О.А. Тарабрин, А.В. Туренко, С.С. Щербаков, Д.Г. Гавриченко, А.А. Усачева

Одесский национальный медицинский университет, Одесса, Украина

В статье приводятся результаты исследования по использованию низкочастотной пьезоэлектрической гемовискозиметрии для диагностики нарушений гемостаза, а также сравнительному использованию в целях тромбопрофилактики нефракционированного гепарина и бемипарина у пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака тела матки.

Ключевые слова: рак тела матки, тромбопрофилактика, бемипарин, нефракционированный гепарин, хирургия, пьезоэлектрическая гемовискозиметрия.

Сведения об авторе:
Тарабрин Олег Александрович – профессор, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии с последипломной подготовкой Одесского национального медицинского университета, Украина
(Статья ранее опубликована в журнале “Здоровье женщины”, 2010; 3: 49.)

Bemiparin as a Part of Prevention and Correction for Coagulation Disorders in Hysterocarcinoma Patients at the Stage of Surgical Treatment

O.A. Tarabrin, A.V. Turenko, S.S. Shcherbakov, D.G. Gavrichenko, A.A. Usachyova

Odessa National Medicine University, Odessa, Ukraine

Paper presents trial results on usage of piezoelectric viscometer for blood viscosity assessment to detect coagulation disorders, as well as on comparative effectiveness of unfractionated heparin (UFH) and bemiparin for venous thrombosis prevention in patients with hysterocarcinoma at surgery stage.

Keywords: hysterocarcinoma, thrombosis prevention, bemiparin, UFH, surgery, piezoelectric viscometer.

===

За последнее десятилетие в Украине отмечается стойкий рост заболеваемости раком с 314,4 случаев на 100 тыс населения в 1997 до 331,7 в 2007 г. (в среднем на 0,6% ежегодно). В структуре онкозаболеваний рак эндометрия (РЭ) составляет 7,6%, а среди злокачественных опухолей малого таза он занимает первое место. За последнее десятилетие в Украине отмечено увеличение заболеваемости раком эндометрия (РЭ) – 25,9 на 100 тыс населения в 2006 г. (26,7 – в 2007 г.). Не имеет тенденции к уменьшению показатель смертности при РЭ – 8,3 на 100 тыс населения. Больные с впервые выявленным раком I—II стадии составляют 86,8%, III—IV – 13,2%. Каждая восьмая из числа взятых на учет женщин относится к группе с неблагоприятным прогнозом, что объясняет догодичную летальность (11,7%) и низкую пятилетнюю выживаемость, которая по Одесскому региону составляет от 49,4 до 50,7% [1].

Актуальность проблем, связанных с профилактикой и лечением тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, обусловлена целым рядом причин. В 1861 г. во время своей лекции известный парижский врач Armand Trousseau представил пациента с сочетанием phlegmasia alba dolens и раковой кахексией. С тех пор связь между зло качественным процессом и венозным тромбозом хорошо известна и достаточно изучена. Идеопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [4].

Около 50% больных со злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%. Тромбоз является второй причиной смерти у онкологических больных. Наличие злокачественной опухоли приводит к высвобождению тканевого тромбопластина и фибринолитических субстанций, а также к патологической экспрессии опухолевых прокоагулянтов, прямо повышающих активность Х-фактора. Проведение цитостатической, эндокринной терапии зачастую сопровождается развитием геморрагического синдрома и тромботических осложнений. Крайне важным представляется решение проблемы тромботических осложнений у больных, оперированных по поводу злокачественной опухоли. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей встречается более чем у 60% онкологических больных, что в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии, причем тромбоэмболия легочной артерии развивается в 3% случаев [4, 8].

Механизм развития нарушений системы гемостаза достаточно сложен и включает множество взаимосвязанных факторов на различном уровне гемокоагуляции. Пусковыми факторами могут быть как собственно реакция организма на развитие неоплазии, так и более специфические факторы: выброс в кровяное русло высокоактивного тканевого тромбопластина, активаторов фибринолиза, а также поступление в кровоток специфических прокоагулянтов. Причем повышение уровня опухользависимого тканевого тромбопластина является маркером опухолевого роста и свойственно практически всем солидным опухолям. Помимо этого, клиническую значимость также имеют различные фибринолитические субстанции, такие, как плазминоген, активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (PAI 1, алексин II). В последнее время все большее значение в клинической практике при исследовании активации тромбооб- разования приобретают другие факторы: D-димер, фибринопептид А, фактор VIIa, фрагменты протромбина 1-2, а также комплекс тромбин-антитромбин. Как при любом виде тромбоза, пусковым механизмом является сочетание патологических факторов, известное под названием триады Вирхова:

• стаз;
• повреждение эндотелиальной выстилки сосуда;
• гиперкоагуляция крови.

В случаях онкологической патологии основным фактором является состояние гиперкоагуляции, обусловленное развитием самой опухоли и связанных с этим нарушениями гомеостаза. Вторым по значимости фактором является стаз, обусловленный несколькими причинами. В первую очередь, это длительная иммобилизация пациентов, обусловленная либо объемом и характером оперативного вмешательства, либо распространенностью процесса. Причем в развитии локального стаза немаловажную роль играет непосредственное сдавление опухолью сосудистой стенки, абдоминальная гипертензия [5, 6]. Наиболее характерен такой вид нарушения для рака тела матки со сдавлением нижней полой вены и тромбозом глубоких вен голени.

Эпидемиологические исследования, проведенные у онкологических больных, показали, что венозные тромбозы на различном уровне выявляются у 10–15% пациентов. По данным V.V.Kakkar и соавт. (1999), при использовании высокоэффективного метода диагностики с применением фибриногена, меченного изотопом I125, частота тромбоза глубоких вен голени у онкологических пациентов выявлялась в 41% случаев, тогда как в группе пациентов общехирургического профиля она достигала лишь 26%.

Посмертные исследования показали, что частота венозных тромбозов у пациентов с диссеминированным опухолевым процессом достигает 40–50%. Наиболее часто венозные тромбозы выявляются у пациентов с раком тела и хвоста поджелудочной железы. Достаточно закономерным является тот факт, что увеличение частоты тромбозов в группе с онкопатологией приводит к увеличению количества тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА), достигая 20%. По данным О.Д.Мишнева (2000), более чем у половины пациентов ТЭЛА остается не диагностированной при жизни. Согласно данным M.C. Rasmussen и соавт. (1995), основными предрасполагающими факторами развития массивной тромбоэмболии является сочетание онкологической патологии с выполнением расширенных хирургических вмешательств.

Согласно метаанализу, выполненному A.S.Gallus (1997) в нескольких независимых исследованиях по изучению эффективности профилактики тромботических осложнений у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на брюшной полости, отмечается выраженная тенденция к увеличению частоты тромбозов в группе больных, оперированных по поводу онкопатологии. В целом послеоперационный ТГВ при онкологической патологии встречается у 66–67% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии. Особая опасность послеоперационных тромбозов глубоких вен заключается в том, что до 80% их протекает бессимптомно, зачастую манифестируя развернутой клиникой ТЭЛА [5].

Следует также отметить, что даже после удачно проведенного лечения частота ретромбоза у онкологических пациентов превышает аналогичные показатели у пациентов общего профиля. Так, согласно данным V.Kakkar и соавт. (1999), при удовлетворительных результатах лечения тромбозов глубоких вен частота ретромбоза в группе с онкопатологией составила 1,78%, тогда как в контрольной группе данное осложнение отмечалось лишь в 0,63%. Однако даже среди онкологических больных, у которых риск развития тромботических и связанных с ними эмболических осложнений значительно выше, отмечается разница в частоте развития этих осложнений. В первую очередь это обусловлено характером и агрессивностью проводимого лечения. Так, хирургическое лечение, само по себе несущее высокий риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболии, в сочетании с активным онкологическим процессом характеризуется более значительным риском развития этих грозных осложнений. Причем даже при выполнении одинакового объема операции риск развития тромбоза у онкологических пациентов выше более чем в 3 раза. Другими факторами риска являются такие факторы, как проведение химио- и гормонотерапии, длительная иммобилизация пациентов (например, при паллиативном лечении метастазов в кости), наличие постоянного венозного катетера, особенно в бассейне бедренной вены [3]. Наиболее известными факторами, повышающими риск развития венозных тромбозов у онкологических пациентов, являются:

• длительная иммобилизация пациентов;
• хирургические вмешательства;
• химиотерапия или гормонотерапия;
• локализация опухоли в области малого таза;
• длительная установка центрального венозного катетера.

Цель данного исследования – улучшение результатов лечения больных с раком тела матки путем внедрения нового метода диагностики (низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии) нарушений в системе гемостаза и комплексного подхода в тромбопрофилактики.

Материал и методы

Исследованы результаты хирургического лечения в гинекологическом отделении ООКБ 58 больных раком тела матки за период с 2007 по 2009 гг. Основным критерием включения пациентов в исследование явилось наличие показаний для выполнения планового оперативного вмешательства. Критерии исключения: больные, страдающие обострением хронических заболеваний, инфекциями, алкоголизмом, наркоманией и принимающие лекарственные препараты, использование которых могло бы исказить гемокоагуляционные тесты. Все пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от выбора метода анестезии и тромбопрофилактики (табл. 1). Исследуемые были рандомизированы по возрасту, сопутствующей патологии и тяжести состояния. В 1-й группе (17 пациенток), проводили тотальную внутривенную анестезию (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. Тромбопрофилактику проводили НФГ по 5000 ЕД: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 4 раза в сутки в течение 7–10 дней.

Во 2-й группе (20 больных) проводили оперативное вмешательство тотальной внутривенной анестезией (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. А тромбопрофилак- тику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.

В 3-й группе (21 больная) в качестве метода анестезии проводили продленную эпидуральную анестезию бупивакаином в дозе 50 мг для итраоперационного обезболивания и по 25 мг каждые 6 ч до извлечения катетера (катетер извлекали на следующий день), тромбопрофилактику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.

Состояние гемостаза до операции, а также на 1-е и 5-е сутки после операции контролировалось 12 стандартными биохимическими тестами, а также новым инструментальным методом оценки функционального состояния компонентов системы гемостаза и фибринолиза – низкочастотной пъезоэлектрической гемовискозиметрией (портативный анализатор реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд» позволяет осуществлять контроль самых незначительных изменений агрегатного состояния крови в процессе ее свертывания, производить вычисления амплитудных и хронометрических констант, характеризующих основные этапы гемокоагуляции и фибринолиза, выявлять патологические изменения этих характеристик в целях ранней диагностики различных нарушений функционального состояния системы гемостаза) (табл. 2).

Результаты исследования и их обсуждение

У всех вошедших в исследование пациентов до операции в системе гемостаза выявлен сдвиг в сторону гиперкоагуляции и угнетение фибринолиза. Об этом свидетельствовало статистически значимое (р<0,05) изменение параметров гемостазиограммы: период реакции г сократилось на 48%; уменьшилась константа тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k на 29%, сократилось время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка Т на 31,3%; а показатель фибрин-тромбоцитарная константа крови (максимальная плотность сгустка) AM увеличился на 12,9%, а также регистрировали угнетение фибринолитической активности крови, что характеризовалось снижением (р<0,05) суммарного показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка F на 57,1% по сравнению с показателями нормы.

Уже в первые 24 ч у больных во всех группах наблюдались существенные сдвиги в звеньях системы гемостаза, причем они имели неоднозначный характер (табл. 3).

Отмечается достоверное увеличение (по сравнению с дооперационными показателями) таких хронометрических параметров, как г, k, T; снижение АМ в первые послеоперационные сутки во всех группах, что подтверждает эффективность антикоагулянтной терапии как НФГ, так и НМГ. Тем не менее эти изменения являются проявлением гипперкоагуляции в коагуляционном звене гемостаза, что коррелирует с ускорением протромбиназо- и тромбинооб- разования. В 3-й группе больных, оперированных под ЭА и получавших бемипарин по выше указанной схеме, уже на первые послеоперационные сутки наблюдалась практически нормокоагуляция, что связано с симпатическим эпидуральным блоком на протяжении первых 24 ч и системным гиппокоагуляционным действием локального анестетика. К 5-м послеоперационным суткам произошла нормализация периода реакции г, константы тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k, фибрин-тромбоцитарной константы крови (максимальная плотность сгустка) AM во всех трех группах.

При исследовании интенсивности спонтанной агрегации тромбоцитов Аг у всех пациенток на протяжении лечения не отмечалось достоверных различий в пределах нормальных показателей, несмотря на определенное усиление агрегации тромбоцитов в группе больных, получавших НФГ в послеоперационный период.

Следует обратить внимание на достоверное увеличение параметра F, которое отмечается только у больных 3-й группы, оперированных под эпидуральной анестезией. Причем динамика изменения показателя F такова, что на 1-е сутки приходится практически 50% по отношению к исходной величине. На 5-е сутки незначительное снижение в пределах нормы, коррелирующее с удалением эпидурального катетера в конце 1-х послеоперационных суток. У больных 2-й и 3-й группы сохраняется на предоперационном уровне и лишь к 5-м суткам приближается к норме.

Структура тромбогеморрагических осложнений по группам подтверждает необходимость использования нискочастотной пьезоэлектрической гемовизкозиметрии для проведения комплексной оценки гемостаза (табл. 4).

Из приведенных данных видно, что использование бемипарина коррелировало с уменьшением количества тромбогеморрагических осложнений: в группах пациенток, получавших бемипарин, не наблюдалось массивных кровотечений, ТЭЛА, практически отсутствовал ТГВ, значительно меньше по сравнению с группой 1 количество постинъекционных гематом. На 28,5% (во 2-й группе) и на 33,3% (в 3-й группе) сокращена продолжительность нахождения в стационаре по отношению к 1-й группе.

Выводы

1. Использование низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии позволяет оперативно и достоверно оценить кинетику тромбообразования от начальной вязкости до образования сгустка и его фибринолиза, выявить гемокоагуляционные расстройства у пациенток с раком тела матки до, во время и после проведения оперативного вмешательства, что позволяет своевременно проводить их профилактику и лечение.

2. Бемипарин в дозе 3500 ЕД 1 раз в сутки по приведенной выше схеме является эффективным и безопасным методом коррекции нарушений в системе гемостаза, тромбоэмболических осложнений у больных с раком тела матки на этапах хирургического лечения.

3. Эпидуральная анестезия у данной группы больных является не только предпочтительным методом выбора анестезии, но и методом тромбопрофилактики.

4. Использование комплексной профилактики, включающей проведение продленной эпидуральной анестезии и введение бемипарина, позволяет добиться отсутствия таких тромбогеморрагических осложнений, как ТЭЛА, массивные кровотечения, сократить количество постинъекционных гематом и ТГВ и уменьшить сроки стационарного лечения на 33,3%.

Литература

1. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Э.Л.та Захворюванють, смертнють, вижи-ванють, показники дальност онколопчноi служби. Рак в Украiнi, 2006-2007. Бюлетень Нац. Канцер-реестру Украiни. 2008; 6: 97.
2. Коханевич Е.В., Ганина К.Г., Мицкевич В.Е. Гиперпластческие процессы и рак эндометрия. Журнал практического врача. 1998; 4: 23–31.
3. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005; 4: 52–56.
4. Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Возможности применения клексана в онкологии. Современная онкология. 2001; 3: 4: 184.
5. Рощин Г.Г, Мищенко Д.Л., Шлапак И.П., Пагава А.З. Синдром абдоминальной компрессии: клинико-диагностические аспекты. Украинский журнал экстремальной медицины им. Г.О. Можаева. 2002; 3: 2: 67–73.
6. Сабиров Д.М., Батиров У.Б., Саидов А.С. Внутрибрюшная гипертензия – реальная клиническая проблема. Вестник интенсивной терапии. Клиническая патофизиология. 2006; 1: 13–19.
7. Степула В.В., Андриевский А.Г., Лукьянчук О.В. Некоторые особенности встречаемости факторов риска гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин юга Украины. Вюник морськоi медицини. 2000; 2 (10) (квтень – червень): 22–26.
8. Тер-Ованесов М.Д., Маджуга М.Д. Тромботические осложнения в онкологии: опыт, реализованный на практике. Практическая онкология. 2001; 1 (5): 25–32.