И.С. Явелов

Кафедра клинической кардиологии Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье приводится обзор клинических исследований по использованию ривароксабана с целью профилактики кардиоэмболий у пациентов на фоне неклапанной фибрилляции предсердий.
Ключевые слова: ривароксабан, неклапанная фибрилляция предсердий, кардиоэмболия, инсульт, профилактика.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической кардиологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Practical Features of Rivaroxaban Use for Prevention of Cardioembolic Complications in Non-Valvular Atrial Fibrillation

I.S. Yavelov

Department of Clinical Cardiology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Paper reviews clinical trials on the usage of rivaroxaban for prevention of cardioembolic events in patients with non-valvular atrial fibrillation.
Keywords: rivaroxaban, non-valvular atrial fibrillation, cardioembolic event, stroke, prevention.

===

Длительное (неопределенно долгое) применение пероральных антикоагулянтов – наиболее действенный способ медикаментозного предупреждения кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий (ФП) [1–3]. Этот подход превосходит по эффективности антиагреганты (как монотерапию ацетилсалициловой кислотой, так и ее сочетание с клопидогрелом) [4–7]. В настоящее время очевидно, что использование пероральных антикоагулянтов оправдано у больных с факторами риска инсульта вне зависимости от клинического варианта ФП (пароксизмальная, постоянная или персистирующая) [8]. Кроме того, в ряде крупных контролируемых исследований доказано, что наряду с антагонистами витамина К у больных с неклапанной ФП могут использоваться новые пероральные антикоагулянты, обладающие рядом клинических и практических преимуществ [1–3, 9–12].

В этом сообщении будут представлены факты, определившие современные представления о месте одного из новых пероральных антикоагулянтов – ривароксабана – в профилактике инсульта и сердечных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы у больных с неклапанной ФП.

Основные результаты исследования ROCKET AF

Клинические доказательства пользы применения ривароксабана при ФП, ставшие основой для его одобрения регулирующими инстанциями к применению по этому показанию на практике, были получены в крупном многоцентровом (1178 лечебных учреждений в 45 странах) двойном слепом плацебо-контролируемом исследование ROCKET AF, в которое рандомизировано 14264 больных с наличием ФП в сочетании с сердечно-сосудистыми факторами риска [12]. Критерии включения были сформулированы таким образом, чтобы способствовать отбору больных с наиболее высоким риском инсульта. В итоге средний балл по шкале CHADS2 составил 3,5, 87% больных имели 3 балла и выше, в 54% случаев в анамнезе отмечалось наличие инсульта, транзиторной ишемической атаки или системной (артериальной) тромбоэмболии (табл. 1). Среди критериев невключения – наличие гемодинамически значимого митрального стеноза или протеза клапанов сердца. Соответственно, очевидно, что ривароксабан был изучен при «неклапанной» ФП при наиболее «консервативной» трактовке данного определения, когда учитывается только гемодинамически значимый митральный стеноз. При этом различные другие варианты гемодинамически значимой патологии клапанов сердца имели 1992 (14,1%) больных (митральная регургитация в 90% случаев, аортальная регургитация в 25%, аортальный стеноз в 11%, предшествующие вмешательства на клапанах сердца у 5% больных) [13, 14]. Нельзя было также включать больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин и имеющих потребность в использовании сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. С практической точки зрения важно, что не все критерии невключения в данное клиническое испытание являются официальными противопоказаниями к применению ривароксабана у больных с ФП, однако сведения об эффектах препарата у этих категорий больных на сегодняшний день либо крайне ограничены, либо отсутствуют. Соответственно, ожидаемые результаты замены варфарина на ривароксабан у них не известны.

Ривароксабан использовали в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 15 мг 1 раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Медиана длительности наблюдения составила 1,96 года.

Основной целью исследования было продемонстрировать как минимум равную эффективность (эквивалентность) ривароксабана и варфарина в профилактике инсульта любой этиологии и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. Для этого в качестве основного способа оценки эффективности был запланирована оценка частоты указанных неблагоприятных исходов у больных, не имевших крупных отклонений от протокола клинического испытания и получивших как минимум одну дозу исследуемых препаратов, с учетом событий во время лечения и пределах двух дней после его прекращения. Если эквивалентность ривароксабана и варфарина будет продемонстрирована, планировалось оценить возможное преимущество одного из подходов при помощи анализа частоты неблагоприятных исходов у больных, получивших как минимум одну дозу исследуемых препаратов, при учете событий во время лечения и в пределах двух дней после его прекращения и вне зависимости от строгости следования протоколу (анализ safety, on-treatment). Кроме этого, было проведено сопоставление эффективности согласно принципу “по намерению лечить”, когда неблагоприятные события учитывались у всех рандомизированных больных вплоть до преждевременного прекращения приема исследуемых препаратов или официального окончания исследования (при этом в ближайшие 30 сут продолжали учитываться неблагоприятные исходы и в последнем случае большинство больных переводилось на «открытый» прием антагонистов витамина К, в основном варфарина) [15].

При анализе суммы случаев инсульта или артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы во время приема исследуемых препаратов в группе ривароксабана отмечено снижение риска указанных событий, достаточное для того, чтобы констатировать превосходство ривароксабана над варфарином (табл. 3, рис. 1, 2). Однако при анализе «по намерению лечить» достоверных различий между группами не было, и имелись основания говорить не более чем об их эквивалентности. Причина такого несоответствия может заключаться в некоторых особенностях проведения данного клинического испытания, которые, как представляется, стали причиной того, что преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности оказалось завуалированным. Так, согласно протоколу исследования ROCKET AF после окончания двойной слепой фазы клинического изучения больных следовало перевести на «открытый» прием антагонистов витамина К с целевым МНО 2–3. Соответственно, если в период двойного слепого изучения больной получал варфарин, он продолжили прием этого лекарственного средства в фактически уже подобранной дозе (уже на 3-и сутки более 60% подобных больных имели значения МНО 2–3). После прекращения приема ривароксабана подбор дозы антагонистов витамина К был начат заново, и доля больных со значениями МНО как минимум 2 на 15-е сут составляла менее 40%, а к 30-м сут – только 48,8% [15]. Кроме того, известно, что до проявления полного антитромботического эффекта антагонистов витамина К в любом случае проходит как минимум 5 сут от начала подбора дозы, а для реализации их клинических преимуществ и снижения частоты кровотечений может потребоваться 1–3 мес [7]. Все это свидетельствует о том, что во многих случаях больные из группы ривароксабана после окончания двойной слепой фазы исследования ROCKET AF на достаточно продолжительное время оставались фактически без адекватной защиты антикоагулянтами, поскольку период полувыведения у ривароксабана составляет около 12 ч.

В итоге в ближайший месяц после окончания двойной слепой фазы исследования частота тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана оказалась существенно выше, чем в группе варфарина (22 против 6; р=0,004) [рис. 3]. Очевидно, выявленная закономерность иллюстрирует опасность прекращения надлежащего применения антикоагулянтов у больных с неклапанной ФП и высоким риском инсульта даже на сравнительно короткое время. Представляется, что подобная тактика ведения больных при окончании исследования фактически нивелировала клиническое преимущество ривароксабана перед варфарином, достигнутое в период приема изучаемых препаратов. При исключении этого периода из анализа преимущество ривароксабана перед варфарином было продемонстрировано и при анализе «по намерению лечить» (рис. 2). Кроме того, в пользу преимущества ривароксабана перед варфарином по эффективности свидетельствует более низкая частота артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы (0,04% против 0,19% в год, соответственно; р=0,003). Однако поскольку общепринятым подходом к интерпретации основного результата клинического исследования является анализ «по намерению лечить» с учетом конечных точек за весь период наблюдения, в настоящее время основным итогом исследования ROCKET AF считают констатацию эквивалентности ривароксабана и варфарина в профилактике суммы случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий при неклапанной ФП [2, 3, 9].

Чтобы избежать неблагоприятных последствий при переходе с ривароксабана на антагонисты витамина К, для поддержанию достаточного уровня антикоагуляции в период смены антитромботического лечения в настоящее время рекомендуют начинать подбор дозы антагониста витамина К на фоне продолжающегося приема ривароксабана [9]. Прекратить прием ривароксабана можно не ранее достижения желаемого антитромботического эффекта антагонистов витамина К – как минимум через 5 сут после приема первой дозы и не ранее, чем два последовательных дня МНО будет находиться хотя бы на нижней границе целевого диапазона (не ниже 2). Поскольку на фоне приема ривароксабана возможно увеличение МНО, этот показатель рекомендуют измерять перед приемом очередной дозы ривароксабана, проконтролировать через 24 ч после отмены ривароксабана и в первый месяц определять более часто, пока МНО не стабилизируется (например, будет находиться в диапазоне 2–3 при трех последовательных определениях).

В целом совокупная частота крупных и клинически значимых некрупных кровотечений у получавших ривароксабан и варфарин существенно не различалась (табл. 3). Однако при более детальном анализе структуры геморрагических осложнений оказалось, что в группе ривароксабана реже отмечались смертельные кровотечения и кровотечения в критический орган (включая внутричерепные) и чаще – крупные желудочно-кишечные кровотечения. Иначе говоря, при использовании ривароксабана ожидается более редкое возникновение кровотечений с фатальными или мало обратимыми клиническими последствиями и более частое – не столь угрожающих и потенциально обратимых геморрагических осложнений.

Это подтверждается и более детальным анализом частоты желудочно-кишечных кровотечений [16]. Так, в группе ривароксабана был достоверно выше относительный риск возникновения крупных и клинически значимых некрупных кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта (на 61 и 26% соответственно). При этом наличие крупного кровотечения в основном констатировалось при снижении уровня гемоглобина или необходимости переливания более 2 единиц крови, в то время как смертность была очень низкой, а потребность в переливании более 4 единиц крови оказалась аналогичной в группах ривароксабана и варфарина. При прогнозировании крупных желудочно-кишечных кровотечений стоит учитывать, что они чаще возникали у мужчин, больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, лиц более старшего возраста, курящих, больных с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, имевших небольшую анемию и более низкий клиренс креатинина при включении в исследование.

Результаты анализа подгрупп в исследовании ROCKET AF

В клинических исследованиях в пределах ограничений, наложенных критериями включения и невключения, участвуют разнородные больные (разного пола, возраста, с различными сопутствующими заболеваниями, различным сопутствующим лечением и т.д.). Поэтому с практической точки зрения важно, на кого конкретно можно распространить результат, полученный в исследовании в целом. Получить эту информацию можно при анализе подгрупп.

При анализе “по намерению лечить” не было существенных различий между ривароксабаном и варфарином по влиянию на сумму случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы при персистирующей и пароксизмальной ФП, у мужчин и женщин; больных моложе 75 лет и более пожилого возраста; лиц разной расовой принадлежности; больных с массой тела до 70 и более 90 кг, с клиренсом креатинина ниже 50 и выше 80 мл/мин, с различными значениями шкалы CHADS2 (начиная с минимального, которое составляло 2), с хронической сердечной недостаточностью и без нее, с артериальной гипертензией и без нее, с сахарным диабетом и без него, при наличии ИМ в анамнезе и без него, а также при применении и не применении ацетилсалициловой кислоты, антагонистов витамина К или ингибиторов протонного насоса до включения в исследование [12]. Аналогичный результат был получен при анализе «safety, on-treatment» при том, что здесь речь шла о преимуществе ривароксабана перед варфарином по эффективности. Сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на результат сопоставления ривароксабана и варфарина по эффективности и безопасности [17].

Кроме того, есть результаты более детального анализа эффектов ривароксабана у отдельных категорий больных, которые наиболее часто встречаются в повседневной врачебной практике и/или характеризуются наиболее неблагоприятным прогнозом, включая высокую частоту возникновения осложнений.

Больные с патологией клапанов сердца. При ретроспективной оценке результатов анализ “по намерению лечить” выявил сопоставимую эффективность ривароксабана и варфарина при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы у больных с гемодинамически значимой патологией клапанов сердца (кроме митрального стеноза, который являлся противопоказанием для включения в исследование) и без нее [14]. При этом у больных без гемодинамически значимой патологии клапанов риск крупных кровотечений во время лечения был сопоставим с варфарином при более низком риске внутричерепных кровотечений, а то время как при наличии патологии клапанов частота крупных кровотечений оказалась выше, а внутричерепных – не меньше, чем на варфарине. Причины этих различий пока не ясны при том, что само их существование нуждается в подтверждении. Соответственно, на сегодняшний день представляется, что наличие некоторых видов патологии клапанов сердца не является препятствием к применению ривароксабана, который и в этой клинической ситуации по крайней мере не уступает варфарину по эффективности.

Больные с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе. При первоначальном анализе результатов исследования ROCKET AF отмечено преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности у больных высокого риска без инсульта/транзиторной ишемической атакой/артериальной тромбоэмболией не в сосуды центральной нервной системы в анамнезе и фактически равная с варфарином эффективность во вторичной профилактике этих осложнений (р для не случайности различий 0,072 при анализе «по намерению лечить» и 0,039 при анализе «safety, on-treatment») [12]. В дальнейшем при более детальном анализе с учетом различий по другим факторам риска, способным оказать влияние на прогноз, существенных различий в эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина у больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе и первичной профилактике этих осложнений не найдено (р для не случайности различий по влиянию на сумму случаев инсульта и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы составило 0,23 при анализе «по намерению лечить» и не было статистически значимым при анализе «safety, on-treatment») [18]. Однако и здесь в первичной профилактике отмечалась тенденция к большей эффективности ривароксабана в сравнении с варфарином, в то время как во вторичной они оказались фактически равны. В целом, если указанные различия в сравнительной эффективности ривароксабана и варфарина в первичной и вторичной профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП действительно существуют (а не появились из-за влияния случайности или неучтенных исходных различий между больными), это не противоречит суждению о как минимум равной эффективности двух изученных лекарственных средств. Кроме того, во вторичной профилактике инсульта сохраняются преимущества ривароксабана по безопасности, включая более низкий риск смертельных и внутричерепных кровотечений.

Больные с нарушенной функцией почек. В исследовании ROCKET AF больные с клиренсом креатинина 30–59 мл/мин вне зависимости от проводимого лечения имели более высокую частоту ишемических осложнений и кровотечений, чем при более высоком клиренсе креатинина [19]. Вместе с тем, результаты сопоставления эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина у больных с нарушенной и относительно сохранной функцией почек оказались аналогичными и полностью воспроизводили результаты исследования в целом (включая меньшую частоту кровотечений в критический орган и смертельных кровотечений). Соответственно, очевидно, что уменьшение дозы ривароксабана у больных с выраженной почечной недостаточностью способствовало поддержанию безопасности лечения без потери его эффективности.

Больные с инфарктом миокарда в анамнезе. Поскольку потребность в использовании сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела являлось критерием невключения в исследование ROCKET AF, очевидно, что речь не идет о больных, недавно перенесших острый коронарный синдром и/или имплантацию стента. В целом у больных с ИМ в анамнезе статистически значимых различий по частоте ИМ и случаев возникновения нестабильной стенокардии между группами ривароксабана и варфарина не было [12]. В дальнейшем был проведен более детальный анализ суммы случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ и нестабильной стенокардии у больных с ИМ в анамнезе и без него [17]. В целом относительный риск совокупности указанных событий на ривароксабане оказался ниже на 14% (р=0,05) и существенных различий по их частоте при применении ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе и без него не отмечено. Тем не менее, представляется, тенденция к преимуществу ривароксабана реализовалась в основном за счет больных без ИМ в анамнезе, в то время как при перенесенном ранее ИМ можно говорить только о примерно равной эффективности ривароксабана и варфарина.

Результаты сопоставления безопасности ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе и без него воспроизводят результатам исследования в целом за исключением более высокого риска клинически значимых не крупных кровотечений на ривароксабане у больных с ИМ в анамнезе.

Часть больных в исследование ROCKET-AF принимала ацетилсалициловую кислоту (табл. 1). Однако это поскольку она использовалось примерно с равной частотой у получавших ривароксабан и варфарин, данная особенность не противоречит суждению о сопоставимом влиянии ривароксабана и варфарина на риск тромботических осложнений коронарного атеросклероза. Соответственно, у стабильных больных нет необходимости в одновременном использовании ацетилсалициловой кислоты, способной повысить частоту кровотечений.

Единственное крупное клиническое исследование новых пероральных антикоагулянтов при остром коронарном синдроме, давшее положительный результат, было выполнено с использованием очень низкой дозы ривароксабана, который применялся в добавление к монотерапии ацетилсалициловой кислотой или (в 92,1% случаев) ее сочетанию с клопидогрелом [20]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании (ATLAS ACS-TIMI 51), включавшем 15526 человек, применение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, начатое после стабилизации (в пределах первой недели после госпитализации, по окончании парентерального введения антикоагулянтов) и продолжавшееся вплоть до 31 (в среднем 13) мес, приводило к снижению риска суммы случаев смерти от сердечнососудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечнососудистой и общей смертности. Это положительное влияние при соответствующем отборе больных перевешивало 3,36-кратное увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI, не связанных с операцией коронарного шунтирования, и 2,83-кратное увеличение риска внутричерепных кровотечений. Кроме того, отмечалось существенное уменьшение риска тромбоза стента (на 35%; р=0,017) [20, 21]. Увеличение дозы ривароксабана до 5 мг 2 раза в сутки не приводила к росту клинической эффективности; при этом частота крупных и внутричерепных кровотечений росла еще в большей степени, а положительное влияние на смертность утрачивалось.

Очевидно, что доза ривароксабана, успешно использованная в исследовании ATLAS ACS-TIMI 51 (2,5 мг 2 раза в сутки), была в 3-4 раза ниже доз, изученных в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболических осложнений при ФП (15-20 мг 1 раз в сутки). Кроме того, больные с ФП, имевшие показания в антикоагулянтам, в это исследование не включались. Соответственно, в настоящее время нет сведений о том, способны ли столь низкие дозы ривароксабана обеспечить надлежащую защиту от кардиоэмболических осложнений при ФП. Попытка увеличения дозы до 5 мг 2 раза в сутки в добавление к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сопровождалось существенным ростом частоты крупных кровотечений, в значительной степени нивелировавших пользу подобного подхода. Очевидно, ожидаемая частота кровотечений при применении в подобной ситуации еще более высокой дозы ривароксабана, изученной при ФП, будет неприемлемо высокой. Поэтому использование ривароксабана после острого коронарного синдрома в дополнение к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела предполагает отсутствие ФП. Сведения об эффективности и безопасности сочетания монотерапии ацетилсалициловой кислотой с дозой ривароксабана, изученной при ФП, в ранние сроки после острого коронарного синдрома или коронарного стентирования, также фактически отсутствуют.

Тем не менее, способность невысоких доз ривароксабана снижать частоту тромботических осложнений коронарного атеросклероза у больных, перенесших острый коронарный синдром, является еще одним свидетельством ожидаемой пользы от его применения при наличии коронарной болезни сердца. Достаточно важным представляется также указание на уменьшении риска тромбоза стента, отмеченное при добавлении ривароксабана к антиагрегантам, что дает ему дополнительное преимущество перед другими новыми пероральными антикоагулянтов в случаях, когда речь идет о больных, ранее подвергнутых коронарному стентированию.

Острый инфаркт миокарда на фоне использования ривароксабана. В исследовании ROCKET-AF у 22 больных на фоне развившегося острого ИМ выполнялась тромболитическая терапия (7 в группе ривароксабана, 15 в группе варфарина) [17]. Внутричерепных кровотечений в ближайшие 5 суток не отмечено. Чрескожное коронарное вмешательство в подобной ситуации было выполнено всего у 2 больных.

Кардиоверсия и катетерная аблация. В ходе исследования ROCKET AF у 285 больных была выполнена кардиоверсия, 79 подверглись катетерной аблации [22]. Частота инсульта или системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы, а также смертность у данной категории больных в группах ривароксабана и варфарина существенно не различались. В итоге в рекомендациях Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Общества сердечного ритма, обновленных в 2014 году, впервые по соглашению экспертов у больных с длительностью ФП или трепетания предсердий ≥48 ч или неизвестной продолжительность аритмии предусмотрена возможность выполнения кардиоверсии на фоне использования ривароксабана ≥3 недель до и 4 недель после процедуры (класс рекомендации IIa, степень доказанности С) [23].

Другие особенности использования ривароксабана. Ривароксабан рекомендуют принимать вместе с пищей, поскольку в этом случаев его биодоступность увеличивается с 66 до более, чем 80%. У ривароксабана нет существенного взаимодействия с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом [9].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день ривароксабан представляется адекватной заменой варфарину у больных с фибрилляцией предсердий без гемодинамически значимого митрального стеноза и протезов клапанов сердца, когда клиренс креатинина не ниже 30 мл/мин и нет других противопоказаний. По сравнению с варфарином при как минимум равной (а по некоторым свидетельствам – большей) эффективности в предупреждении кардиоэмболических осложнений ривароксабан характеризуется меньшей частотой внутричерепных и других кровотечений с необратимыми клиническими последствиями. Определенным ограничением к использованию ривароксабана может стать увеличение риска крупных желудочно-кишечных кровотечений, однако в типичном случае польза заметно преобладает. По сравнению с другими новыми пероральными антикоагулянтами ривароксабан изучен на больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и наиболее высоким риском инсульта. Среди его особенностей, важных с практической точки зрения, – прием один раз в сутки, положительный опыт применения при коронарной болезни сердца, а также отсутствие влияния на частоту диспепсических расстройств и существенного взаимодействия с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом.

Литература

1. You J.J., Singer D.E., Howard P.A. et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e531S–e575S.
2. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429.
3. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs2.
4. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1999; 131: 492–501.
5. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
6. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806–817.
7. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
8. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC. 2007; 50; 2156–2161.
9. Heidbuche H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
10. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
11. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
12. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
13. Breithardt G., Baumgartner H., Berkowitz S.D., et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Characteristics and Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation and Significant Valvular Lesions: Experience from the ROCKET AF Trial. JACC. 2013; 61 (supplement): E339.
14. Breithardt G., Berkowitz S.D., Baumgartner H., et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation and Significant Valvular Lesions: Comparison of the Effects of Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AT Trial. JACC. 2013; 61 (supplement): E339.
15. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y., et al. Outcomes of Discontinuing Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Analysis From the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). JACC. 2013; 61: 651–658.
16. Nessel C., Mahaffey K., Piccini J., et al. Incidence and Outcomes of Gastrointestinal Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: Results From the ROCKET AF TrialFree To View. CHEST. 2012; 142 (meeting abstracts): 84A–84A.
17. Mahaffey K.W, Stevens S.R., White H.D. et al, for the ROCKET AF Investigators. Ischaemic cardiac outcomes in patients with atrial fibrillation treated with vitamin K antagonism or factor Xa inhibition: results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J. 2014; 35: 233–241.
18. Hankey G.J., Patel M.R, Stevens S.R, et al., for the ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012; 11: 315–322.
19. Fox K.A.A., Piccini J.P., Wojdyla D., et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr342.
20. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38.
21. Gibson C.M., Chakrabarti A.K., Mega J., et al., for the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Reduction of Stent Thrombosis in Patients with Acute Coronary Syndrome Treated with Rivaroxaban in ATLAS ACS 2-TIMI 51. JACC. 2013: DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.041.
22. Piccini J.P., Stevens S.R., Lokhnygina Y. et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Outcomes Following Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in Patients Treated with Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial. JACC. 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.02.025.
23. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. JACC. 2014; http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.022.