М.Р. Оразов, А.В. Чайка, Е.Н. Носенко

НИИ медицинских проблем семьи, Донецкий национальный медицинский университет, Украина

Эндометриоз является одной из актуальных проблем в гинекологической практике. Целью исследования явилось изучение клинической эффективности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов в ликвидации метроррагий у женщин фертильного возраста с аденомиозом. В исследование включили 56 пациенток в возрасте 32-40лет с аденомиозом матки, осложненным кровотечением. Учитывая предварительно полученные результаты (исследования отдаленных результатов и других параметров продолжаются), позволяют применять препараты из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов с тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом для лечения метроррагий, вызванных аденомиозом.
Ключевые слова: аденомиоз, метроррагия, репродуктивный возраст, улипристал.

Сведения об авторах:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., докторант НИИ медицинских проблем семьи, Донецк, Украина, врач высшей квалификационной категории
Чайка Андрей Владимирович – д.м.н., профессор, директор НИИ медицинских проблем семьи. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Носенко Елена Николаевна – д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе, НИИ медицинских проблем семьи

New opportunities in the treatment of metrorrhagias caused by adenomyosis

М.R. Orazov, A.V. Chaika, E.N. Nosenko

SRI for Medical Problems in Family, Donetsk National Medicine University, Ukraine

Endometriosis is one of the important problems in gynecology. The aim of presented study was to investigate effectiveness of selective progesterone receptor modulators in the treatment of metrorrhagias in women of fertile age with adenomyosis. The study included 56 patients aged 32-40 with uterine bleeding caused by adenomyosis. Preliminary results (long-term outcomes and other data are being evaluated) allow use of selective progesterone receptor modulators with tissue-specific partial antiprogesterone effect for the treatment of metrorrhagias caused by adenomyosis.
Keywords: adenomyosis, metrorrhagia, fertile age, ulipristal.

===

Введение

Эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых загадочных и труднообъяснимых заболеваний, приносящих значительный ущерб здоровью женщин. Частота эндометриоза, по данным разных исследователей, варьируется от 12 до 50% у женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз – это заболевание, характеризующееся наличием функционально активных структур эктопического эндометрия (желез и стромы) за пределами полости матки, с признаками клеточной активности, разрастание их приводит к образованию спаек и нарушению физиологических процессов [1–3, 5] В структуре генитального эндометриоза наиболее часто встречается аденомиоз – поражение тела матки [5].

Аденомиоз является широко распространенным заболеванием. Частота его выявления в популяции, по данным различных авторов, варьирует от 10 до 53% [3–5]. Эта патология является одной из существенных, а по некоторым данным, основной причиной дисменореи, гиперменорреи и тазовых болей [3, 7].

От 28 до 44% случаев метроррагий органического генеза ассоциированы с аденомиозом. Кровотечения, вызванные аденомиозом, у 87% пациенток являются рефрактерными к консервативной терапии, причем у 22% из них требуют удаления матки по экстренным показаниям [15].

На сегодняшний день в литературе отмечается выраженная тенденция к гиподиагностике данной патологии. Частота диагностических ошибок, по данным различных авторов, составляет от 25 до 40% [3, 5, 17]. В то же время отмечается гипердиагностика данной патологии, связанная с отсутствием общепринятых стандартов обследования [8]. Свыше 80% больных направляют в стационар без предположительного диагноза «аденомиоз» с указанием на другую патологию или отдельный симптом заболевания [4]

Аденомиоз часто сопутствует гиперплазии эндометрия и миоме матки, что снижает чувствительность и специфичность многих инструментальных методов исследования в диагностике аденомиоза [7]. Окончательную клиническую верификацию диагноза аденомиоза можно установить только после морфологического исследования миометрия (препараты удаленной матки, биоптаты миометрия), что не представляется возможным в ходе инструментального обследования методом выскабливания полости матки, традиционно используемого с диагностической и лечебной целями у женщин с прогрессирующими метроррагиями. Несвоевременно определяются показания к радикальному хирургическому лечению, в том числе за счет того, что больные зачастую подвергаются многократным диагностическим выскабливаниям матки. Генез патологической кровопотери при аденомиозе связан, прежде всего, с формой и активностью процесса, глубиной и характером поражения миометрия эндометриоидными гетеротопиями, возможно присоединении патологии эндометрия [6] Продолжительные метроррагии приводят к дефициту железа с последующим формированием различных серьезных осложнений, в том числе и клинико-гематологического синдрома железодефицитной анемии [4].

В связи с высоким удельным весом больных с аденомиозом, особенно важным является индивидуальный и современный подход к подтверждению диагноза. Своевременная диагностика и лечение аденомиоза дают возможность сохранить либо восстановить репродуктивную функцию, избежать возможных осложнений, увеличить удельный вес органосохраняющих операций по данному поводу и снизить число выполняемых гистерэктомий [2, 4, 6, 9].

Дифференциальная диагностика генеза метроррагии в репродуктивном возрасте является одной из актуальных проблем клинической гинекологии. Сохранение репродуктивной функции женщин с внедрением высокоэффективных достоверных и применимых в клинической практике методов лечения метроррагий, связанных аденомиозом, является важной задачей репродуктологии.

В последнее время многими учеными активно изучается применение селективных модуляторов прогестероновых рецепторов для лечения доброкачественных опухолей женской половой сферы, включая миому матки. В данном случае речь идет о применении из этой группы препарата улипристала ацетат, оказывающего специфический и прямой эффект на эндометрий и миому матки, вызывая уменьшения их размеров через ряд механизмов , включающих подавления пролиферации клеток и индукцию апоптоза. Прогестерон считается фактором риска многих пролиферативных заболеваний матки, что стимулирует рост интереса к модулированию прогестеронового пути. В ряде исследований селективных модуляторов прогестероновых рецепторов установлено, что прогестероновый антагонизм, частичное снижение концентрации эстрогенов посредством частичного подавления секреции ФСГ и ЛГ и прямого воздействия на эндометрий вызывает аменорею, что вызывает благоприятных эффект при лечении миомы и других пролиферативных заболеваний матки и эндометрия [11–13].

Однако в доступной литературе имеются единичные сведения, касающиеся эффективности применения данного препарата в устранении геморрагической симптоматики аденомиоза, что и послужило целью для продолжения изучения целесообразности селективных модуляторов прогестероновых рецепторов именно при этой патологии.

Материал и методы

В настоящее исследование включили 56 пациенток в возрасте от 32 до 40 лет с аденомиозом матки, осложненным кровотечением, поступивших в гинекологическое отделение стационара, со средней продолжительностью заболевания 4±2 года. Всем пациенткам на момент поступления для установления генеза метроррагии было произведено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате AcuVista RS880t( Ray Systems), для эндоскопической верификации и уточнения морфологической картины эндометрия выполняли гистероскопию по традиционной методике на аппарате известной компании Karl Stors с последующим раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала. В зависимости от ультразвуковой и гистероскопической картины аденомиоза, исследуемые женщины разделены на 3 группы. Первую группу составили 19 (33,9%) женщин с аденомиозом 1-й степени, вторую – 23 (41%) с аденомиозом 2-й степени и наконец 14 (25,1%) пациенток с аденомиозом 3-й степени. Средний возраст пациенток в трех исследуемых группах детально не отличался и составил в среднем 36±2 года. Критерием включения в группу являлся установленный диагноз аденомиоз и наличие доминирующего симптома: метроррагия и репродуктивный возраст, информированное согласие женщин на проведение данного исследования. Критерием исключения женщин были воспалительные заболевания матки и придатков, миома матки и опухоли яичников, менопаузальный возраст, отсутствие информированного согласия больных.

Для уточнения функционального состояния различных отделов репродуктивной системы и выявления их резервных возможностей всем пациентам исследовали сыворотку крови на показатели гормонального стероидного профиля (профиль женских половых гормонов) на момент поступления в гинекологический стационар и далее на фоне проводимой терапии в динамике через 1, 2, 3 месяца с использованием анализатора Alisei Q.S. (SEAC, Италия) методом ИФА–БИО, используя стандартизированные наборы производства ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» и ООО «Компания Алкор Био». Всем женщинам из трех групп одинаково, независимо от степени течения заболевания, согласно инструкции, с целью лечения метроррагии назначен препарат улипристала ацетат в суточной дозе 5 мг, по одной таблетке один раз в день, независимо от приема пищи, сразу после проведения гистероскопии в течение трех месяцев. Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t–критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Изученные анамнестические данные всех женщин исследуемых групп (n=56) выявило: раннее менархе у 19 (33,9%), своевременное менархе 13 (23,3%) и у 24 (42,8%) пациенток- позднее менархе. Это свидетельствует о функциональной неполноценности механизмов регуляции менструального цикла, прежде всего в системе гипоталамус–гипофиз–яичники еще с самого начала – периода становления репродуктивной системы.

Паритетные параметры исследуемых (n=56) показали, что количество рожавших женщин 33 (58,9%) было намного больше, чем количество не рожавших 23 (41,2%). При этом, в анамнезе имели 1 роды – 9 (16%), в анамнезе двое родов и больше – 24 (42,8%) женщин. Количество самопроизвольных родов 21 (63,7%) превалировало над количеством оперативных родов 12 (27,3%) исследуемых пациенток. В репродуктивных показателях анамнеза заслуживает внимание для развития заболевания важные фактор потенциальной репродуктивной агрессии, такие как: аборт, который в анамнезе встречался у 34 (34,35%)женщин, самопроизвольные выкидыши у 19 (33,9%) и различные иные инструментальные вмешательства в полость матки – 14 (14,14%) пациенток (таблица).

Изучение основных показателей фертильности у данных женщин (n=56) показало: первичное бесплодие выявлено у 12 (21,4%) и у 22 (39,2%) пациенток вторичное бесплодие соответственно. В таблице представлены все параметры гинекологического, паритетного, репродуктивного анамнеза исследуемых женщин.

Детальный анализ клинической картины аденомиоза выявил следующее: доминирующим симптомом заболевания во всех трех группах является метроррагия-ациклические маточные кровотечения органического генеза различной степени выраженности. При этом мы обратили внимание на то, что у всех пациенток отмечались сочетание нескольких симптомов одновременно. Итак, на дисменорею и полименоррею жаловались 44 (35,78%) и 33 (26,83%) в подавляющем большинстве случаев, чем на меноррагию 28 (22,76%) и межменструальные кровянистые выделения 18 (14,63%) женщин с аденомиозом соответственно. В приведенном рисунке указаны все клинические проявления нарушения менструального цикла (сочетание симптомов).

Изучалась также и морфология соскобов эндометрия. Структура морфологических особенностей соскобов эндометрия после раздельного диагностического выскабливания стенок матки и цервикального канала выявило, что из всех женщин с аденомиозом (n=56) у 34 (60,7%) основная патология сочеталась с пролиферативной патологией эндометрия. Итак, из них у 20(58,8%) была выявления железистая гиперплазия эндометрия, у 11 (32,3%) железисто-кистозная гиперплазия и у 3 (8,9%) пациенток диагностирован полип эндометрия. В ходе оценки результатов первичного гормонального тестирования женщин сыворотки крови, мы отметили что в первой группе женщин исходно (с А1степени, n=19) у 4 (21%) обнаружена гиперпролактинемия и у 5 (26,4%) – гиперэстрогенемия, во второй группе (n=23 с А2степени) у 6 (26,1%) женщин гиперпролактинемия и у 8(34,7%) – гиперэстрогенемия и наконец в третьей группе (с А3 степени, n=14) у 12 (85%) выявлено гиперпролактинемия и и почти у всех (98,5%) – гиперэстрогенемия.

На фоне приема препарата улипристала ацетат в суточной дозе 5мг, изучили динамику клинической эффективности терапии доминирующего симптома аденомиоза. В течение первой недели применения препарата кровяные выделения прекратились у 17 (89,5%) женщин первой группы и 13 (56,5%) второй группы. В течение второй недели у пациенток первой группы полностью у всех, со второй группы у 6 (21,1%) и всего лишь у троих женщин (21,4%) из третьей группы соответственно отмечался положительный эффект. Дальнейшее изучение в течение третьей недели показало, что у оставшихся пациенток из второй группы 4 (17,4%) полностью ликвидировалась данная симптоматика. Статистика в третьей группе складывалась следующим образом: у 4 (28,6%) аналогично наблюдали положительный эффект, а у остальных полная клиническая эффективность не наблюдалась. В конце четвертой недели остались 3 (21,4%) пациентки из третьей группы без динамики и у 2 кровотечение не прекратилось вообще. В дальнейшем данным пациентам была пересмотрена тактика ведения лечения. Через 4 недели во время лечения мы обнаружили рецидив метроррагии у 2-х женщин (14,3%) из третьей группы, у которых ранее был отмечен положительный эффект, но тем не менее это не явилось основанием для отмены терапии, а, наоборот, доза препарата была удвоена (10 мг) и получен положительный результат через 7–8 дней. Наши данные совпадают с таковыми в исследованиях A.Agarwal (2006), J.P.Pelage et al (2008).

Уменьшение болевого синдрома отметили 59,8% женщин, выраженность дисменореи уменьшилось в 64,2% исследуемых. Контрольные ультразвуковые показатели эхоструктуры эндометрия не выявило пролиферативных изменений на фоне лечения и даже через два месяца после отмены препарата.

Показатели гормонов крови во всех трех группах имели определенную тенденцию: при допустимых значениях, существенных изменений в процессе терапии ЛГ, DEA-S,тестостерон, прогестерон не выявлено. Динамика остальных определяемых гормонов через 1,2,3 месяца после терапии улипристала ацетатом показал достоверные различия в уровне гонадотропных гормонов до начала лечения и после окончания. Отмечены эти изменения во всех трех группах исследования. Терапия улипристала ацетатом способствовала снижению уровня ФСГ (р<0,01) и в меньшей степени Е2 (р<0,05). Исходная гиперпролактинемия во всех трех группах значимую тенденцию к снижению не имела, хотя незначительное снижение пролактина было более выражено в первой и во второй группе. Это, наверняка, связано с определенным преморбидным фоном, часто встречающимся при данной патологии. Гиперэстрогенемия, ликвидированная на фоне терапии во всех группах исследования, с нашей точки зрения, обусловлена уникальным действием данного препарата и достоверна во всех трех группах, с незначительной разницей между группами. (р<0,05) К концу лечения средние показатели эстрадиола соответствовали уровню характерных для показателей середины фолликулиновой фазы менструального цикла. Полученные нами данные сопоставимы с результатами других исследователей [8, 12]

Наиболее часто из побочных эффектов встречалась головная боль, приливы жара и незначительные боли в области молочных желез. Но, несмотря на данные проявления побочного действия препарата, ни одна пациентка не отказалась от его применения. Частота возникновения побочных эффектов между тремя группами достоверно не различалась.

В свете того, что единственным методом лечения, устраняющий всю симптоматику аденомиоза, является гистерэктомия, настоящая малоинвазивная и медикаментозная терапия ликвидации симптоматики заболевания, является эффективной и актуальной.

Применение в качестве медикаментозной терапии селективных модуляторов прогестероновых рецепторов связано с прямым действием препарата на эндометрий и тканеспецифическим антагонистическим действием на рецепторы прогестерона. Терапия улипристала ацетатом в лечении метроррагии у больных аденомиозом способствует восстановлению гематологических показателей крови в результате быстрой ликвидации геморрагической симптоматики. (Goodwin SC, McLucas B, Lee M, et al. 2008)

Вывод

Применение препарата улипристала ацетата показало клиническую эффективность в быстром устранении симптома – метрорагии, уменьшении интенсивности боли и дискомфорта, в значительном улучшении эхографических параметров, по данным лабораторных анализов, не вызывает повышения уровня гонадотропных гормонов характерных для постменопаузального периода при этом сохраняя эстрогенопротективность и минимальное количество побочных эффектов.

Литература

1. Адамян JI.B., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: клиника, диагностика, лечение: Методические рекомендации. Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН. М.: 1997; 31.
2. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Гистероскопия в диагностике и лечении патологии матки. Эндоскопия в гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. М.: 1997; 63–70.
3. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998; 320.
4. Айламазян Э.К. Отдаленные последствия лечения больных наружным генигальным эндометриозом препаратом золадекс. Акушерство и гинекология. 1995; 5 (Приложение).
5. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. СПб.: 1998; 33.
6. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. М.: Тверь, 2002; 294.
7. Погасов А.Г. Эффективность хирургического лечения миомы матки в сочетании с аденомиозом: Автореф. дис.канд. мед. наук. М.: 1998; 21.
8. Левитина Е.И.Усовершенствование диагностики аденомиоза при ургентных не гравидарных метроррагиях. Автореф. дис.канд. мед. наук. М.: 2004; 29–32.
9. Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; З: 32–38.
10. Vercellini P., Parazzini F., Oldani S. Adenomyosis at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics. Hum. Reprod. 1995; 10 (5): 1160–1662.
11. Vercellini P., Trespidi L., Panazza S. et al. Laparoscopic uterine biopsy for diagnosing diffuse adenomyosis. J. Reprod. Med. 1996; 41 (4): 220–224.
12. Wiczyk H.P., Janus C.L., Richards C.L. et.al. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasound in evaluating follicular and endometrial development throughout the normal cycle. Fértil. Steril. 1988; 49: 969.
13. Wood C. Surgical and medical treatment of adenomyosis. Hum. Reprod. Update (England).-Jul. Aug. 1998; 4 (4): 323–336.
14. Wood C., Maher P., Hill D. Biopsy diagnosis and conservative surgical treatment of adenomyosis. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1994; 1 (4): 313–316.
15. Batista M.C., Cartledge T.P., Zellmer A.W., Merino M.J., Axiotis C., Loriaux D.L., Nieman L.K. Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU 486: a potential new contraceptive strategy. Am J Obstet Gynecol. 1992 Jul; 167 (1): 60–5.
16. Burroughs K.D., Howe S.R., Okubo Y., Fuchs-Young R., LeRoith D., Walker C.L. Dysregulation of IGF-I signaling in uterine leiomyoma. J Endocrinol. 2002 Jan; 172 (1): 83–93.
17. Cadepond F., Ulmann A., Baulieu E.E. RU486 (mifepristone): mechanisms of action and clinical uses. Annu Rev Med. 1997; 48: 129–56.
18. Levens E.D., Wesley R., Premkumar A., Blocker W., Nieman L.K. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasound for determining fibroid burden: implications for research and clinical care. Am J Obstet Gynecol. 2009 May; 200 (5): 537. e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2008.12.037. Epub 2009 Mar 9.
19. Nieman L.K., Blocker W., Nansel T., Mahoney S., Reynolds J., Blithe D., Wesley R., Armstrong A. Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study. Fertil Steril. 2011 Feb; 95 (2): 767–72.e1-2. Epub 2010 Nov 5.