет 80 и 120 мг соответственно [Abshagen, 1996; Ishikawa и соавторы, 2000; Kosmicki и соавторы, 2000].

Как было выше сказано, к ИСМН толерантность развивается позже по сравнению с ИСДН. В ряде отечественных работах [5, 20] было продемонстрировано, что при развитии толерантности к ИСДН при переходе на ИСМН, в частности на препарат Моночинкве, удавалось получить хороший терапевтический эффект.

Механизм развития толерантности до конца не изучен, и всегда был и остается объектом бурных дискуссий. Можно выделить четыре наиболее значимые гипотезы [1].

Первая – нейрогормональная гипотеза [22], говорит о том, что введение нитратов сопровождается рефлекторным выбросом вазоконстрикторных гормонов, активирует САС и РААС, тем самым уменьшая вазодилатирующий эффект нитратов. Эта теория до настоящего времени не документирована и не подтверждена исследованиями. В связи с этим осуществлялись попытки предотвращения толерантности путем параллельного применения иАПФ [23, 24]. Некоторые из этих препаратов (например, каптоприл) могут выступать в качестве доноров сульфгидрильных групп. Установлено также, что ингибиторы АПФ потенцируют вазодилатирующее действие нитратов [Watanabe и соавт., 1997, Heitzer и соавт..1998]. Также местные биохимические реакции могут играть роль в снижении эффективности нитратов и развитии клинического феномена толерантности. Как показали результаты недавних исследований: стойкая ответная реакция может происходить на уровне сосудистой стенки. Так, введение нитратов увеличивает продукцию супероксид-аниона и вазопрессорного гормона эндотелина [25].

Вторая – гипотеза увеличение объема плазмы [22, 23]. Гипотеза объемного увеличения плазмы утверждает, что индуцируемое нитратами увеличение объема плазмы полностью нивелирует эффекты препаратов на преднагрузку. Увеличение объема плазмы – это закономерный ответ на терапию нитроглицерином. Роль увеличения объема плазмы в развитии толерантности полностью не изучена. В свете этой гипотезы были попытки предотвращения толерантности с помощью диуретической терапии. Однако не было получено обнадеживающих результатов [26, 38, 39].

Третья – гипотеза свободных радикалов. Нитратная толерантность возникает вследствие увеличения содержания свободных радикалов, производимых эндотелием сосудистой стенки, в процессе терапии нитратами. Нитраты увеличивают продукцию супероксид-аниона [27, 28]. Механизм увеличения супероксид-аниона до сих пор не ясен, но недавние исследования продемонстрировали специфическую роль ангиотензина II в увеличение синтеза этого вещества [40]. Имеются предположения, что ингибирование супероксид аниона позволит уменьшить толерантность к нитратам.

И последняя гипотеза – это гипотеза сульфгидрильного истощения [21]. Согласно ей, потеря сульфгидрильной группы, вызывает нарушение внутриклеточной биотрансформации нитратов, активирует вазоконстрикторные эндогенные механизмы, тем самым, увеличивая внутрисосудистый объем.

Таким образом, вопросы о причине развития толерантности к нитратам и путях ее преодоления, остаются нерешенными на сегодняшний день. Следует неукоснительно следовать правилам назначения нитратов. Во- первых, назначать нитратов только тем больным, которым они показаны, во-вторых, строго соблюдать безнитратный режим, в зависимости от используемых доз препаратов.

В каждом конкретном случае возникает проблема выбора препарата, адекватность его дозы, частоты приема, оценки его переносимости и, наконец, что весьма важно для больного, проблема выбора препарата в зависимости от стоимости проводимого лечения. Не всегда использование дешевого лекарственного средства экономически выгодно.

В НИИК им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ провели фармакоэкономический анализ монотерапии ИСДН и ИСМН у больных со стабильной стенокардией. В исследование было включено 19 больных стенокардией II–III ФК. В исследование использовались неретардные формы ди- и мононитратов с индивидуальным подбором доз. В конце 4-недельного лечения оценка эффективности терапии осуществлялась по количеству приступов стенокардии и переносимости физической нагрузки на ВЭМ. Достоверного различия в полученном эффекте между двумя группами препаратов выявлено не было. Тем не менее, оказалось, что для достижения клинического эффекта среднесуточная потребность в мононитратах была на 50% ниже, чем потребность в препаратах группы ИСДН. Таким образом, доза ИСМН, необходимая для достижения стойкого клинического эффекта была в 1,5–2 раза ниже, чем доза нитросорбида или кардикета, что, несомненно, сказывалось на стоимости проводимого лечения [32].

Интересные результаты были получены В.А.Косовым и др. [33]: в работе была изучена не только эффективность различных нитратов у 112 больных с неполной реваскуляризацией миокарда после операции коронарного шунтирования, но так же оценивались фармакоэкономические аспекты. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа получали сустак форте 25,6 мг/сут, 2-я – нитросорбид 80 мг/сут; 3-я – ИСМН 40 мг/сут (Моно Мак). Кроме нитратов в терапии использовали b-адреноблокаторы и антагонисты кальция. В результате лечения в течение 21 дня увеличилась переносимость физической нагрузки, снизилось количество приступов стенокардии, отмечалось улучшение качество жизни. Наилучшие результаты наблюдались при использовании препарата ИСМН. Средняя стоимость фармакотерапии в группе больных, получавших ИСМН, на курс лечения была в 2,8 раза ниже по сравнению с препаратом сустак-форте при одинаковой стоимости в сравнении с нитросорбидом.

Место пероральных нитратов в лечении ишемической болезни сердца: современные рекомендации. Нитраты рассматриваются как средства контроля (предупреждения, облегчения или устранения) ишемии миокарда. Согласно рекомендациям Американских Колледжа кардиологов и ассоциации сердца по диагностике и лечению стабильной ишемической болезни сердца, прием нитроглицерина под язык или его использование в виде аэрозоля показано для срочного устранения ишемии миокарда (класс рекомендации I, степень доказанности B) [44]. Применение длительно действующих (или пролонгированных) лекарственных форм показано в случаях, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны, провоцируют неприемлемые побочные эффекты или не позволяют полностью устранить проявления ишемии миокарда (класс рекомендации I, степень доказанности B). Доза должна подбираться индивидуально и быть минимальной из возможных, позволяющих обеспечить необходимый контроль ишемии миокарда, что призвано уменьшить вероятность побочных эффектов, предотвратить возникновение толерантности и способствовать надлежащей приверженности к лечению при длительном использовании.

В рекомендациях по лечению стабильной стенокардии Европейского кардиологического общества короткодействующие нитраты рассматриваются как средства быстрого устранения симптомов и ситуационной профилактики ишемии миокарда (класс рекомендации I, степень доказанности B) [45]. Монотерапия длительно действующими нитратами предлагается в качестве одной из возможностей лечения при непереносимости или низкой эффективности бета-адреноблокаторов (класс рекомендации I, степень доказанности С); в добавление к бета-адреноблокаторам их применение предлагается рассмотреть вместо антагонистов кальция, когда одновременное использование бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция оказалось недостаточно эффективным.

При наличии острого коронарного синдрома короткодействующие нитраты считаются препаратами выбора для первоначальной попытки купирования ишемии миокарда [46–49]. В последующем пероральный прием нитратов предлагают рассматривать как средство контроля возобновляющейся ишемии миокарда и считают предпочтительным дополнением к бета-адреноблокаторам в случае недостаточной эффективности последних [48, 49].

Заключение

Таким образом, широкие возможности современной терапии нитратами являются очень важной стороной нашей повседневной клинической практики. Большое разнообразие лекарственных форм обеспечивает гибкость их применения в различных клинических ситуациях. При необходимости длительного эффекта для предотвращения приступов стенокардии применяются длительно действующие препараты, среди которых наиболее привлекательно использование изосорбида-5-мононитрата. При этом сегодня создают специальные лекарственные формы, содержащие изосорбида-5-мононитрат в микросферах, когда активное вещество, замедлено высвобождаясь через дозирующие мембраны, оказывает пролонгированное действие на протяжении 19–24 ч, а характер его высвобождения способствует редкому возникновению толерантности.

Литература

1. John D. Parker, M.D., and John O. Parker, M.D «Nitrate Therapy for Stable Angina Pectoris»1998.
2. Лазебник Л.Б., Терещенко С.Н., Кафедра пропедевтики внутренних болезней «Лечение острого инфаркта миокарда различными лекарственными формами нитратов» 1994.
3. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. 1998; 1.
4. Сидоренко Н.Б. Точка зрения клинического фармаколога на использование нитратов в кардиологии. Избранные лекции для практикующих врачей. IХ Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство». 2002.
5. Чернова Е.В., Кучинская Н.Г. и др. Оценка антиангинальной и антиишемической эффективности изосорбид-5-мононитрата у больных резистентных к терапии изосорбида динитратом. 2000.
6. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина, 1989; 252.
7. Held P.., Olsson G. The rationale for nitrates in angina pectoris. Can. J. Cardiology. 1995; 4: 11–13.
8. Белоусов Ю.Б. Место мононитратов в терапии ИБС. Кардиология. 2000; 7: 85–96.
9. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э. и др. Сравнительное изучение нового аэрозоля нитроглицерина (Нитроспрей-ICN) и обычных капсул нитроглицерина для приема под язык у больных стабильной стенокардией напряжения. Атмосфера. Кардиология. 2003; 3.
10. Лепахин В.К., Кукес В.Г., Синюхин Ю.М. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарственных веществ на основе изучения их фармакокинетики. 1982.
11. Reichek N., Priest C. et al. Antianginal effects of nitroglycerin patches. Am J Cardiology. 1984.
12. Parker J.O, Fung H-L.Transdermal nitroglycerin in angina pectoris. Am J Cardiology. 1984.
13. Parker J.O.,Farrel B. et al. Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N Engl J Med. 1987.
14. Bassan M.M.The daylong pattern of the antianginal effect of long-term three times daily administered isosorbide dinitrate. J Am Coll Cardiol. 1990.
15. Kohli R.S., Rodrigues E.A. et al Acute and sustained effects of isosorbide 5-mononitrate in stable angina pectoris. Am J Cardiology. 1986.
16. Parker J.O. Eccentric dosing with isosorbide 5-mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiology. 1993.
17. Chrysant S.G.,Glasser S.P., Bittar N. et al Efficacy and safety of extended-release isosorbide -mononitrate for stable effort angina pectoris. Am J Cardiology. 1993.
18. Kardas P., Study COMPASS. Comparison of once daily versus twice daily oral nitrates in stable angina pectoris . Am J Cardiology. 2004.
19. Тюрин В.П., Чернов С.А. и др. Клиническая оценка антиангинальной эффективности изосорбида 5- мононитрата у больных стенокардией напряжения. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
20. Клячкин Л.М., Щегольков А.М., Климко В.В. Оценка эффективности изосорбид -5-мононитрата у больных ИБС, резистентных к терапии изосорбидом динитратом. Клиническая медицина. 2001; 5.
21. Needleman P, Johnson E.M. Mechanism of tolerance development to organic nitrates.J Pharmacology Exp Ther. 1973.
22. Parker J.D., Farrell B., Fenton T. et al Counter-regulatore responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin. Circulation. 1991.
23. Parker J.D., Parker J.O. Effect of therapy with an angiotensin-converting enzyme inhibitor on hemodenamic and counterregulatory responses during continuous therapy with nitroglycerin. J. Am. Coll Cardiol. 1993.
24. Katz R.J., Levy W.S. et al Prevention of nitrate tolerance with angiotensin-converting enzyme inhibitor . Circulation. 1991.
25. Munzel T., Giaid A. et al. Evidence for a role endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci USA. 1995.
26. Sussex B.A. et al. The antianginal efficacy of isosorbide dinitrate therapy is maintained during diuretic treatment. Clin Pharmacology Ther. 1994.
27. Munzel T. et al. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance :a novel mechanism underlying tolerance and cross- tolerance. J Clin Invest. 1995.
28. Yeates R.A., Schmid M. Total prevention of the development of in vitro tolerance to organic nitrates: experiments with antioxidants. Arzneimittel-forschung. 1992.
29. Watanabe H. et al. Randomized, double-dlind, placebo-controlled study of supplemental vitamin E on attenuation of the development of nitrate tolerance. Circulation. 1997.
30. Cыркин А.Л. Пациенты со стенокардией, резистентной к монотерапии антиангинальными препаратами. J Consilium-medicum.
31. Моисеев В.С. Место мононитратов в терапии ИБС. Кардиология. 2000; 7: 85–96.
32. Лупанов В.П., Алексеева И.А. и др. Сравнительное изучение изосорбида ди-и мононитратов у больных ИБС со стабильной стенокардией, обусловленной стенозирующим коронарным атеросклерозом. Клиническая медицина.
33. Косов В.А., Замотаев Ю.Н., Кремнев Ю.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты нитратотерапии у больных ИБС после АКШ.
34. Терещенко С.Н., Акимова О.С. Эффективность изосорбид-5- мононитрата (ОЛИКАРД) у больных ранней постинфарктной стенокардией.
35. Метелица В.И. Новое в лечение хронической ИБС. М.: 1999; 209.
36. Сидоренко Б.А. Преображенский Д.М. Нитраты. М.: 1998; 133.
37. Алмазов В.А., Трешкур Т.В. и др. Оценка антиангинального и гемодинамического эффекта однократного и регулярного приема изосорбид-5-мононитрата.
38. Mohanty N., Wasserman A.G. et al. Prevention of nitriglycerin tolerance with diuretics.Am Heart J. 1995; 130: 522–527.
39. Parker J.D., Parker A.B., Parker J.O. et al. The effects of diuretic therapy on the development of tolerance to nitriglycerin and exercise capacity in patients with chronic stable ang. Circulation. 1996; 93: 691–696.
40. Rajagopalan S. et al. Angiotensin 11 mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation:contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest. 1996; 97: 1916–1923.
41. Munzel T., Kurz S., Rajagopalan S. et al. Hydralasin prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a membrane- bound NADH oxidase : a new action for an old drug.J Clin Invest. 1996; 98: 1465–1470.
42. Cohn J.N., Arhchibald D.G. et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterants Administration Cooperative Study.N Engl J Med. 1986; 314: 1547–1552.
43. Parker J.D., Parker A.B., Farrell B., Parker J.O. . Effect of hydralasin on the development of tolerance to continuous nitriglycerin. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 280: 866–875.
44. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease. JACC. 2012; 60: e44–164.
45. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
46. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
47. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485–
48. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999–3054.
49. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.

 

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, mononitrates, лечение, мононитраты, стенокардия

Особенности течения ишемической болезни сердца у женщин. Клинические наблюдения

Номер журнала: декабрь 2012  

Е.Е.Матвиенко, И.В.Родионова, Т.А.Кузнецова
БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница №2»

В статье демонстрируются случаи сложности диагностики стенокардии у женщин в перименопаузе из-за неоднозначности клинической картины, результатов дополнительных методов исследования, в том числе коронароангиографии.
Ключевые слова: стенокардия, перименопауза, диагностика.

Читать полностью

Категория : Статьи
Tags : диагностика, перименопауза, стенокардия

Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца

Номер журнала: июль 2011  

В.П. Лупанов
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва

В статье показана роль нитратов в терапии хронической ИБС и стабильной стенокардии. Рассмотрены показания, противопоказания к нитратам, возможности применения основных препаратов, профилактика толерантности к нитратам. Даются рекомендации по лечению различных групп больных ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, лечение, ди- и мононитраты, толерантность к нитратам.

Читать полностью

Категория : Статьи, Статьи1
Tags : ди- и мононитраты, ишемическая болезнь сердца, лечение, стенокардия, толерантность к нитратам

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Сенат США отозвал санкцию на вторжение в Ирак 29/03/2023
  • К подмосковным дачникам приедут мобильные ветеринарные пункты 29/03/2023
  • В Дублине закрылся единственный безалкогольный бар города 29/03/2023
  • Politico: Обвинение Трампу может быть предъявлено не раньше конца апреля 29/03/2023
  • В России появится стандарт качества на мед 29/03/2023
  • Мишустин установил форму отказа граждан от сбора биометрии для идентификации 29/03/2023
  • Собянин: Слухи о мобилизации распространяют провокаторы 29/03/2023

Ключевые слова

хроническая сердечная недостаточность rheumatology реабилитация сахарный диабет cardiology неврология clinical case артериальная гипертензия pregnancy gynecology острый коронарный синдром ревматология урология хирургия urology children дети клинический случай diabetes mellitus инфаркт миокарда профилактика диагностика diagnostics bemiparin probiotics пробиотики кардиология arterial hypertension surgery педиатрия гинекология онкология oncology treatment инсульт prevention endocrinology rehabilitation терапия беременность бемипарин pediatrics internal medicine neurology эндокринология
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"