Для цитирования: Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Эффективность пробиотиков в педиатрии: потенциал функциональных продуктов прикорма. Трудный пациент. 2021; 19 (3): 15–19. doi: 10.224412/2074-1005-2021-3-15-19.
For citation: Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. The effectiveness of probiotics in pediatrics: the potential of functional complementary foods. Trudnyj Pacient = Difficult Patient. 2021; 19 (3): 15–19. doi: 10.224412/2074-1005-2021-3-15-19.
Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10006
Кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России
В статье обсуждаются проблемы часто болеющих детей (ЧБД) и мероприятия, способствующие снижению заболеваемости острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в детской популяции. Рассматриваются вопросы эффективности пробиотиков как способа снижения частоты эпизодов ОРЗ у детей и патогенетические механизмы, обеспечивающие иммуномодулирующий эффект под влиянием пробиотиков. Показано, что препарат «РиоФлора Иммуно Нео» может быть использован в комплексной терапии ЧБД.
Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные заболевания, пробиотики, иммунная система, РиоФлора Иммуно Нео.
Сведения об авторе:
Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»
E.N. Serebryakova
Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology of South Ural State Medicine University, Ministry of Russian Healthcare
The paper discuses sickly children clinics and the ways to decrease ARD morbidity in this population. Paper overviews the effectiveness of probiotics as the drug approaches to decrease ARD episodes and as well mechanisms of immunomodulating action of these drugs. The paper shows that the drug called RioFlora Immuno Neo might be used for complex therapy in sickly children.
Keywords: sickly children, ARD, probiotics, immune system, RioFlora Immuno Neo.
===
В отечественной медицинской литературе термин «часто болеющие дети» появился в 80-х годах XX века. Термином «часто болеющие дети» (ЧБД) обозначали группу диспансерного наблюдения детей, для которых была характерна высокая заболеваемость острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Критериями для включения в группу ЧБД, предложенными в 1986 г. В.Ю.Альбицким и А.А.Барановым, были заболеваемость ОРЗ в возрасте до одного года 4 и более раз, в возрасте 1–3 года – 6 и более раз, в возрасте 4–5 лет 5 и более раз, в возрасте старше 5 лет – 4 и более раз.
Целесообразность выделения данной группы диспансерного наблюдения была обусловлена необходимостью уделять ЧБД более пристальное внимание, так как в группе ЧБД значительно чаще выявлялись хронические заболевания ЛОР-органов, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания [1]. Следует отметить, что для детей дошкольного возраста в целом характерна относительно высокая по сравнению с другими возрастными группами заболеваемость ОРЗ и, по данным ВОЗ, частота ОРЗ до 8 раз в год для детей дошкольного и младшего школьного возраста, начавших посещать детские учреждения считается среднестатистической [2, 3].
Высокая частота ОРЗ у ЧБД может быть связана как с большим количеством контактов с потенциальными возбудителями ОРЗ, связанных, в частности, с процессами социализации – началом посещения детских дошкольных учреждений, так и с особенностями функционирования иммунной системы, которые в значительной степени связаны с процессами ее развития и созревания. Особенности функционирования иммунной системы у ЧБД, предрасполагающие к более высокой частоте ОРЗ, не эквивалентны термину «иммунодефицитное состояние», не имеют четких клинических и лабораторных критериев [2, 4]. К факторам, увеличивающим частоту ОРЗ у детей, относят отягощенный перинатальный анамнез, раннее искусственное вскармливание, низкий социально-экономический статус семьи, наличие хронических очагов инфекции у членов семьи и лиц, ухаживающих за ребенком, пассивное курение, загрязнение окружающей среды [5]. Тщательный сбор анамнеза и объективный осмотр, оценка физического и нервно-психического развития, дополнительные методы обследования позволяют выявить у детей в группе ЧБД такие заболевания как бронхиальная астма, первичный иммунодефицит, врожденные пороки развития органов дыхания и хронические неспецифические заболевания легких, врожденные пороки сердца, врожденные пороки развития ЛОР-органов, микробно-воспалительные заболевания органов мочевыделительной системы. В таких случаях дети должны наблюдаться в диспансерной группе по основному заболеванию, и исключены из категории ЧБД [2, 5, 6, 7].
При обследовании иммунного статуса у ЧБД с сочетанием рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций нередко выявляют так называемые малые В-клеточные дефекты иммунной системы – селективный дефицит IgA, дефицит субклассов IgG, селективный дефицит специфических антител, транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста [3]. Без подробного анализа, таким образом, одним и тем же термином – ЧБД можно описать как совершенно здоровых детей, высокая частота ОРЗ которых обусловлена социализацией, так и детей с серьезными хроническими заболеваниями. В первом случае ребенок подвергается необоснованным обследованиям и терапевтическому вмешательству, во втором случае ребенок не получает адекватной терапии в связи с отсутствием уточненного диагноза, в чем ряд авторов видят опасность термина ЧБД [2, 3].
Расходы на лечение и уход за детьми с частыми ОРЗ наносят существенный экономический ущерб не только семье ребенка, но и государству, и составляют от 3000 до 5000 руб. на 1 случай ОРЗ [5], что диктует необходимость проведения мероприятий по снижению частоты ОРЗ в детской популяции. Организация медицинской помощи ЧБД складывается из реабилитационных мероприятий, направленных на организацию оптимального режима труда и отдыха, рационального, полноценного, сбалансированного питания, нормализацию психологического климата в семье ЧБД, санитарно-просветительской работы, закаливающих мероприятий. Медикаментозная терапия включает в себя топические и системные антимикробные, противовирусные препараты, а также препараты, обладающие иммуномодулирующим эффектом, вакцинацию против часто встречающихся возбудителей ОРЗ, для которых созданы вакцины [1, 2, 4, 6, 7].
Желудочно-кишечный тракт, как известно, является органом иммунной системы, содержит лимфоидную ткань, и принимает участие в формировании иммунного ответа [5, 8]. Предположение о позитивной роли для организма человека определенных видов бактерий кишечника было высказано русским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад. Множество проведенных исследований пролили свет и значительно расширили знания о роли кишечной микрофлоры в организме человека на сегодняшний день. В настоящее время рациональное использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью предложено не только для заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для аллергических заболеваний, заболеваний респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, получены данные о влиянии пробиотиков на фармакокинетику лекарственных препаратов, липидный обмен [8–11].
Использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью при заблеваниях респираторного тракта в педиатрии особенно актуально, учитывая высокую заболеваемость ОРЗ среди детей, что послужило поводом для организации крупных клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности пробиотиков и их потенциальной способности снижать заболеваемость и длительность ОРЗ у детей.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G.J.Leyer и соавт. (2009) с участием 326 детей 3–5 лет изучалось влияние Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium lactis на заболеваемость респираторными инфекциями. Исследование продолжалось 6 месяцев, показано, что у детей, получавших пребиотики, в сравнении с детьми, получавшими плацебо имело место сокращение длительности лихорадочного периода, кашля, ринореи, снизилась частота использования антибактериальных препаратов и продолжительность дней, пропущенных в детском учреждении по болезни [12].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I.Hojsak и соавт. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислого продукта [13].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком Bifidobacterium lactis в течение года, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [14].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Rerksuppaphol и соавт. (2012) с участием 80 детей в возрасте 8–13 лет, было показано, что в группе детей, получавших ежедневно в течение 3 мес Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum, риск лихорадки, кашля, насморка, пропусков занятий в школе по болезни был ниже, чем в группе детей, получавших плацебо [15].
Снижение частоты и длительности эпизодов ОРЗ и других острых инфекционных заболеваний связаны со способностью определенных штаммов пробиотиков оказывать влияние на иммунную систему, в частности, стимулировать активацию макрофагов, естественных клеток-киллеров, антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, способствовать синтезу цитокинов и IgA [16, 17].
Учитывая штаммо-специфическое и дозозависимое влияние пробиотических микроорганизмов на иммунную систему [16], эффект пробиотиков зависит от оптимальной комбинации пробиотических штаммов. В частности, препарат «Риофлора Иммуно Нео» содержит в своем составе 9 штаммов пробиотических бактерий — Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilic.
Известно, что бифидобактерии и лактобактерии оказывают иммуномодулирующее влияние на иммунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторону Th1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g [18]. Показано, что Lactobacillus plantarum при пероральном приеме способствуют усилению синтеза IgA как в кишечнике, так и в легких [19]. У штаммов бактерий Lactococcus lactis выявлена способность снижать синтез IgE, увеличивать синтез интерферона-γ и снижать синтез интерлейкина-4. [20]. Streptococcus thermophilic способствует синтезу интерлейкина-12, усиливающего цитотоксическую активность натуральных клеток-киллеров и Т-цитотоксических лимфоцитов [21].
Препарат «РиоФлора Иммуно Нео», таким образом, обеспечивает стимуляцию противовирусного иммунитета, активируя клеточный иммунитет, синтез интерферона-γ и IgA, а вирусы, как известно, являются основными этиологическими агентами ОРЗ у детей [1], стимуляция синтеза IgA обеспечивает защиту от бактерий и снижает вероятность развития ОРЗ бактериальной этиологии [19].
ОРЗ бактериальной этиологии у ЧБД часто являются показанием для назначения системной антибактериальной терапии [1]. Препарат «РиоФлора Баланс Нео» – форма, содержащая 8 специально подобранных штаммов, которые способствуют снижению риска развития антибиотик-ассоциированной диареи и восстановлению кишечного микробиоценоза, устраняя неприятные симптомы и улучшая полостное пищеварение [22].
Применение препарата «РиоФлора Иммуно Нео» в комплексной терапии ЧБД является, таким образом, обоснованным, учитывая возможности данного препарата оказывать иммуномодулирующий эффект, и, тем самым, снижать частоту и длительность эпизодов ОРЗ у ЧБД, а также восстанавливать нормальный микробиоценоз кишечника в случае необходимости проведения системной антибактериальной терапии.
1. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2005; 1: 66–73.
2. Делягин В.М. Часто болеющие дети (что такое хорошо и что такое плохо?). Медицинский совет. 2012; 7: 92–97.
3. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле? Трудный пациент. 2007; 5: 2: 25–27.
4. Торшхоева Р.М., Ботвиньева В.В., Тагизаде Т.Г., Намазова Л.С., Таранушенко Т.Е. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Практическая фармакология. 2006; 1: 13–17.
5. Иванова Н.А. Часто болеющие дети: нужны ли иммуномодуляторы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006; 4: 18–21.
6. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Часто болеющие дети и современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. Трудный пациент. 2006; 4: 9: 1: 29–32.
7. Заплатников А.Л., Коровина Н.А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2008; 3: 5: 103–109.
8. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147.
9. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1): 19–33.
10. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man’s heart is through his gut microbiota – dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014; Feb 4: 1–14.
11. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hogenova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a Probiotic Can Change Drug Pharmacokinetics: Effect of E. coli Nissle 1917 on Amidarone Absorption in Rats.PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150.
12. Leyer G.J., Li S., Mubasher M.E., Reifer C., Ouwehand A.C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172-9. doi: 10.1542/peds.2008-2666. Epub 2009 Jul 27.
13. Hojsak I., Abdović S., Szajewska H., Milosević M., Krznarić Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171–7. doi: 10.1542/peds.2009-2568.
14. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8): e12164.
15. Rerksuppaphol S., Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int. 2012 Oct; 54 (5): 682–7.
16. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56.
17. Forsythe P. Probiotics and lung immune responses. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jan; 11 Suppl 1: S33–7.
18. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomodulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 128–36.
19. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administration of Lactobacillus plantarum Strain AYA Enhances IgA Secretion and Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice. PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416.
20. Mei H.C., Liu Y.W., Chiang Y.C., Chao S.H., Mei N.W., Liu Y.W., Tsai Y.C. Immunomodulatory Activity of Lactococcus lactis A17 from Taiwan Fermented Cabbage in OVA-Sensitized BALB/c Mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 287803.
21. Lactobacillus rhamnosus GG and Streptococcus thermophiles induce suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) gene expression directly and indirectly via interleukin-10 in human primary macrophages. Clin Exp Immunol. 2011 Jul; 165 (1): 94–103.
22. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.
Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск
В статье обсуждаются вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики диареи у детей. Рассматриваются вопросы эффективности пробиотиков как метода лечения и профилактики диареи, позволяющего сократить длительность диареи у детей и снизить вероятность ее возникновения. Показано, что препарат РиоФлора Баланс Нео может быть использован для профилактики и лечения диареи у детей.
Ключевые слова: диарея, дети, лечение, профилактика, пробиотики, РиоФлора Баланс Нео.
Сведения об авторе:
Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»
E.N. Serebryakova
South Ural State Medicine University, Chelyabinsk
Paper discusses etiology, pathogenesis, symptoms, diagnostics and ways for prevention of diarrhea in children. Is highlights effectiveness of probiotics in treatment and prevention of diarrhea, in particular that probiotics provides reduce duration of diarrhea and decrease the risk of its onset. It was shown that the preparation called RioFlora Balance Neo might be used for prevention and treatment of diarrhea in children.
Keywords: diarrhea, children, prevention, probiotics, RioFlora Balance Neo.
===
Диарея – определение понятия
Термин «диарея» происходит от греческого слова (διάρροια), и определяет патологическое состояние, характеризующееся учащенной дефекацией, увеличением объема и жидкой консистенцией стула. Увеличение кратности и объема стула при развитии диареи у детей быстро приводит к дегидратации, электролитным нарушениям, развитию гиповолемического шока, при этом вероятность развития тяжелой дегидратации и шока увеличивается со снижением возраста ребенка [1, 2]. В развивающихся странах диарея является частой причиной развития гиповолемического шока и смертельного исхода у детей раннего возраста [3, 4]. При длительно текущей диарее нарушение пищеварения приводит к потере витаминов и микроэлементов задержке физического развития, анемии, нарушению качества жизни [5].
Этиология диареи у детей
Наиболее часто причиной диареи у детей является инфекция – вирусы, бактерии, простейшие, а также токсины, образующиеся в процессе жизнедеятельности микроорганизмов. Самыми частыми возбудителями, выявляемыми при инфекционной диарее у детей являются ротавирусы, норавирусы, энтеровирусы, астровирусы, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, патогенные штаммы эшерихий, лямблии. Следует отметить, что снижение заболеваемости кишечными инфекциями среди населения значительно связано с доступностью источников водоснабжения, защищенных от загрязнения сточными водами. Наиболее эффективной мерой профилактики кишечных инфекций среди населения до настоящего времени является мытье рук [2–4]. Диарея у детей может быть симптомом воспалительных заболеваний кишечника, врожденных дефектов метаболизма и врожденных пороков развития кишечника, непереносимости пищевых продуктов, иммунного дефицита, заболеваний эндокринной системы [6].
Причиной диареи может быть прием лекарственных препаратов, в частности антибиотиков. С приемом антибактериальных препаратов связывают диарею, вызванную Clostridium dificile, так называемый псевдомембранозный колит, характеризующийся лихорадкой, болями в животе и диареей с примесью крови, развивающимися через несколько дней после начала антибактериальной терапии. Для пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии риск летального исхода от псевдомембранозного колита является высоким. Следует отметить, что для детей грудного возраста характерно бессимптомное носительство Clostridium dificile [1, 7, 8].
У лиц с иммунным дефицитом и детей первых месяцев жизни диарея может быть вызвана условно патогенной флорой. У детей грудного возраста диарея, вызванная сальмонеллой, может протекать с развитием сепсиса [4].
Причиной персистирующей диареи у детей, характеризующейся жидким стулом без примеси крови два и более раз в сутки без лихорадки и выраженных болей в животе может быть синдром раздраженного кишечника, развивающегося в результате разнообразных причин, к которым относится избыточное употребление фруктовых соков, увеличение двигательной активности кишечника, повышенная секреция в просвет кишечника желчных кислот и натрия, нарушение регуляции синтеза кишечных простогландинов, Нечастыми причинами диареи у детей могут быть новообразования, секретирующие активные гормоны желудочно-кишечного тракта [6, 7].
Типы диареи
Увеличение объема и изменение консистенции каловых масс при диарее может связано с ускоренным продвижением содержимого желудочно-кишечного тракта, нарушением формирования каловых масс в толстом кишечнике в результате нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта. Для секреторной диареи характерна активация аденилатциклазы в энтероцитах и нарушение трансмембранного транспорта ионов натрия и хлора с накоплением их в просвете кишечника, вслед за которыми по осмотическому градиенту следует вода, что приводит к образованию обильного жидкого стула. При инвазивной диарее в стенке кишечника в результате инвазии микроорганизмов развивается воспалительный процесс. Для осмотической диареи, часто связанной с внутриклеточным паразитированием вирусов, характерно нарушение пристеночного пищеварения и накопление в просвете кишечника дисахаридов, пептонов, и других неферментированных субстратов, увеличивающих осмолярность содержимого кишечника, и по закону осмотического градиента удерживающего воду с образованием объемного водянистого стула [1, 2, 4, 7].
Диагностика и дифференциальная диагностика диареи у детей
Для поиска причин диареи используют лабораторные и инструментальные методы. При необходимости производится общий анализ кала. Выявление в кале полиморфноядерных лейкоцитов является более достоверным признаком бактериальной этиологии диареи, чем обнаружение в кале крови. При необходимости используется бактериологический анализ кала, выявление в кале антигенов вирусов, токсинов, паразитов и простейших, определение специфических антител к этиологическим агентам диареи в сыворотке крови [3, 4]. Для исключения сепсиса сальмонеллезной этиологии у детей первого года жизни с диареей и фебрильной лихорадкой проводят бактериологические посевы крови, исследуют ликвор. Для исключения воспалительных заболеваний кишечника и врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта могут быть необходимы рентгенографическое исследование с контрастированием, эндоскопические методы исследования со взятием биопсии и морфологическим исследованием биоптата [4]. Для выявления врожденных аномалий строения мембраны микроворсинок энтероцитов проводится электроннная микроскопия. Для исключения гиперфункции щитовидной железы как причины диареи проводят исследования уровня тиреотропного гормона. Диарея у новорожденных детей может быть проявлением врожденной дисфункции коры надпочечников и требует исследования уровня электролитов и метаболитов гормонов коры надпочечников в сыворотке крови. Синдром раздраженного кишечника устанавливается методом исключения инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника, непереносимости пищевых продуктов, паразитарных инвазий [7, 9]. Следует помнить, что диарея у детей может быть симптомом хирургических заболеваний, требующих неотложного хирургического вмешательства, в частности, аппендицита. Диарея может осложняться развитием состояний, требующих неотложного хирургического вмешательства – инвагинация, перфорация стенки кишечника [4].
Принципы лечения диареи у детей
Основным методом лечения диареи является пероральная регидратация, которая имеет значительные преимущества перед парентеральной регидратацией в силу простоты, безопасности и возможности проведения в амбулаторных условиях. Наиболее эффективным считается поить ребенка с ложки небольшими порциями жидкостью комнатной температуры через короткие интервалы времени. В последние годы в растворы для пероральной регидратации, кроме электролитов, включают аминокислоты, а также используют регидратационные растворы на основе злаков и полимерных соединений [1, 10]. Дефицит жидкости восполняют в течение 6–10 ч и затем назначается щадящая диета. Исследования, проведенные в последние годы показали, что раннее назначение энтерального питания детям с острым гастроэнтеритом сокращает длительность диареи. Детям первого года жизни с диареей в восстановительный период могут быть рекомендованы смеси с низким содержанием лактозы. Из питания детей раннего и старшего возраста в восстановительный период следует исключить пищу и напитки с большим содержанием сахара. Как правило, в восстановительный период хорошо переносятся кисломолочные продукты. При вирусном гастроэнтерите гистологическое восстановление слизистой оболочки кишечника имеет место на 7–10 сутки, а полное восстановление наступает через 2 недели. У грудных детей после вирусного гастроэнтерита диарея, связанная с преходящей дисахаридазной недостаточностью, может сохраняться до 6–12 недель [4, 11, 12].
Прием энтеросорбентов широко используется в качестве этиотропной и патогенетической терапии диареи [13, 14]. Антибактериальную терапию при инфекционных диареях, вызванных бактериями, назначают при высокой вероятности развития бактериемии – у детей первого года жизни, при наличии иммунного дефицита, а также при тяжелом течении диареи [4]. Антидиарейные антисекреторные средства при лечении инфекционной диареи у детей часто не показаны, так как имеется высокая вероятность появления тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом данных препаратов [1, 4, 10].
При развитии псевдомембранозного колита отменяют антибактериальную терапию и назначают симптоматическое лечение. В тяжелых случаях назначается метронидазол и ванкомицин перорально [1].
При врожденных дефектах метаболизма и непереносимости пищевых продуктов используют элиминационную диету. При воспалительных заболеваниях кишечника используют противовоспалительную терапию, в самых тяжелых случаях возможен перевод на полное парентеральное питание до стихания воспалительного процесса в кишечнике. При наличии дефицита микроэлементов и витаминов, связанных с длительно текущей диареей, назначают препараты витаминов и микроэлементов [7, 9].
Роль пробиотиков в лечении и профилактике диареи у детей
Особая роль в лечении и профилактике диареи различной этиологии у детей принадлежит пробиотикам. Желудочно-кишечный тракт, как известно, является органом иммунной системы, содержит лимфоидную ткань, и принимает участие в формировании иммунного ответа. Предположение о позитивной роли для организма человека определенных видов бактерий кишечника было высказано русским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад. Множество проведенных исследований пролили свет и значительно расширили знания о роли кишечной микрофлоры в организме человека на сегодняшний день. В настоящее время рациональное использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью предложено не только для заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для аллергических заболеваний, заболеваний респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, получены данные о влиянии пробиотиков на фармакокинетику лекарственных препаратов, липидный обмен [15–18].
Использование пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника, при инфекционной диарее, антибиотик-ассоциированной диарее, в том числе диарее, вызванной Clostridium dificile, в настоящее время признано эффективным методом профилактики и лечения диареи [19, 20]. В клинические рекомендации Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, ESPGAN) и Европейского общества детских инфекционистов (European Society for Paediatric Infectious Diseases, ESPID) по лечению острого гастроэнтерита у детей (2014) включены пробиотики [21]. По данным L.Vitetta и соавт. (2014) использование пробиотиков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в генезе которых имело значение воспаление, в большинстве случаев оказывало положительный эффект [22]. По данным X.L.Liu et al (2013) назначение пробиотиков детям раннего и дошкольного возраста снижало у них вероятность возникновения диареи [23].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I. Hojsak и соавт. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислого продукта [24]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком Bifidobacterium lactis в течение года, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [25]. По данным систематического обзора J.A.Applegate и соавт. (2013) включение пробиотиков в терапию острой диареи у детей младше 5 лет сокращало длительность диареи и кратность стула начиная со второго дня заболевания [26]. Использование Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в терапии детей, госпитализированных в стационар по поводу острой диареи, сокращало сроки их госпитализации по данным N.Phavichitr и соавт. (2013) [27]. Метаанализ H.Szajewska и соавт. (2013), в котором было проанализировано 15 рандомизированных клинических испытаний с участием 2963 детей с острым гастроэнтеритом показал, что включение в терапию Lactobacillus rhamnosus (LGG) снижало у детей длительность диареи [28].
По данным метаанализа G.Bernaola Aponte и соавт. (2013) пробиотики могут быть эффективны при хронической (персистирующей) диарее у детей, сокращая длительность диареи, кратность стула. Неблагоприятных побочных эффектов пробиотиков в исследовании выявлено не было [29].
Исследования, проведенные в последние годы показали, что эффект пробиотиков зависит от оптимальной комбинации пробиотических штаммов [30, 31]. В частности, препарат «Риофлора Баланс Нео» содержит в своем составе 8 штаммов пробиотических бактерий – Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius.
Известно, что бифидобактерии и лактобактерии оказывают иммуномодулирующее влияние на иммунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторону Th1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g [32]. Показано, что Lactobacillus plantarum при пероральном приеме способствуют усилению синтеза IgA как в кишечнике, так и в легких [33].
Препарат «РиоФлора Баланс Нео», таким образом, обеспечивает стимуляцию противовирусного иммунитета, активируя клеточный иммунитет, синтез интерферона-γ и IgA, а вирусы, как известно, являются частыми этиологическими агентами инфекционной диареи у детей [2–4], стимуляция синтеза IgA обеспечивает защиту от бактерий и снижает вероятность развития диареи бактериальной этиологии [33].
Как известно, острые респираторные заболевания бактериальной этиологии у детей часто являются показанием для назначения системной антибактериальной терапии. Препарат «РиоФлора Баланс Нео» снижает вероятность развития антибиотик-ассоциированной диареи, способствуя восстановлению кишечного микробиоценоза и улучшая полостное пищеварение [34]. В 2013 г. Ю.П.Успенским и соавт. было проведено изучение эффективности и безопасности препарата «РиоФлора Баланс Нео» в качестве профилактики и лечения антибиотик-ассоцииированной диареи, в исследовании было показано снижение вероятности возникновения антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата «РиоФлора Баланс Нео» и улучшение микробиоценоза кишечника [35].
Применение препарата «РиоФлора Баланс Нео» у детей для профилактики и лечения диареи различной этиологии является, таким образом, обоснованным. Пробиотические штаммы, входящие в состав препарата «РиоФлора Баланс Нео» устойчивы к агрессивной среде желудочно-кишечного тракта и обладают хорошей адгезией к стенке кишечника. Благодаря специально подобранному мультиштаммовому составу препарат «РиоФлора Баланс Нео» оказывает терапевтическое воздействие на трех уровнях – антагонистически взаимодействуя с патогенной кишечной флорой препятствует ее размножению и инвазии, восстанавливает нормальный биоценоз кишечника, стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, стимулируя синтез антител и цитокинов.
1. Лазарева Т.С. Острая диарея у детей. Вопросы современной педиатрии. 2008; 7: 2: 131–134.
2. Куличенко Т.В., Бакрадзе М.Д., Патрушева Ю.С. Острая инфекционная диарея у детей. Педиатрическая фармакология. 2009; 6: 3: 97–103.
3. Иволгина А.В., Молочный В.П. Клинические особенности вирусных диарей у детей первого года жизни. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2008; 12: 32–35.
4. Куличенко Т.В. Острая инфекционная диарея у детей. Медицинский совет. 2010; 5–6: 28–37.
5. Жвания Ф.Ф., Лазарева Т.С., Лукушкина Е.Ф., Винярская И.В. Показатели качества жизни детей раннего возраста с хронической диареей. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8: 2: 16–18.
6. Куличенко Т.В., Бакрадзе М.Д., Патрушева Ю.С. Острая инфекционная диарея у детей. Педиатрическая фармакология. 2009; 6: 3: 97–103.
7. Захарова И.Н., Андрюхина Е.Н., Дмитриева Ю.А. Инфекционные и неинфекционные диареи у детей: алгоритм диагностики и лечения. Вопросы практической педиатрии. 2009; 4: 6: 40–46.
8. Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Антибиотикассоциированные диареи у детей и их профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009; 54: 5: 44–52.
9. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Дифференциальная диагностика и общие принципы терапии хронической диареи у детей. Фарматека. 2011; 1: 54–58.
10. Шаевска X., Дзехцаж П., Мрукович И. Мета-анализ: смектит диоктаэдрический в лечении острой диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 3: 32–41.
11. Эйберман А.С., Спиваковский Ю.М., Морозов Д.А., Чередникова Е.С., Цыплаков А.Н. Опыт лечебного питания детей с неинфекционной диареей в соматическом стационаре. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 5: 105–108.
12. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001; 1248.
13. Шаевска X., Дзехцаж П., Мрукович И. Мета-анализ: смектит диоктаэдрический в лечении острой диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 3: 32–41.
14. Хавкин А. Роль энтеросорбентов при лечении диареи у детей. Врач. 2009; 8: 25–27.
15. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147.
16. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1): 19–33.
17. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man’s heart is through his gut microbiota’ – dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014 Feb; 4: 1–14.
18. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hogenova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a probiotic can change drug Pharmacokinetics: Effect of E.coli Nissle 1917 on amidarone absorption in rats. PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150.
19. Taibi A., Comelli E.M. Practical approaches to probiotics use. Appl Physiol Nutr Metab. 2014 May; 5: 1–7.
20. Goldenberg J.Z., Ma S.S., Saxton J.D., Martzen M.R., Vandvik P.O., Thorlund K., Guyatt G.H., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5: CD006095.
21. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Vecchio A.L., Shamir R., Szajewska H. European society for paediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: Update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Mar 31. [Epub ahead of print].
22. Vitetta L., Briskey D., Alford H., Hall S., Coulson S. Probiotics, prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease. Inflammopharmacology. 2014 Mart 16. [Epub ahead of print].
23. Liu X.L., Li M.L., Ma W.X., Xia S.L., Xu B.L.Clinical trial on the prevention of diarrhea by oral BIFICO for infants aged 1-6 years. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2013 Aug; 27 (4): 277–9. Chinese.
24. Hojsak I., Abdović S., Szajewska H., Milosević M., Krznarić Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171–7.
25. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8): e12164.
26. Applegate J.A., Fischer Walker C.L., Ambikapathi R., Black R.E. Systematic review of probiotics for the treatment of community-acquired acute diarrhea in children. BMC Public Health. 2013;13 Suppl 3:S16. doi: 10.1186/1471-2458-13-S3-S16.
27. Phavichitr N., Puwdee P., Tantibhaedhyangkul R. Cost-benefit analysis of the probiotic treatment of children hospitalized for acute diarrhea in Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2013 Nov; 44 (6): 1065–71.
28. Szajewska H., Skórka A., Ruszczyński M., Gieruszczak-Białek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children — updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep; 38 (5): 467–76.
29. Bernaola Aponte G., Bada Mancilla C.A., Carreazo N.Y., Rojas Galarza R.A. Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 20; 8: CD007401.
30. Dinleyici E.C., Dalgic N., Guven S., Ozen M., Kara A., Arica V., Metin-Timur O., Sancar M., Kurugol Z., Tanir G., Ozturk D., Aydogdu S., Tutanc M., Eren M., Vandenplas Y. The effect of a multispecies synbiotic mixture on the duration of diarrhea and length of hospital stay in children with acute diarrhea in Turkey: single blinded randomized study. Eur J Pediatr. 2013 Apr; 172 (4): 459–64.
31. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56.
32. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomodulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 128–36.
33. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administration of Lactobacillus plantarum Strain AYA Enhances IgA Secretion and Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice. PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416.
34. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.
35. Успенский Ю.П., Захаренко С.М., Фоминых Ю.А. Перспективы использования мультивидовых пробиотиков для профилактики развития антибиотик-ассоциированной диареи. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 2: 54–64.
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
В данном обзоре детализируются современные воззрения на проблему младенческих кишечных колик, которые свойственны детям раннего возраста. При этом обсуждаются особенности пищеварения, кишечного микробиоценоза у здоровых младенцев. Рассмотрены пути коррекции, предложены принципы выбора пробиотиков, клиническая эффективность которых доказана у детей, находящихся на ранних этапах постнатального развития.
Ключевые слова: дети раннего возраста, младенческие кишечные колики, вскармливание, пробиотики.
Сведения об авторе:
Урсова Наталья Игоревна – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, профессор кафедры педиатрии ФУВ, главный детский гастроэнтеролог Московской области
N.I. Ursova
M.F.Vladimirsky Moscow Region Science and Research Clinical Institute, Moscow
This paper details the modern view on the infant colic, which often develop in young children. It discusses the features of the digestive system, gastrointestinal microbiocenosis in healthy infants. The ways of colic correction are presented, including approaches to probiotics choosing, using data on proven clinical effectiveness in children of early postnatal ages.
Keywords: young children, infant intestinal colic, feeding, probiotics.
===
Сложность решения проблемы функциональных расстройств пищеварения у детей, находящихся на ранних этапах постнатального развития обусловлена: многообразием этиологически значимых признаков; объективными трудностями с проведением специально спланированных исследований и эмпирическим подбором начальной терапии.
Младенческие кишечные колики (МКК) относятся к наиболее интригующим разделам педиатрии с множеством нерешенных проблем. Последние связаны с одной стороны со спорными вопросами диагностики, включая дифференциальную диагностику, с другой – аспектами доказательности тех или иных лечебных вмешательств. К настоящему времени соответственно рекомендациям международного консенсуса (Римские критерии III) МКК стали рассматриваться как один из многочисленных вариантов функциональных расстройств ЖКТ у детей раннего возраста. Достоверно определено, что МКК представляют собой результат повторяющихся эпизодов беспокойства и плача ребенка, которые продолжаются более 3 часов в день, 3 и более дней в неделю. Плач, как, безусловно, ключевой симптом МКК, специфичен для абдоминальной боли и имеет следующие особенности: манифестация с двухнедельного возраста с максимальной отчетливой симптоматикой на втором месяце жизни младенца с постепенным его уменьшением и исчезновением к 4 месяцам. Типично появление плача в вечернее время, его приступы возникают и заканчиваются внезапно, без каких-либо видимых провоцирующих причин. Дополнительным аргументом для подтверждения боли в животе можно считать информативные признаки поведения ребенка: он прижимает ручки к телу, сжимает кулачки, сучит ножками, выгибает спину, его лицо краснеет, принимает страдальческое выражение. При этом объективно обнаруживается вздутие и напряжение живота, отхождение газов, срыгивание, заметное облегчение сразу после дефекации. Эпизодические симптомы не нарушают общее соматическое состояние младенца, в межприступный период ребенок спокоен, нормально прибавляет в массе, у него хороший аппетит.
Таким образом, определяющими параметрами диагноза МКК считаются данные анализа разнообразных жалоб родителей, осмотра и типичные клинические симптомы, основным из которых является абдоминальная боль.
Патофизиология
Уместно вспомнить, что кишечная колика – это кратковременная острая абдоминальная боль. Причины развития абдоминальной боли у детей достаточно интенсивно дискутируются в литературе. В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что боль представляет собой субъективную реакцию человека на восприятие вредного раздражителя [1]. Последний ощущается периферическим рецептором, болевой сигнал передается через афферентные волокна в спинной мозг, где через восходящие нервные пути попадает в синапсы особых зон среднего мозга, варолиева моста и промежуточного мозга. Из этих нижних отделов центральной нервной системы ноцицептивная (болезненная) информация может передаваться в лимбические и соматосенсорные зоны коры головного мозга, где происходит субъективное осознание переживания боли [2].
С учетом новейших данных в число сигнального рецепторного аппарата входят две категории сенсорных рецепторов. Достоверно определено, что существуют четкие различия между ними. Как оказалось, первая группа рецепторов расположена в ободочной кишке, тонкой кишке, мочеточнике, мочевом пузыре, желчных путях, сердце и работает по принципу специфической реакции на вредные раздражители [3]. Другое семейство афферентных висцеральных рецепторов неспецифично в отношении к боли и реагирует только на высокий разряд импульсов. Если уровень раздражения нормальный, рецепторы передают физиологическую информацию об органе (механическую, химическую, термальную или осмолярную). В ответ на чрезмерную висцеральную стимуляцию происходит повышенная активация данных рецепторов, которая реализуется болью.
По мнению ряда авторов, наиболее важную роль играют специфические ноцицептивные рецепторы. Чем более специфичны рецепторные связи, тем острее и непродолжительнее будет боль. В последующем, соответственно универсальным закономерностям сигнального каскада, при рецидивирующем стрессовом воздействии, подключаются дополнительные неспецифические рецепторы, абдоминальная боль усиливается, становится более упорной, при этом в центральной нервной системе образуются прочные взаимосвязи, и со временем боль становится хронической [3]. Эти сведения являются принципиально важными в клиническом отношении, так как они объясняют, почему хроническую боль лечить значительно труднее, чем острую и обосновывают необходимость как можно раннего назначения препаратов, устраняющих абдоминальный синдром.
Как показывают многолетние научные исследования, моторика толстой кишки регулируется с участием системы эндогенных опиатов. Основанием для высказывания гипотезы о наличии нарушения центрального высвобождения биогенных аминов в ответ на висцеральную стимуляцию являются исследования физиологической роли холецистокинина, кальций-ген-зависимого пептида, гистамина, мотилина, серотонина и др. [4]. Большинство из вышеперечисленных нейромедиаторов обнаруживают как в кишечнике, так и головном мозге, что создает потенциал для интегрированных результатов болевой модуляции. На сегодняшний день известно, что у детей с МКК повышена концентрация мотилина, уровень же гастрина и вазоактивного интестинального пептида не отличается от нормы. Более того, в течение первых месяцев жизни уровень серотонина в крови младенцев высокий, а холецистокинина низкий. Эти биологически активные вещества выступают как нейротрансмиттеры, холецистокинин еще участвует в восприятии боли и чувства насыщения. Предполагается, что возрастные и индивидуальные колебания уровня вышеперечисленных гормонов, имеют значение в возникновении МКК.
Кроме того, к патофизиологическим факторам развития МКК относят наличие не окончательно зрелых ганглий энтеральной нервной системы, доказано, что к моменту рождения ребенка их количество в десятки раз меньше, чем у взрослых. Все эти указанные особенности объясняют не упорядочение нейрогуморальных механизмов регуляции моторики ЖКТ у детей раннего возраста и возникновение острой кишечной боли.
Многочисленные данные, которые демонстрируют определенные различия в физиологии между детьми разных возрастных групп, подтверждают неоспоримый факт активного функционирования системы передачи боли уже при рождении ребенка. Установлено, что к 20-й неделе беременности у плода насчитывается десять миллиардов корковых нейронов, к 29-й неделе заканчивается формирование взаимосвязей между гипоталамусом и корой головного мозга. Миелинизация, включающая таламокортикальные соединения, завершается к последним неделям беременности [5].
Тем не менее, ранее ошибочно считалось, что у новорожденных из-за недостаточной пластичности нейронов проведение болевой импульсации в структурах центральной нервной системы заторможено. Более того, из-за незрелости ассоциативных областей коры головного мозга, дети раннего постнатального периода лишены высшей психической функции – памяти, то есть – не обладают способностью запоминать боль. Из этого следует логичное представление о том, что новорожденные и младенцы не испытывают боль в том смысле, как чувствуют ее взрослые [6]. В связи с этим, несколько десятилетий тому назад, существовала клиническая практика, при которой все оперативные вмешательства младенцам проводили без назначения традиционных на сегодняшний день схем обезболивания. Контраргументом этому могут служить объективные факты, свидетельствующие о том, что при отсутствии оптимального алгоритма аналгезии у оперированных новорожденных с наибольшей частотой встречались тяжелые послеоперационные осложнения [7].
Доказательством вышеизложенных суждений служат также исследования, изучающие нейрофизиологические механизмы, ответственные за реакцию новорожденного в условиях острого стресса. Установлено, что, как и у взрослых, у младенцев имеется типичный гуморальный ответ на стресс, реализующийся через гипоталамо-гипофизарную и пептидергическую систему. Образуются и высвобождаются эндогенные субстанции: катехоламины, бета-эндорфин, кортикотропин-релизинг гормон, тиреотропин-релизинг гормон, глюкагон, альдостерон и другие кортикостероиды, запускающие каскад биохимических реакций. При этом увеличивается частота сердечных сокращений, повышается артериальное давление, изменяется метаболизм углеводов и жиров, то есть возникают гемодинамические и гормональные нарушения с синдромом гиперметаболизма, которые купируются или минимизируются адекватным обезболиванием [8]. Учитывая имеющиеся данные о том, что у детей грудного возраста значительно больше синаптических соединений и более короткие расстояния для прохождения сигналов, чем у взрослых, рецидивирующая или хроническая боль может способствовать образованию в центральной нервной системе прочных взаимосвязей, что приведет, в свою очередь, к значительно более тяжелым и долговременным сердечно-сосудистым, гормональным и метаболическим нарушениям.
В данном обзоре следует также обсудить такой фактор, как родительские стимулы поведения ребенка. Бесспорно, что плачущий младенец это колоссальная психоэмоциональная нагрузка для окружающих, которая, в конечном итоге, психофизически выражается в снижении настроения, ощущении раздражения, присутствии чувства беспомощности и вины. Была изучена зависимость возникновения функциональной абдоминальной боли у детей и родительского поведения. Установлено, что абдоминальный синдром может быть сопряженным с показателями душевного здоровья и характерологическими особенностями матерей. Отмечено наличие ранимости, подозрительности, самообвинения, имеющиеся более высокие показатели нейротизма, депрессии, ситуативной и личностной тревожности [9].
Представленные данные позволяют сформулировать следующее заключение: многие детали процесса восприятия боли у детей раннего возраста подверглись концептуальному переосмыслению, что является безусловно важным с практической точки зрения, так как должны использоваться для точной верификации и своевременной коррекции этого клинического симптома.
В разное время были опубликованы работы, в которых достаточно подробно и убедительно описаны функциональные взаимосвязи нарушения микрофлоры с целым рядом патологических состояний, в том числе МКК. В настоящее время не вызывает сомнения, что дисбактериоз толстой кишки (как у кормящей женщины, так и у ребенка) является фактором высокого риска развития повышенного газообразования [10].
На сегодняшний день общепринято гастроинтестинальную микрофлору, по типу потребляемого субстрата (белки, углеводы) и выделяемых ферментов, подразделять на протеолитическую и сахаролитическую. Протеолитическая активность наиболее выражена у таких кишечных микроорганизмов как Clostridium spp. и Bacillus spp., в меньшей степени у представителей родов Escherichia, Proteus, Streptococcus spp. и Bacteroides spp. Процессы метаболизации пищевого белка протекают благодаря продукции более десятка микробных ферментов, в результате чего образуются органические кислоты, газы (углекислый газ, метан, сероводород) и ядовитые вещества (фенол, скатол, индол, крезол), которые после всасывания в кровь обезвреживаются в печени. Текущие исследования свидетельствуют, что метаболическая активность бактерий не всегда является доброкачественной. Например, в условиях дисбактериоза, когда возрастает концентрация продуктов гниения белков, нормальные механизмы регуляции или компенсации метаболических процессов становятся неэффективными, развиваются клеточные нарушения, инициирующие болезненные процессы [11–14].
Большинство микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт, получают энергию за счет гидролитического расщепления моносахаридов и олигосахаридов, попадающих в организм с пищей или образующихся в толстой кишке из более сложных углеводсодержащих субстратов (крахмал, пектины, целлюлоза, гемицеллюлоза, инулины и другие крупные волокна). Эти не крахмальные полисахариды и пищевые волокна не перевариваются ферментами поджелудочной железы и кишечного содержимого. Они подвергаются микробному брожению за счет образования большого количества полисахаридаз и гликозидаз бактерий, принадлежащих к семейству Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.
Неоспорим тот факт, что для организма предпочтительнее, чтобы переваривание сложных углеводов происходило в толстой кишке, поскольку в этом случае снижается накопление токсических бактериальных метаболитов [15]. Анаэробное расщепление органических соединений в толстой кишке обозначается термином ферментация. В результате ферментации углеводсодержащих субстратов и белков возникает значительное количество короткоцепочечных жирных кислот – SCFA «short certain fatty acids». К ним относят уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную (iС4), валериановую (С5), изовалериановую (iС5), капроновую (С6), изокапроновую (iС6) кислоты. При анаэробном брожении углеводов образуются неразветвленные SCFA (уксусная, пропионовая и масляная), тогда как разветвленные кислоты: изо-масляная (из валина), и изовалериановая (из лейцина) являются продуктами гидролиза белков. SCFA быстро всасываются и, поступая в системный кровоток, выполняют большое число физиологических функций: метаболизм колоноцитов; рост и дифференцировка клеток; транспорт клеток эпителия; метаболизм липидов и углеводов в печени; моторика кишечника; образование энергии в мышцах, почках, сердце, головном мозге [16, 17]. Второй главный продукт бактериальной ферментации – газы, ежедневно (теоретически) их количество может достигать 2 литров и более. Элиминация газа осуществляется посредством отрыжки, диффузии в кровь, бактериального поглощения и выделения через прямую кишку. Объем выделяемого газа не зависит от пола и возраста, однако напрямую обусловлен количеством и качеством потребляемой пищи, составом кишечной микрофлоры и наличием заболеваний органов пищеварения. Такие продукты, как бобы, брюссельская капуста, некоторые фруктовые соки, а также растворимые пищевые волокна могут приводить в процессе ферментации к возникновению большого количества азота, водорода и углекислого газа. Химический состав кишечного газа широко варьируется, так содержание азота находится в диапазоне 11–92%, кислорода – 0–11%, углекислого газа – 3–54%, водорода – 1–10%, метана – 0–56%, сероводорода – 0–30%.
Водород образуется в процессе переработки анаэробными бактериями (Bacteroides clostridiformis, Fusobacterium necrophorium, Escherihia coli, Citrobacter spp, Enterobacter spp, и др.) сбраживаемых веществ (углеводов, аминокислот). Значительное количество водорода в толстой кишке, потребляется водородотрофными бактериями. Последние снижают парциальное давление водорода в желудочно-кишечном тракте и играют важную роль в микробной экологии [18]. Метан – это результат метаболизма, главным образом, таких кишечных бактерий как Methanobrevibacter smithii и Methanospaere stadmamiae. Известно, что способность каждого человека к продукции метана – величина относительно постоянная и не меняется с возрастом, в обеспечении данной функции обсуждается роль желчных кислот [19]. Углекислый газ может образовываться в процессе бактериальной ферментации, но основным его источником является взаимодействие бикарбонатных (слюна, желчь, панкреатический сок) и водородных ионов (хлористоводородная кислота). Заслуживает внимание то, что после приема пищи в тонкой кишке может освобождаться до 4 л углекислого газа, при этом значительная его часть здесь же реабсорбируется. В толстой кишке углекислый газ скапливается в результате ферментативного действия кишечных бактерий на не всосавшиеся в тонкой кишке нутриенты (растительные волокна, целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины).
Вышеперечисленные газы, на долю которых приходится почти 99% общего объема – не имеют запаха. Газы с запахом (<1%) представлены сероводородом, метанэтиолом, диметилсульфидом [20]. При дисбалансе между газопродуцирующими и газопотребляющими бактериями возникают условия для избыточного накопления газов в толстой кишке, т.е. для развития дисбиотического метеоризма. Следует иметь в виду, что газообразование в толстой кишке часто видоизменяется при заболеваниях кишечника. Последние исследования выявили, что у пациентов с функциональными расстройствами кишечника замедлен транзит и допустимое количество газа, поэтому метеоризм у них рассматривается как динамический. Пока четко не установлено, связаны ли эти дисфункции с сенсорно-моторным расстройством кишечника. Некоторые авторы считают, что эта связь минимальна или отсутствует вовсе, поэтому можно предположить потенциальную патогенетическую роль еще неизвестных нарушений в развитии метеоризма [21].
В настоящее время доказано, что кишечная флора ребенка находится в прямой зависимости от характера питания и это наиболее изученный фактор. Микробиота младенцев, питающихся исключительно материнским молоком, менее разнообразна, потому что вскармливание грудью обеспечивает образование доминантной микрофлоры на основе представителей Actinobacteria (36%) с преобладанием рода Bifidobacterium, а также типа Firmicutes (44%) [22-24]. При этом в отношении Enterobacteriaceae, Clostridium, Bacteroides установлена замедленная или малоактивная колонизация [20]. У детей, получающих искусственные смеси, микрофлора кишечника более разнообразна по составу: из бифидобактерий доминирует штамм B. longum, лактобактерии определяются в более высоком титре, клостридии превышают допустимый уровень, в увеличенном количестве появляются бактероиды и вейлонеллы [25].
В поисках причин, лежащих в основе различий микробиоценозов в зависимости от алиментарных факторов, исследователи сосредоточили свое внимание на выявлении принципиальных особенностей грудного и коровьего молока. Существенным преимуществом грудного молока является содержание в нем компонентов, которые могут быть классифицированы как «защитные факторы» (олигосахариды, нуклеотиды, антиоксиданты, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, цинк и др.). Действие этих нутриентов определяется разными механизмами, включающими рост бифидобактерий и лактобацилл, активизацию местного иммунного ответа, благоприятным влиянием на эпителий ЖКТ и др. [26]. Было обнаружено, что женское молоко содержит больше лактозы, меньше белка и фосфатов, обладает меньшей буферной емкостью. Доказано, что именно эти компоненты способствуют снижению рН содержимого толстого кишечника до ~ 5, за счет чего обеспечивается рост бифидобактерий.
С учетом новых данных, грудное молоко для младенца является источником пробиотических микроорганизмов – бифидобактерий и лактобацилл [27]. В ряде исследований установлено, что содержание бифидобактерий в нативном женском молоке в среднем составляет 1,4×10³ бактерий на 1 мл, при этом обнаружена достоверная ассоциация между количеством бифидобактерий в материнском молоке и кале младенцев. Основными штаммами бифидобактерий явились Bifidobacterium longum, B. infantis, B. suis, B. lactis, B. bifidum, B. adolescentis [27]. Согласно результатам последних исследований в образцах грудного молока были обнаружены L reuteri [28], при этом выявлена очевидная связь характера микробиоты грудного молока с местом проживания кормящих женщин (страна, город, село) [27].
Полагают, что вырабатываемые эпителиальными клетками молочной железы муцины и IgA к иммуногенам, презентируемым микрофлорой кишечника матери, создают на слизистой оболочке кишечника младенца защитную пленку для популяций бифидобактерий и лактобацилл [25]. Более того, содержащиеся в женском молоке IgA к иммуногенам, презентируемым Escherichia coli O и другим грамнегативным бактериям, подавляют их адгезию к слизистой оболочке кишечника младенца, что имеет важное биологическое значение в первые трое суток после рождения, когда такая микрофлора доминирует в кишечнике новорожденного [25].
В настоящее время накоплено множество данных о том, что иммуногенные характеристики IgA активируются бактериями с поверхности сосков грудных желез и окружающей их кожи, на которую во время кормления со слюной ребенка неизбежно переходит микрофлора из полости рта младенца [29]. Сегодня не оспаривается подтвержденная зависимость между содержанием грамнегативной и грампозитивной микрофлоры новорожденного и паттерном вырабатываемых маммарными клетками матери муцинов и sIgA к микрофлоре, присутствующей на поверхности сосков и окружающей их кожи, и по этим позициям приобретает особое значение для постнатальной оптимизации иммуногенного паттерна кишечной микрофлоры младенца. Согласно результатам разных исследований, поступающие с грудным молоком муцины и IgA создают преимущественные возможности для адгезии к слизистой кишечника младенца штаммов аутохтонной кишечной микрофлоры матери [30]. Поэтому, в процессе первичной колонизации такая микрофлора приобретает статус доминирующей благодаря повышенной способности стимулировать синтез комплементарного ей муцина секреторными эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника [31]. С другой стороны, бифидобактерии и лактобациллы, обладая синергической активностью, могут увеличивать иммуномодулирующий эффект на организм через IgA-реакцию к патогенной грамнегативной микрофлоре, воздействуя конкурентным исключением, затрудняющим прикрепление, рост патогенных бактерий и их транслокацию. Следовательно, высокая концентрация и разнообразие штаммов бифидобактерий и лактобацилл, может быть важным определяющим фактором в снижении риска развития функциональных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевой системы, а также острого отита и сепсиса в первые месяцы жизни ребенка [26].
На сегодняшний день получены достоверные доказательства того, что олигосахариды, являющиеся одним из важнейших компонентов грудного молока, считаются естественными пребиотиками, поскольку они активно стимулируют пролиферацию колонизированных бифидобактерий и лактобацилл [32]. После лактозы олигосахариды представляют самую крупную углеводную фракцию женского молока, их содержание достигает 1г/100мл. Состав олигосахаридов грудного молока не зависит от диеты матери, но значительно различается по количеству и качеству у кормящих женщин. Полагают, что такие различия зависят от генетически обусловленной активности ферментов фукозилтрансфераз. В верхних отделах желудочно-кишечного тракта олигосахариды не подвергаются расщеплению и доходят в неизмененном виде до толстой кишки, где подвергаются процессу ферментации сахаролитическими бактериями. Во время ферментации образуются молочная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты, которые воздействуют на консистенцию кала и частоту актов дефекации. У детей, вскармливаемых грудным молоком, рН копрофильтратов ниже по сравнению с детьми, получающими искусственные смеси, благодаря именно высокой кислотности кала осуществляется подавление роста потенциально патогенных микроорганизмов [33]. Кроме конкурентного торможения развития условно-патогенной флоры, олигосахариды грудного молока имеют рецепторы для бактерий, вирусов (ротавирусов), токсинов, антител, блокируя тем самым их связывание с мембраной энтероцита. Становится все больше данных свидетельствующих о том, что олигосахариды грудного молока могут препятствовать адгезии бактерий за счет влияния на экспрессию определенных ферментов в кишечнике, необходимых для присоединения бактериальной клетки [12]. Таким образом осуществляется пребиотический эффект женского молока и в значительной мере определяет его протективное действие в отношении кишечных инфекций у детей грудного возраста [11–14].
Несмотря на то, что в литературе анализируются механизмы действия отдельно пре- и пробиотиков, очевидно что их комбинация создает более сложную синергическую реакцию и определяет приоритетное значение и интенсивный поиск новых форм продуктов детского питания с симбиотиками. Терапевтическое достоинство последних заключается в том, что они помогают формировать кишечный микробиоценоз и иммунитет младенца аналогично грудному молоку. Клиницистам хорошо известны смеси с синбиотиками: Similac Premium 1, 2. Согласно заключению Комитета нутрициологии ESPGHAN включение в состав молочных смесей пробиотиков (отдельно или в комбинации) безопасно и может быть ассоциировано с рядом положительных клинических эффектов: снижение риска неспецифических инфекций ЖКТ, уменьшения частоты назначения антибиотиков, меньшая распространенность МКК и явлений раздражения толстой кишки [34-36], что определяет целесообразность их применения при наличии соответствующих факторов риска.
Настоящий анализ, включавший большой набор объединенных данных, показал что, несмотря на уязвимость адаптационных механизмов у детей раннего возраста, ЖКТ здорового младенца способен поддерживать гомеостаз. Функциональная незрелость органов пищеварения и ограниченность их резервных возможностей проявляется прежде всего на фоне неправильного вскармливания, а также при функциональных нарушениях. Вопросы коррекции питания при невозможности грудного вскармливания, наличии функциональных расстройств пищеварительной системы, с целью коррекции дисбактериоза толстой кишки, профилактически для поддержания оптимального состава кишечной микрофлоры весьма актуальны и имеют большое клиническое значение.
Подходы к лечению
Оптимальной стратегией терапевтических вмешательств с точки зрения доказательной медицины является уход и питание. В ряде случаев только этих мер может оказаться достаточно, чтобы значительно уменьшить частоту, длительность и силу проявлений МКК. Обязательным компонентом лечения считается создание партнерских отношений между врачом и родителями, членами семьи младенца. Повышают эффективность лечения – образовательные программы. Большое значение имеет психокоррекция – поведенческая, семейная и индивидуальная. Этот подход представляется очень перспективным, так как функциональные абдоминальные боли у детей имели достоверные корреляционные связи с частотой эмоциональных и поведенческих нервно-психических расстройств их родителей [9]. С точки зрения педиатра к настоящему времени назрела необходимость пересмотра существующих диетических рекомендаций, имеющих важное терапевтическое значение для кормящих женщин. Известно, что с помощью специальных наборов продуктов и характера диеты можно влиять не только на функциональное состояние ЖКТ, но и его микрофлору (это касается и матери, и ребенка). Поэтому на сегодняшний день, в комплексе мероприятий по коррекции дисбиотических нарушений микробиоценоза кишечника кормящей женщины все шире используется нутриционная поддержка, предусматривающая назначение специальных питательных смесей и модулей, пре- и пробиотиков, биологически активных добавок к пище. Если у кормящей матери сформирован патологический пищевой стереотип, то начинать нужно с критического рассмотрения употребляемых в пищу продуктов. Помимо черного хлеба, бобовых (горох, фасоль, бобы), капусты, шпината, щавеля, винограда, сладких сортов яблок, малины, крыжовника, изюма, фиников из рациона необходимо исключить газированные и повышающие бродильные процессы напитки (квас, пиво, молодое вино). Желательно усилить питьевой режим до 1,5–2 л/сут, в выборе напитков отдавать предпочтение минеральной воде, сокам (морковному, персиковому, абрикосовому, сливовому, тыквенному) и кисломолочным продуктам. Овощи лучше употреблять в отварном виде, приготовленные на пару, в виде пюре (например, из свеклы и моркови). Рекомендуется рассыпчатая каша из гречневой и пшеничной крупы, мясо, птицу, рыбу лучше готовить в вареном или запеченном виде, куском. Учитывая факт преобладания в ЖКТ ферментирующих бактерий, необходимо создавать такие пищевые рационы, которые характеризуются более высокой долей нутриентов растительного происхождения, причем, достигающих толстой кишки в неизмененном состоянии – это фрукты, овощи, клубневые, молочнокислые продукты.
Во время эпизода колики, маленького ребенка необходимо взять на руки, прижать к себе, поносить его, ласково поговорить с ним. В подобных случаях это приносит пользу, так как визуальные, тактильные и слуховые стимулы способны оказывать успокаивающее воздействие. Результаты клинических испытаний показали, что физический комфорт младенцев восстанавливался в два раза быстрее в группе, где ребенка носили на руках и чаще кормили. При этом, широко применяемый в быту, массаж живота не продемонстрировал эффективности.
Те немногие данные, которые были получены в ходе доказательных исследований, подтверждают наличие определенного клинического эффекта при частом порционном кормлении ребенка. Такая техника кормления способствует лучшему перевариванию и усвоению нутриентов, оказывает более равномерное стимулирующее воздействие на уровень гастроинтестинальных гормонов, в частности, холецистокинина.
Следует также иметь в виду, что большинство детей с МКК имеют признаки лактазного дефицита, например, по данным водородного теста, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе у них повышена, что свидетельствует о неполном усвоении лактозы. Среди этих детей высока частота сенсибилизации к белку коровьего молока, поэтому в ряде случаев считается оправданным использование диетологического подхода. Если ребенок находится на естественном вскармливании, то матери следует рекомендовать ограниченное потребление коровьего молока, или вовсе – безмолочную диету, но при этом сохранить грудное вскармливание в полном объеме. Для искусственного питания – наиболее оправданным является применение смесей на основе умеренно гидролизованного молочного белка, а при транзиторной лактазной недостаточности – низколактозные смеси.
В последние годы в качестве приоритетных исследовательских направлений функциональных расстройств ЖКТ у детей раннего возраста выдвигается стратегия назначения известных и клинически апробированных пробиотиков (L. rhamnosus GG, L. acidophilus, B. infantis, B. bifidum). Большой научно-практический интерес представляет штамм Lactobacillus reuteri, имеющий доказанное позитивное влияние на основные звенья патогенеза МКК [37]. Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально изменяло течение МКК и позволило избавиться от проявлений спастической дисфункции. В клинических испытаниях было установлено, что в результате приема L. reuteri нормализуется состав индигенной микрофлоры толстой кишки, исчезают метеоризм, болевой и диспепсический синдромы, наблюдается положительная динамика в изменениях копрограммы [38–42].
На протяжении многих лет в клинической практике в качестве симптоматического лечения, широко используются пеногасители. С точки зрения доказательной медицины эффект пеногасителей на конечные точки (влияние на изменения гастроинтестинальной физиологии) убедительно не доказан. Более того, есть отдельные публикации, в которых отмечено, что оценка эффективности симетикона при МКК не продемонстрировала его преимущества перед плацебо [43]. Тем не менее популярность пеногасителей, в частности симетикона (эспумизан) у практикующих врачей сохраняется. Нет сомнений в том, что само назначение препарата дисциплинирует родителей младенца, позволяет вселить надежду на эффективность рекомендаций, которые дает педиатр, настраивает на продуктивное сотрудничество. Эспумизан – это эмульсия для приема внутрь, первичной мишенью которой являются пузырьки газа в различных биотопах ЖКТ. Топическая аппликация препарата снижает поверхностное натяжение пузырьков газа, приводит к их слиянию и дальнейшей эвакуации из организма естественным путем. Из важных характеристик препарата следует отметить его метаболическую инертность по отношению к микрофлоре, эпителиальному и слизистому барьеру, питательным субстратам и пищеварительным ферментам. Токсикологические исследования демонстрируют пресистемную элиминацию препарата, что обеспечивает ему низкую вероятность развития побочных эффектов, а, следовательно, безопасность в отношении физиологического состояния организма ребенка.
Суммируя изложенное, остается добавить, что исследование особенностей течения кишечных колик, анализ множества разрозненных трудов и данных литературы, посвященных изучению проблемы функциональных расстройств ЖКТ, позволяют выявить различные патофизиологические факторы сложных изменений гастроинтестинальной физиологии у младенцев. Тем не менее, до настоящего времени существует неопределенность в вопросе создания единой, понятной патофизиологической модели МКК. Вполне вероятно, что многочисленные индивидуальные (генетические) особенности определяют предрасположенность и развитие МКК.
1. Al-Chaer E., Feng Y., Willis W.D. Visceral Pain: A disturbance in the sensorimotor continuum? Pain Forum. 1998; 3: 117–125.
2. Zeltzer L.K., Arnoult S., Hamilton A., DeLaura S. In: Human PE ed. Pediatric Gastrointestinal Motility Disorders. New York: Academy Professional Information Services; 1994: 155–176.
3. Cervero F. Mechanisms of Visceral Pain; Past and Present. In: Gebhart GF, eds. Visceral Pain: Progress in Pain Research and Management. Seattle, WA: IASP Press; 1995; 25–40.
4. Irving G.A., Wallace M.S. Pain Management for the Practicing Physician. New York, NY: Churchill Livingston; 1997.
5. Fitzgerald M. Development of pain pathways and mechanisms. In: Anand KJS, McGrath PJ, eds. Pain in Neonates. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 1993; 19–37.
6. Berde C.B., Sethna N.F., Anand K.S. Pediatric pain management. In: Gregory GA, ed. Pediatric Anesthesia. New York, NY: Churchill Livingston, 1989; 2: 679–727.
7. Anand K.J.S., Hickey P.R. Pain and its effects in the human neonate and fetus. N Engl J Med. 1997; 317: 1321–1326.
8. Bregman B.S. Development of serotonin immunoreactivity in the rat spinal cord and its plasticity after neonatal spinal lesions. Dev Brain Res. 1987; 34: 245–264.
9. Walker L.S., Garber J., Green J.W. Psychosocial correlates of recurrent childhood pain: a comparison of pediatric patients with recurrent abdominal pain, organic illness, and psychiatric disorders. J Abnorm Psychol. 1993; 102: 248–258.
10. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактике. М.: 2013; 328.
11. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде. Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004; 12: 16: 957–959.
12. Othman M., Aquero R., Lin HC. Alterations in intestinal microbial flora and human disease. Curr Opion Gastroenterol. 2008; 24:11–6.
13. Penders J., Stobberingh EE., van den Brandt PA., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007; 62: 1223–36.
14. Shreiner A., Huffnagle G.B., Noverr M.C. The Microflora Hypothesis of allergic disease. Adv Exp Med Biol 2008; 635: 113–34.
15. Smith E.A., Macfarlan G.T. Studies on amine production in the human colon: Enumeration of amine forming bacteria and physiological effects of carbohydrates and pH. Anaerobe. 1996; 2: 286–297.
16. Cummings J.H., Macfarlan G.T. The control and conseguences of bacterial fermentation in the human colon. J. Appl. Bacteriol. 1991; 70: 443–459.
17. Fregeau G.J., Helgason C.D., Bleackley R.C. Two cytotoxic cell proteinase genes are differently sensitive to sodium butyrate. Nucleic Acids Res. 1992; 20: 3113–3119.
18. Gibson G.R., Macfarlane S., Macfarlane G.T. Metabolic interactions involving sulphate-reducing and methanogenic bacteria in the human large intestine. FEMS Microbio. Ecol. 1993; 12: 117–125.
19. Florin T.H., Jabbar I.A. A possible role for bile acid in the control of methanogenesis and the accumulation of hydrogen gas in the human colon. J Gastroenterol Hepatol. 1994; 9: 112.
20. Moore J.G.., Jessop L.D.., Osborne D.N. A gas chromatographic and mass spectrometric analysis of the odor of human feces. Gastroenterology. 1987; 93: 1321.
21. Salvioli B., Serra J., Azpiroz F. et al. Tolerance of ileal and colonic gas loads in patients with irritable bowel syndrome and functional bloating. Gastroenterology. 2001; 120: A755.
22. Macfariane S. Microbial biofilm communities in the gastrointestinal tract. J Clin Gastroenterol. 2008; 242 (3): S142–43.
23. Isolauri E., Salminen S., Ouwehand A.C. Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18: 299–313.
24. Кузнецов О.Ю. Бактериальная колония как сложно организованное сообщество клеток Журн. микробиол. 2005; 2: 3–7.
25. Rajilic-Stojanovic M., Smidt H., de Vos W.M. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36.
26. Miller M.B., Bassler B.I. Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol. 2001; 55: 165–99.
27. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states. Chemotherapy. 1995; 41: Suppl 1: 5–15.
28. Sinkiewicz G., Ljunggren L. Occurrence of Lactobacillus reuteri in human breast milk. Microb Ecol Health Dis 2008; 20: 122–26.
29. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н. Дисбактериоз кишечника. Росс. мед. журн. 1999; 3: 40–45.
30. Servin AL. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens. FEMS Microbiol Rev 2004; 28: 405–40.
31. Martin R., Jimenez E., Heilig H., et al. Isolation of bifidobacteria from breast milk and assessement of the bifidobacterial population by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis and quantitative realtime PCR. Appl Environ Microbiol. 2009; 75 (4): 965–9.
32. Zoetendal E.G., Ben-Amor K., Harmsen H.J.M. et al. Quantification of uncultured Ruminococcus obeum-like bacteria in human fecal samples by fluorescent in situ hybridization and flow cytometry using 16S rRNA-targeted probes. Appl Environ Microbiol. 2002; 68: 4225–32.
33. Franks A.H., Harmen H.J.M., Raangs G.C. et al. Variations of bacterial populations in human feces measured by fluorescent in situ hybridization with group-specific 16S rRNA-targeted oligonucleotide probes. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3336–45.
34. Braun-Fahrlander C., Ridler J., Herz U. et al., Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-aje children. New Engl. J. Med. 2002; 347: 869–877.
35. Lauener R.P., Birchler T., Adumski J. et al. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers’ and nonfarmers’ children. The Lancet. 2002; 360: 465–466.
36. Vidal K., Labeta M.O., Schiffrin E.J., Donnet-Hughes A. Soluble CD14 in human breast milk and its role in innate immune responses. Acta Odontol Scand. 2001; 59 (5): 330–34.
37. Shornikova A.V., Casas I.A., Mykkinen N. et al., Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr. Infect. Dis.1997; 19: 1103–07.
38. Abrahamsson T.R., Sinkiewicz G., Jakobsson T., Fredrikson M., Bjorksten B. Probiotic lactobacilli in breast milk and infant stool in relation to oral intake. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 49: 349–54.
39. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of probiotic infant formula on infections in child care centres: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115:5–9.
40. Savino F., Cordisco L., Tarasco V., Palumeri E., Calabrese R., Oggero R. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2010; 126: e526–e533.
41. Romano C., Ferrau V., Cavataio F., Iacono G., Spina M., Lionetti F. et al., Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). Paediatr Child Health. 2010. DOI: 10.1111/j.1440–1754.2010.01797.x.
42. Coccorullo P., Strisciuglio C., Martinelli M., Miele E., Greco L., Staino A. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pediatrics. 2010; 157: 598–602.
43. Savino F., Pelle E., Palumeri E., Oggero R., Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection strain ATCC 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 2007; 119: 124–130.
Новости медицины