Л.О. Минушкина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В статье обсуждается роль симпатической активации и особенности лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с сахарным диабетом (СД). Приводятся фармакологические особенности амлодипина и бисопролола, подчеркивающие эффективность использования комбинации этих препаратов в лечении больных с АГ и СД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет, амлодипин, бисопролол, фиксированная комбинация.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ

Rational Treatment for Hypertension in Patients with Diabetes: Potential of New Fixed Combinations

L.O. Minushkina

Federal State Budgetary Institution “Educational and Science Medicine Center” of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow

The paper highlights the role of sympathetic activation and consequential features of hypertension treatment at the presence of diabetes. Pharmacological action of amlodipine and bisoprolol emphasizes effectiveness of these drugs combination for the treatment on hypertensive patients with diabetes.
Keywords: hypertension, diabetes, amlodipine, bisoprolol, fixed combination.

===

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет часто являются коморбидными состояниями. Распространенность АГ среди больных с сахарным диабетом составляет от 20 до 60%, отличаясь в зависимости от возраста, этнической принадлежности, индекса массы тела и других факторов [1, 2]. В настоящее время появились данные о том, что наличие АГ является предиктором сахарного диабета. В проспективном исследовании проведено наблюдение за 4176 больными с АГ, получавшими антигипертензивную терапию. Наблюдение продолжалось 3,57 года. Больные с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка или каротидный атеросклероз имели более высокий риск развития сахарного диабета, независимо от исходного метаболического статуса, возраста, индекса массы тела [3].

Появились данные о том, что эндотелиальная дисфункция может предшествовать сахарному диабету, предрасполагать к его развитию. Поражение периферических артерий способствует формированию дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и нарушению экскреции инсулина [4]. Кроме того, для эндотелиальной дисфункции характерно нарушение синтеза NO эндотелием, что способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и гипергликемии [5].

Особенности лечения больных с АГ и сахарным диабетом

Для больных с сахарным диабетом характерны некоторые клинические особенности течения артериальной гипертензии: необычная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма, высокий утренний подъем АД определяют необходимость включения в план обследования таких больных суточного мониторирования АД. Среди пациентов с сахарным диабетом широко распространена изолированная амбулаторная (или «маскированная») артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с высоким риском развития поражения органов-мишеней и неблагоприятных исходов.

Рациональная антигипертензивная терапия у больных с сахарным диабетом также имеет ряд особенностей. Согласно рекомендациям по ведению больных с артериальной гипертонией Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2013 г., для больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом целевым является снижение систолического АД до 140 мм рт. ст. и диастолического АД до 85 мм рт. ст. [6]. Более низкий, чем для большинства категорий больных, целевой уровень диастолического АД, рекомендованный для пациентов с сахарным диабетом, обоснован результатами исследования HOT [7]. В Американских, Канадских и Британских рекомендациях по ведению больных с АГ для больных с сахарным диабетом в качестве целевого рассматривается уровень АД 130/80 мм рт. ст., хотя полезность такого уровня АД не является до конца доказанной. Данные различных исследований в этой области оказались противоречивыми.

Больные, имеющие сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии, рассматриваются как группа больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и осложнений сахарного диабета (макро-, так и микроангиопатии, ретинопатии, нефропатии). Эффективное снижение АД у больных с сахарным диабетом не менее значимо для снижения риска осложнений, чем тщательный контроль гликемии. У этой группы больных лечение артериальной гипертонии может начинаться сразу с комбинированной терапии. Использование комбинаций препаратов разных групп позволяет добиться более эффективного снижения риска неблагоприятных коронарных исходов по сравнению с увеличением дозы одного и того же препарата. При этом у больных с сахарным диабетом снижение риска неблагоприятных исходов на фоне комбинированной терапии более значимо, чем у больных с АГ без сахарного диабета, фиксируется дополнительное снижение риска не только коронарных осложнений, но и инсульта [8]. Предпочтительным является использование рациональных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Это позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии, добиваться более эффективного контроля за артериальным давлением в течении всех суток, повышать приверженность больных к лечению. Показано, что начало лечения больных с АГ сразу с фиксированных комбинаций позволяет улучшить контроль за АД и добиться нормализации АД в течении 1 года у 68% больных, что значимо больше, чем при использовании монотерапии или свободных комбинаций (59% больных) [9].

Для больных с сахарным диабетом и нефропатией приоритетом в использовании обладают комбинации на основе блокаторов активности ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа. Именно эти препараты способны замедлить прогрессирование нефропатии и обеспечить регрессию микроальбуминурии и протеинурии. Однако, при отсутствии нефропатии, значимых преимуществ этих групп препаратов нет.

Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). Тахикардия и симпатическая активация также ассоциированы с формированием поражения органов-мишеней, а также более высоким риском неблагоприятных исходов у больных с артериальной гипертонией (АГ). Показано, что увеличение ЧСС способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [1].

У значительного числа пациентов с сахарным диабетом возникает необходимость во включении в комбинации бета-адреноблокаторов. Это связано с наличием у больных сопутствующей ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, тахиаритмий, а также преобладанием у этой группы больных активации симпатической нервной системы. Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД.

Среди преимуществ бета-адреноблокаторов можно отметить антиаритмический эффект, способность снижать риск неблагоприятных исходов у больных, перенесших ИМ, имеющих ХСН. Бета-адреноблокаторы имеют антиатеросклеротический эффект у больных с периферическим атеросклерозом, уменьшают напряжение сдвига на эндотелий и способствуют уменьшению дисфункции эндотелия.

С другой стороны бета-адреноблокаторы могут вызывать увеличение межвизитной вариабельности АД, способствуют увеличению амплитуды пульсовой волны и не влияют существенно на уровень центрального давления, с чем связывают отсутствие влияния бета-адреноблокаторов на риск инсульта.

Кроме того, известно, что бета-адреноблокаторам свойственны некоторые неблагоприятные метаболические эффекты – возможно повышение уровня липидов, глюкозы крови. Неблагоприятные метаболические эффекты, однако, свойственны не всем бета-адреноблокаторам в разной степени. Так, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующим свойствами (карведилол и небиволол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол) практически лишены этих свойств, что подтверждено данным клинических исследований.

В настоящее время появилась новая фиксированная комбинация, включающая бета-адреноблокатор бисопролол с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином – препарат Конкор АМ (Takeda). Комбинация бета-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция не повышает риск инсулинорезистентности и сахарного диабета [10]. Эта комбинация обеспечивает дополнительные сосудистые эффекты, связанные с преимущественным снижением центрального давления в аорте на фоне лечения амлодипином, а также нивелирует неблагоприятные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы.

Фармакокинетические особенности бисопролола и амлодипина

Бисопролол (бисопролола фумарат) – кардиоселективный бета-адреноблокатор, не обладающей внутренней симпатомиметической и мембрано-стабилизирующей активностью. Кардиоселективность его несколько снижается при применении препарата в высоких дозах. При применении бисопролола более 20 мг/сут препарат может блокировать и b2-адренорецепторы. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Степень его абсорбции не зависит от приема пищи. Биодоступность при приеме внутрь дозы 10 мг/сут составляет до 80%. Однократный прием в сутки создает достаточную плазменную концентрацию препарата. Для бисопролола отмечен эффект кумуляции, в связи с чем после прекращения приема препарата его плазменная концентрация может сохраняться до 5 суток [11].

Препарат выводится почками (50%) и метаболизируется печенью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 20% принятой дозы препарата. Активных метаболитов не описано. Метаболизм препарата осуществляется с участием цитохрома 2D6. Почечная и печеночная недостаточность могут привести к двухкратному увеличению плазменной концентрации биспролола.

Амлодипин также имеет благоприятный фармакологический профиль. Этот препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность амлодипина достигает 90%. Амлодипин имеет достаточно длинный период полувыведения (до 35 часов), что обеспечивает достаточную продолжительность фармакологического эффекта и возможность приема препарата 1 раз в сутки. Амлодипин практически полностью метаболизируется печенью с участие цитохрома 3А4. Активных метаболитов у препарата нет.

При комбинировании амлодпина и бисопролола не возникает фармакокинетических взаимодействий. Плазменные концентрации, биодоступность, скорость метаболизма существенно не изменяются.

Эффективность в лечении АГ у больных с сахарным диабетом

Хорошая антигипертензивная эффективность и метаболическая безопасность доказана и для бисопролола и для амлодипина.

Бисопролол в лечении АГ в монотерапии при использовании в дозе 10 мг 1 р/сут снижает АД в среднем на 11,2/10,9 мм рт. ст. Бисопролол обладает большой продолжительностью антигипертензивного действия. Соотношение максимального и остаточного эффект составляет 86–93%, что существенно выше, чем при использовании других препаратов данной группы [12]. Высокая селективность бисопролола определяет меньший, чем при лечении другими бета-адреноблокаторами, риск развития неблагоприятных метаболических эффектов. При лечении больных с АГ было показано, что при сопоставимом антигипертензивном действии, бисопролол в меньшей степени вызывает увеличение уровня триглицеридов и не влияет на уровень ЛВП по сравнению с атенололом, пропранололом и пиндололом [13].

Для бисопролола получены данные о нефропротективных свойствах препарата. Так при сравнении эффективности бисопролола и лозартана оказалось, что параметры систолической и дистолической функции сердца, почечной гемодинамики и функции почек после 1 года лечения достоверно не отличались [14]. При лечении другой группы больных с артериальной гипертонией бисопрололом в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев также не отмечено снижения функции почек, параметров почечной гемодинамики и сердечного выброса [15].

При сравнении эффективности бисопролола и атенолола у больных АГ оказалось, что препараты по-разному влияют на центральное АД в аорте, вариабельность АД и чувствительность барорецепторов аорты. 5 мг бисопролола и 50 мг атенолола вызывали одинаковое снижение периферического АД. На фоне терапии бисопрололом достоверно более выраженным оказалось снижение систолического и пульсового АД в аорте. Индекс аугментации для ЧСС 75/мин уменьшался на фоне приема бисопролола (с 29%±11% до 25%±12%; p = 0,026). В группе бисопролола отмечена тенденция к увеличению чувствительности барорецепторов, по сравнению с группой атенолола, не достигшая, однако, статистической достоверности [16] Таким образом, для бисопролола оказались свойственны ангиопротективные эффекты.

Бисопролол при лечении артериальной гипертонии не оказывает существенного влияния на уровень липидов крови, углеводный обмен (по данным глюкозотолерантного теста) и улучшал качество жизни. Эти данные касаются больных разных возрастов – и пожилого и молодого возраста [17].

В одном из исследований на группе из 125 больных с АГ, ХСН и сахарным диабетом 2 типа сравнили влияние бисопролола и карведилола на состояние углеводного обмена, микроальбуминурию и скорость клубочковой фильтрации. Терапия карведилолом в среднем продолжалась 1,9 лет, бисопрололом – 1,4 года. В группе, получавшей карведилол, отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина – с 7,8% до 7,3%. В подгруппе бисопролола и во всей группе достоверной динамики гликозилированного гемоглобина не отмечено. Не было достоверных различий в динамике СКФ, микроальбуминурии, уровня липидов крови. Таким образом, применение бета-адреноблокаторов не вызывало неблагоприятных метаболических изменений у больных с сахарным диабетом [18].

В исследовании на группе из 92 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, получающих стабильную сахароснижающую терапию, провели сравнение антигипертензивной эффективности бисопролола и каптоприла. Лечение продолжалось 12 недель. В конце лечения между группами не отмечено достоверных различий по уровню систолического и диастолического АД. Кроме того, не отличались уровни глюкозы натощак, через 2 ч после нагрузки глюкозой, уровни гликозилированного гемоглобина. Таким образом, бисопролол не оказывал неблагоприятного воздействия на углеводный метаболизм у больных с сахарным диабетом [19].

В плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность бисопролола у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Бисопролол достоверно снижал АД, но не влиял существенно на состояние липидного и углеводного обмена [20].

Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин также высокоэффективен в лечении АГ. В когортном исследовании, проведенном в Испании, провели анализ эффективности лечения амлодипином 7648 больных с АГ. Терапия амлодипином в дозе 5–10 мг/сут позволила снизить АД в среднем на -26,7/–14,6 мм рт. ст., 38,6% больных при этом достигли целевого снижения АД. 10-летний риск развития осложнений, рассчитанный по шкале SCORE, на фоне терапии снизился с 24,7% до 8,6% [21]. При метаанализе исследований, в которых амлодипин использовался в качестве антигипертензивной терапии, среднее снижение систолического АД на фоне монотерапии составило 17,5 мм рт. ст. Эффективность была выше у пожилых больных и больных с изолированной систолической АГ. Дополнительная эффективность амлодипина показана и при его использовании в комбинированной терапии, причем в 16 из 17 исследований применялись фиксированные комбинации с включением этого антагониста кальция [22].

В исследовании эффективности амлодипина у больных с сахарным диабетом (Amlodipine Diabetic Hypertension )Efficacy Response Evaluation Trial на группе из 411 больных с сахарным диабетом и АГ проанализировали эффективность этого антагониста кальция как компонента комбинированной терапии. Амлодипин в дозе 5–10 мг или плацебо добавлялись к лечению больных, получавших квинаприл или лизиноприл. Добавление амлодипина создало дополнительное снижение АД на 8,1/5,4 мм рт. ст. При этом дополнительно 27,5% больных достигали целевого снижения АД (в группе плацебо – 12% больных) [23].

У больных с сахарным диабетом 2 типа эффективная антигипертензивная терапия амлодипином способствует снижению инсулинорезистентности тканей к инсулину по индексу HOMA и снижению уровня фактора некроза опухолей [24].

При сравнении эффективности амлодипина в дозе 5–10 мг у больных с эссенциальной АГ и с АГ в сочетании с сахарным диабетом оказалось, что при одинаковой реакции АД, в группе больных с сахарным диабетом терапия амлодипином не влияет существенно на показатели углеводного обмена. У больных с эссенциальной АГ лечение амлодипином способствует снижению уровня инсулина после нагрузки глюкозой [25].

Фиксированная комбинация Конкор АМ существует в нескольких вариантах дозировок – сочетание 5 мг или 10 мг бисопролола с амлодипином в дозе 5 и 10 мг, что позволяет индивидуализировать терапию. Показано, что использование этих фиксированных комбинаций высокоэффективно и обеспечивает эффективный контроль за АД у 82,5% больных. Комбинация 5 мг бисопролола и 5 мг амлодипина позволяет добиться более быстрого снижения АД, чем монотерапия каждым из препаратов в монотерапии и получить дополнительное снижение АД [26]. Снижение АД при использовании комбинаций в полных дозах позволяет достичь снижения систолического АД на 37,4 мм рт. ст., а диастолического АД на 20,5 мм рт. ст. [27]. Кроме того, фиксировалось значимое уменьшение ЧСС, что говорит об эффективном подавлении активности симпатической нервной системы. Комбинация отличается и хорошей переносимостью.

Таким образом, фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина обладает хорошей антигипертензивной эффективностью. Каждый из компонентов этой комбинации имеет достаточную доказательную базу безопасности, хорошей переносимости и органопротективных свойств у больных с сахарным диабетом. Это расширяет возможности комбинированной терапии у этой группы больных, отличающихся высоким риском осложнений и требующих особых подходов в лечении.

Литература

1. Thorin E., Thorin-Trescases N. Vascular endothelial ageing, heartbeat after heartbeat. Cardiovasc Res. 2009 Oct 1; 84 (1): 24–32.
2. Makrilakis K., Bakris G. Diabetic hypertensive patients: improving their prognosis. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31: Suppl. 2: S34–S40.
3. Izzo R., de Simone G., Trimarco V. at al. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus. Eur Heart J. epub 27 June 2013.
4. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev. 1998; 19: 477–490.
5. Balletshofer B.M., Rittig K., Enderle M.D., Volk A., Maerker E., Jacob S., Matthaei S., Rett K., Haring H.U. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation. 2000; 101: 1780–1784.
6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31(10): 1925–1938.
7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 Jun 13; 351 (9118): 1755–1762.
8. Gradman A.H., Parisé H., Lefebvre P. et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013 Feb; 61 (2): 309–318.
9. Egan B.M., Bandyopadhyay D., Shaftman S.R. et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012 Jun; 59 (6): 1124–1131.
10. Cooper-DeHoff R.M., Bird S.T., Nichols G.A. et al. Antihypertensive drug class interactions and risk for incident diabetes: a nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2013 Jun 10; 2 (3): e000125.
11. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance. Clin Physiol Biochem. 1990; 8 Suppl 2: 28–34.
12. Haasis R., Bethge H.. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987 Dec; 8 Suppl M: 103–113.
13. Fogari R., Zoppi A., Pasotti C. et al. Effects of different beta-blockers on lipid metabolism in chronic therapy of hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1988 Dec; 26 (12): 597–604.
14. Parrinello G., Paterna S., Torres D. et al. One-year renal and cardiac effects of bisoprolol versus losartan in recently diagnosed hypertensive patients: a randomized, double-blind study. Clin Drug Investig. 2009; 29 (9): 591–600.
15. Paterna S., Parrinello G., Di Pasquale P. et al. Medium-term effects of bisoprolol administration on renal hemodynamics and function in mild to moderate essential hypertension. Adv Ther. 2007 Nov–Dec; 24 (6): 1260–1270.
16. Zhou W.J., Wang R.Y., Li Y. et al. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension. PLoS One. 2013 Sep 10; 8 (9): e72102.
17. Haneda T., Ido A., Fujikane T. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1998 Jan; 35 (1): 33–38.
18. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc Diabetol. 2012 Feb 14; 11: 14.
19. Wang B., Song W.H., Liu G.Z.; Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Jul; 44 (7): 503–5.
20. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 Suppl 11: S96–99.
21. Zamorano J., Rodriguez Padial L., Cosín J. et al. Amlodipine reduces predicted risk of coronary heart disease in high-risk patients with hypertension in Spain (The CORONARIA Study). J Int Med Res. 2008 Nov–Dec; 36 (6): 1399–1417.
22. Levine C.B., Fahrbach K.R., Frame D. et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Ther. 2003 Jan; 25 (1): 35–57.
23. Kloner R.A., Neutel J., Roth E.M. et al. Blood pressure control with amlodipine add-on therapy in patients with hypertension and diabetes: results of the Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial. Ann Pharmacother. 2008 Nov; 42 (11): 1552–1562.
24. Ersoy C., Imamoğlu S., Budak F. et al. Effect of amlodipine on insulin resistance & tumor necrosis factor-alpha levels in hypertensive obese type 2 diabetic patients. Indian J Med Res. 2004 Nov; 120 (5): 481–488.
25. Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al. Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens. 1994 Jan; 7 (1): 36–45.
26. Shirure P.A., Tadvi N.A., Bajait C.S. et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage-2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci. 2012; 1 (1): 13–19.
27. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–234.