Авторы: М.Ю. Ишекова, К.К. Холматова, С.И. Мартюшов, Н.А. Калиновский, А.С. Шаталов
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10063
Результат по ключевому слову: острый коронарный синдром
Авторы: К.Ю. Кузьмичев, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10042
Л.В.Шукиль, О.Ю.Кореннова
Омский государственный медицинский университет, Омск
Целью работы являлось проведение клинико-экономического анализа с использованием метода «приращение эффективности затрат» для сравнения соотношения затрат и эффективности технологии «стентирование коронарных артерий и лекарственное обеспечение в течение 12 мес (статин, аспирин, клопидогрел)» и технологии «только стентирование коронарных артерий». Приращение эффективности затрат при использовании технологии «стентирование коронарных артерий и лекарственное обеспечение в течение 12 мес (статин, аспирин, клопидогрел)» составило 1 411 862,75 руб. из расчета на одного дополнительно выжившего пациента в течение года после стентирования коронарных артерий. В связи с ожидаемым снижением одногодичной летальности стентированных больных с 3,7 до 1,7% результаты анализа явились фармакоэкономическим обоснованием реализации Государственной программы Омской области «Развитие здравоохранения Омской области» в части льготного лекарственного обеспечения ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, аторвастатином пациентов, перенесших рентгенэндоваскулярные вмешательства на коронарных сосудах по поводу острого коронарного синдрома в период с 1 июля по 31 декабря 2015 г.
Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, медикаментозное обеспечение, острый коронарный синдром, стентирование коронарных артерий.
Pharmacoeconomic Rationale for Providing the Patients Undergoing Endovascular Coronary Intervention for Acute Coronary Syndrome
L.V.Shukil, O.Yu.Korennova
Omsk State Medical University, Omsk
The purpose of this work is to conduct a clinical and economic analysis using the method of «Cost-effectiveness increment» for the comparison of the cost and effectiveness of the «Coronary stenting and drug coverage for 12 months (statin, aspirin, clopidogrel)» and the «Coronary stenting only» technologies. The increment of cost-effectiveness in the use of «Coronary stenting and drug coverage for 12 months (statin, aspirin, clopidogrel) » technology amounted to 1 411 862,75 rubles per one year per one additional patient who survived the coronary artery stenting. Taking into account the expected decrease in one-year mortality of stented patients from 3,7 to 1,7% the results of the analysis were the pharmacoeconomic rationale for implementation of the “State program of the Omsk region – «Development of Public Health of Omsk Region» in the part of the preferential drug provision with acetylsalicylic acid, clopidogrel, atorvastatin for the patients who underwent endovascular coronary intervention for acute coronary syndrome in the period from 1 July to 31 December 2015.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, medical support, acute coronary syndrome, coronary artery stenting.
Сведения об авторах:
Кореннова Ольга Юрьевна – д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней и семейной медицины ОмГМА, Омск
Полный текст статьи доступен здесь
И.С.Явелов
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
В обзоре рассматриваются современные подходы к двойной антитромбоцитарной терапии у больных, перенесших острый коронарный синдром. Анализируются факты, определившие представления о ее оптимальной длительности, а также возможности повысить приверженность к лечению.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тикагрелор.
Dual Antiplatelet Therapy after an Acute Coronary Syndrome: the Optimal Duration and the Possibility of an Increase in the Adherence to Treatment
I.S.Yavelov
Department of Clinical Pharmacology of the Pirogov Russian National Research Medical University
This review examines current approaches to dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. The facts that determined the idea of its optimal duration, as well as opportunities to increase adherence to treatment are analyzed.
Keywords: acute coronary syndrome, antiplatelet agents, aspirin, clopidogrel, ticagrelor.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
М.Ю.Гиляров, Е.В.Константинова
Региональный сосудистый центр Городской клинической больницы №1 им Н.И.Пирогова
В статье рассматриваются основные современные направления реперфузионной терапии в лечении больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ: медикаментозный и механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств. Каждый способ реперфузии обсуждается с учетом его преимуществ, недостатков, современных рекомендаций, возможностей реальной клинической практики. С позиции доказательной медицины анализируются результаты рандомизированных клинических исследований изучавших возможности лекарственных и механических методов восстановления кровотока. Описаны преимущества нового – фармакоинвазивного подхода в лечении больных с острым коронарным синдромом. Обсуждаются основные результаты крупного исследования STREAM показавшие, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы и последующим ЧКВ, позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ, в случаях когда прошло не более 3 ч после появления первых симптомов заболевания и нет возможности выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, тромболитическая терапия, тенектеплаза, чрескожное коронарное вмешательство, фармакоинвазивный подход, исследование STREAM.
Сведения об авторах:
Гиляров Михаил Юрьевич – д.м.н., руководитель Регионального сосудистого центра ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова, доцент кафедры неотложной и профилактической кардиологии ИПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова
Константинова Екатерина Владимировна – д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени акад. А.И.Нестерова л/ф РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Benefits of Pharmaco-Invasive Approach with Tenecteplase in Acute Coronary Syndrome
M.Yu.Gilyarov, E.V.Konstantinova
Regional Vascular Center, N.I.Pirogov City Hospital №1, Moscow
The paper reviews current trends of reperfusion in ST-elevated acute coronary syndrome (ACS) – medications and mechanical using primary interventional procedures. Each method of reperfusion has been discussed considering its benefits, limits, current guidelines and everyday practice. The paper analyzes the results of randomized clinical trials exploring the possibility of drugs and mechanical methods for restoring blood flow. It describes benefits of novel pharmaco-invasive approach to the treatment of ACS, discusses the results of STREAM trial, that showed effective reperfusion in ST-elevated ACS using pre-hospital thrombolysis (tenecteplase) followed by PCI. This approach is supposed to be used if it has passed no more than 3 h after first symptoms onset and it is impossible to provide PCI during 1 h after first contact between patient and health care professional.
Keywords: ACS, thrombolysis, tenecteplase, pharmaco-invasive approach, STREAM trial.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, Москва
В обзорной статье приводятся результаты основных клинических исследований, определивших современные особенности применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).
Ключевые слова: тенектеплаза, острый коронарный синдром, ОКСпST.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
Tenecteplase in Acute Coronary Syndrome: History of Research and Application in Practice
I.S. Yavelov
Department of Clinical Pharmacology, Russian National Research Medicine University, Moscow
Review article presents results of the major clinical trials that determined features of current use of tenecteplase in acute coronary syndrome with persistent ST-segment elevation on ECG.
Keywords: tenecteplase, acute coronary syndrome, STE-ACS.
===
Тенектеплаза в лечении острого коронарного синдрома: история изучения и особенности применения на практике
Тенектеплаза – мутантная форма тканевого активатора плазминогена алтеплазы, созданная с помощью генной инженерии в результате замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению времени полувыведения препарата в плазме крови (с примерно 4 до 20 мин), повышению его фибрин-специфичности и устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [1–7]. С практической точки зрения первое свойство позволяет не проводить достаточно длительную внутривенную инфузию, а остальные дают основания надеяться на большую эффективность и безопасность этого фибринолитика. Кроме того, тенектеплаза не иммуногенна, и поэтому при необходимости может вводиться повторно.
Цель данного сообщения – напомнить читателю основные результаты клинических исследований, определивших современные представления об особенностях применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома с признаками недавно возникшей окклюзии коронарной артерии – остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).
Первые клинические исследования тенектеплазы. Первоначально для оценки особенностей действия и поиска наилучшей дозы тенектеплазы были выполнены клиническое исследование 1 фазы TIMI 10А и клинические исследования 2 фазы TIMI 10B и ASSENT-1 [4–6]. Их результаты позволяли предполагать, что в лечении ОКСпST однократное внутривенное болюсное введение тенектеплазы в дозе, подобранной по массе тела больного, может быть эквивалентно ускоренному режиму введения алтеплазы. При этом была продемонстрирована важность тщательного контроля дозы НФГ, от которой сильно зависела геморрагическая безопасность лечения. Была подтверждена более выраженная фибрин-специфичность тенектеплазы в сравнении с алтеплазой и продемонстрировано фактическое отсутствие иммунного ответа на введение препарата. Для клинических испытаний 3 фазы выбрали дозу тенектеплазы, соответствующую примерно 0,5 мг/кг. Кроме того, крайне важно, что начиная с исследований 1 фазы тенектеплазу использовали в сочетании как минимум с ацетилсалициловой кислотой и внутривенной инфузией нефракционированного гепарина (НФГ), доза которого подбиралась по значениям активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Соответственно, применять ее изолированно, без сопутствующего антитромботического лечения, нельзя.
Тенектеплаза при преимущественно медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузионному лечению
Исследование ASSENT-2 [8] было спланировано, чтобы проверить гипотезу о не меньшей эффективности (эквивалентности) болюсного введения тенектеплазы в сравнении с 1,5-часовой инфузией алтеплазы в стационаре при ОКСпST. В это многоцентровое (1021 лечебное учреждение) международное (29 стран) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 16949 больных в возрасте 18 лет и старше с давностью симптомов не более 6 ч до рандомизации. Тенектеплаза вводилась внутривенно болюсом за 5–10 секунд в дозе, подобранной по массе тела больного: 30 мг – при массе тела <60 кг, 35 мг – при массе тела 60–69,9 кг, 40 мг – при массе тела 70–79,9 кг, 45 мг – при массе тела 80–89,9 кг и 50 мг – при массе тела 90 кг и выше. Алтеплаза вводилась внутривенно болюсом в дозе 15 мг с последующей инфузией 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) за 30 мин и 0,5 мг/кг (максимально 35 мг) в последующие 60 мин. Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 22% больных (очевидно, в основном у тех, кому в дальнейшем было выполнено чрескожное коронарное вмешательство [ЧКВ]). Всем на протяжении 48–72 ч внутривенно вводился НФГ: болюс 4000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 800 ЕД/ч у больных с массой тела ≤67; болюс 5000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 1000 ЕД/ч у больных с массой тела >67 кг. Доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 75 с.
За время госпитализации коронарная ангиопластика была выполнена в 24% случаев, стентирование в 19%, коронарному шунтированию подверглись около 6% больных.
По общей смертность за 30 суток группы больных, получавших тенектеплазу и алтеплазу, достоверно не различались (6,18 против 6,15% соответственно; относительный риск [ОР] 1,0). Этот результат соответствовал критерию эквивалентности двух сопоставлявшихся препаратов. Результат не зависел от возраста (≤75 или >75 лет), пола, наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, локализации ИМ, исходного класса по Killip, наличия артериальной гипертензии и сахарного диабета. Вместе с тем в случаях, когда лечение было начато >4 часов после появления симптомов ОКСпST, тенектеплаза по влиянию на общую смертность заметно превосходила алтеплазу (7,0 против 9,2% соответственно, ОР 0,77; р=0,018).
При учете несмертельных осложнений заболевания оказалось, что при использовании тенектеплазы меньше больных имели выраженные проявления сердечной недостаточности (класс по Killip >1 у 6,1 против 7,0% соответственно; ОР 0,99; 95% ДИ 0,98–0,99; р=0,026) и подверглись операции коронарного шунтирования (5,5 против 6,2% соответственно, ОР 0,88; р=0,049).
По частоте инсультов и внутричерепных кровотечений группы тенектеплазы и алтеплазы статистически значимо не различались (1,78 против 1,66% и 0,93 против 0,94% соответственно). Невнутричерепные кровотечения достоверно реже возникали у получавших тенектеплазу (26,4 против 28,9%, р=0,0003 в целом; 4,66 против 5,94%, р=0,0002 для крупных кровотечений; 21,76 против 22,99% для незначительных кровотечений, р=0,055 соответственно). В результате в группе тенектеплазы заметно реже требовалось переливание крови (4,3 против 5,5%, р=0,0002).
Таким образом, в хорошо спланированном достаточно крупном клиническом испытании в условиях современного лечения заболевания была доказана как минимум равная эффективность тенектеплазы и алтеплазы в первые 6 ч ОКСпST. Другим важным итогом исследования ASSENT-2 является доказательство большей геморрагической безопасности тенектеплазы. Очевидно, что наряду с удобством введения (один внутривенный болюс вместо болюса и 1,5-часовой инфузии в меняющейся дозе), потенциально способным уменьшить количество ошибок при дозировании, это сделало ее сильным конкурентом алтеплазы [7, 9].
Результаты исследования ASSENT-2 послужили основанием для начала широкого использования тенектеплазы при ОКСпST. Дальнейшее изучение особенностей клинического применения этого фибринолитика при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузии миокарда касалось совершенствования сопутствующего антитромботического лечения. При этом с одной стороны изучалась целесообразность усиления антитромбоцитарного лечения, с другой – замены краткосрочной внутривенной инфузии НФГ под контролем АЧТВ на более длительные подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ), не требующего обязательного контроля показателей свертывания крови.
Исследование ASSENT-3 [10] предназначалось для сопоставления трех подходов к сопутствующему антитромботическому лечению ОКСпST в стационаре: сочетания стандартной дозы тенектеплазы и 48-часовой инфузии НФГ под контролем АЧТВ, стандартной дозы тенектеплазы и 1-недельного подкожного введения НМГ эноксапарина без коагулологического контроля, а также половинной дозы тенектеплазы в сочетании с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов абциксимабом и НФГ (результаты последней ветви показали нежелательность подобного сочетания препаратов и далее обсуждаться не будут). В это многоцентровое (575 лечебных учреждения) международное (26 стран) открытое рандомизированное клиническое испытание было включено 6095 больных в пределах 6 ч после возникновения ОКСпST. Критерии включения и невключения были аналогичны исследованию ASSENT-2. Кроме того, не включались больные, получившие внутривенный болюс 5000 ЕД или терапевтическую дозу НФГ подкожно в предшествующие 6 ч, имевшие тромбоцитопению (<100000 клеток в мкл), а также почечную недостаточность (креатинин >221 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин).
Тенектеплаза вводились внутривенно болюсом за 5 с в дозе, подобранной по массе тела больного, аналогично исследованию ASSENT-2. Длительность использования НФГ составляла как минимум 48 ч: внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД) с последующей инфузией с начальной скоростью 12 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч). В дальнейшем доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 70 с; первый раз показатель определяли через 3 ч от начала лечения. Первая доза эноксапарина 30 мг вводилась внутривенно болюсом, после чего немедленно начинались подкожные инъекции в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч; при этом первые 2 дозы не должны были превышать 100 мг. Эноксапарин применялся до выписки или процедур реваскуляризации миокарда, но не более 7 суток.
Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 30% (очевидно, не с ранних сроков заболевания, а при последующем выполнении ЧКВ). За время госпитализации реваскуляризация миокарда была выполнена примерно у 30% больных.
В сравнении с группой сочетания тенектеплазы с НФГ сумма случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре при использовании эноксапарина была достоверно меньше (15,4 против 11,4% соответственно, р=0,0002). Аналогичный результат был получен при одновременном учете крупных кровотечений (17,0 против 13,8% соответственно, р=0,0037). При этом различие между группами стало заметным уже через 48 ч, когда было прекращено введение НФГ. Оно было в основном обусловлено достоверно меньшей частотой рецидива инфаркта и рефрактерной ишемии в стационаре при отсутствии существенного различия в смертности. Частота внутричерепных кровотечений в стационаре при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином оказалась сопоставимой (0,93 и 0,88% соответственно). Существенно не различалась и частота крупных невнутричерепных кровотечений (2,2 против 3,0%). Увеличения числа случаев тромбоцитопении не отмечено.
В целом исследование ASSENT-3 предназначалось не для формирования окончательного суждения о преимуществе какого-либо из сопоставлявшихся подходов, а для поиска перспективных направлений дальнейшего изучения. Его результаты указали на возможность применения тенектеплазы в сочетании с достаточно длительными (вплоть до 1 недели) подкожными инъекциями эноксапарина и послужили основанием для проведения другого, более крупного и «доказательного» клинического испытания.
Исследование ASSENT-3 PLUS [11] планировалось как расширение исследования ASSENT-3. В этом многоцентровом (88 лечебных учреждений) международном (12 стран) рандомизированном открытом клиническом испытании, включавшем 1639 больных, сопоставлялась эффективность и безопасность догоспитального введения полной дозы тенектеплазы в сочетании с НФГ или НМГ.
Критерии включения и невключения, способ введения исследуемых препаратов и конечные точки были аналогичны исследованию ASSENT-3. Единственным отличием являлось начало лечения догоспитально персоналом, осуществлявшим неотложную помощь. Это позволило уменьшить задержку до введения болюса тенектеплазы: медиана времени от появления симптомов составляла 115 мин (на 47 мин меньше, чем в исследовании ASSENT-3), причем в первые 2 ч реперфузионное лечение было начато у 53% больных.
Помимо ацетилсалициловой кислоты часто использовались производные тиенопиридина (55%), что соответствовало частоте реваскуляризации миокарда в стационаре (около 50% больных).
При учете суммы случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре достоверных различий при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином не было (17,4 против 14,2% соответственно, р=0,08). При одновременном учете крупных кровотечений результат оказался аналогичным (20,3 против 18,3 % соответственно, р=0,29). Вместе с тем в группе эноксапарина в стационаре существенно чаще возникали внутричерепные кровотечения (0,97 против 2,2%, р=0,047), которые отмечались преимущественно в первые 2 суток после начала лечения. Неблагоприятное воздействие вмешательства касалось только больных в возрасте старше 75 лет: частота внутричерепных кровотечений при применении эноксапарина у них возросла с 0,8 до 6,7% (р=0,01), в то время как в более младшей возрастной группе такой закономерности отмечено не было (1,0 и 1,2% соответственно).
Соответственно, полученный результат свидетельствовал о неприемлемо высокой частоте внутричерепных кровотечений при догоспитальном начале тромболитической терапии у больных старше 75 лет с использованием сочетания тенектеплазы и эноксапарина. При дальнейшем изучении для повышения безопасности лечения у этой категории больных была уменьшена дозы эноксапарина.
Исследование EXTRACT-TIMI 25 планировалось, чтобы окончательно установить соотношение эффективности и безопасности продленного введения НМГ эноксапарина и стандартного использования НФГ при тромболитической терапии у больных ОКСпST [12]. В это рандомизированное многоцентровое (674 лечебных учреждения), международное (48 стран), двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с использованием метода двойной маскировки участвовали 20506 больных не моложе 18 лет. Выбор препарата оставлялся на усмотрение врача, но при рандомизации учитывался тип фибринолитика, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных внутри каждой из подгрупп. Не включались больные с кардиогенным шоком, получившие НМГ в предшествующие 8 ч, с уровнем креатинина в крови более 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и выше 175 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин.
Исследуемые препараты следовало ввести в промежуток времени от 15 мин до 30 мин после начала тромболитической терапии. Больным, рандомизированным в группу НФГ, первоначально вводился внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД). В ближайшие 15 мин начиналась постоянная внутривенная инфузия с начальной скоростью 12 ЕД/кг×ч (максимально 1000 ЕД/ч). В последующем доза (скорость введения) подбиралась таким образом, чтобы обеспечить увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории. Минимальная длительность введения НФГ или плацебо составляла 48 ч.
Доза эноксапарина корригировалась с учетом возраста и функции почек. У больных моложе 75 лет первоначально вводился болюс 30 мг. Через 15 мин начинали подкожные введения 1 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем первые две дозы не должны были превышать 100 мг. С учетом опыта предшествующих клинических испытаний, чтобы уменьшить риск геморрагических осложнений у больных ³75 лет болюс не применялся, и доза препарата для подкожного введения была ниже – 0,75 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем величина первых двух доз не должны была превышать 75 мг. В случаях, когда значение клиренса креатинина составляло <30 мл/мин, доза препарата уменьшалась до 1 мг/кг 1 раз/сут. Кроме того, если до включения в исследование больной в ближайшие 3 ч уже получил ³4000 ЕД НФГ, болюс эноксапарина не вводился. Длительность использования эноксапарина или плацебо составляла 8 суток или до выписки, если она наступала ранее. ЧКВ рекомендовалось отсрочить как минимум до 48 ч после рандомизации, если не было неотложных показаний к реваскуляризации миокарда (безуспешная тромболитическая терапия, возобновляющаяся ишемия миокарда, рецидив ИМ). Вмешательство рекомендовалось проводить на том антикоагулянте, который больной уже получал в рамках исследования (была предусмотрена процедура, позволяющая не нарушать принцип маскировки). При этом в группе эноксапарина дополнительная доза 0,3 мг/кг вводилась внутривенно в случаях, когда после последней подкожной инъекции препарата прошло более 8 ч. После успешного ЧКВ по решению врача антикоагулянты можно было отменить.
Первую дозу исследуемых препаратов в основном вводили в пределах 30 мин после начала тромболитической терапии. За время госпитализации ацетилсалициловую кислоту получали 95%, клопидогрел 28%. В первые 30 суток ЧКВ было выполнено у 23% больных (в связи с безуспешным тромболизисом у 2,8%, неотложно или в плановом порядке у 20%), коронарному шунтированию подверглись 2,8%.
Сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 суток была ниже в группе эноксапарина (9,9 против 12,0% у получавших НФГ и это различие оказалось высокодостоверным (снижение ОР на 17%; р<0,001). Оно было достигнуто в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ (снижение ОР на 33%; p<0,001), начиная с первых 48 ч после начала исследования. Эффект достоверно не различался в подгруппах больных, перенесших ЧКВ и лечившихся только медикаментозно, у мужчин и женщин, при переднем ИМ и другой локализации некроза, наличии и отсутствии сахарного диабета, наличии и отсутствии ИМ в анамнезе, применении стрептокиназы и фибрин-специфичных фибринолитиков. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченных; р=0,08) заметно увеличилось к 8 суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченных; р<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30 суток.
Смертность в ближайший месяц в группе НФГ составляла 7,5%, в группе эноксапарина 6,9% (р=0,11). Потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии миокарда достоверно реже возникала у получавших эноксапарин.
Частота крупных кровотечений оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (4 дополнительных случая на каждые 1000 леченных; р=0,004), причем несмотря на большую длительность использования НМГ это различие к 30 суткам серьезно не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждые 1000 леченных; р<0,001). По частоте внутричерепных и смертельных кровотечений группы достоверно не различались.
Таким образом, в данном исследовании сопоставлялись не только два препарата, но и два подхода к применению антикоагулянтов при ИМПST: краткосрочное введение НФГ и более длительное применение НМГ эноксапарина. Так же, как и в ряде других, менее крупных клинических испытаний, включая ASSENT-3, было показано, что последний подход способствует более редкому возникновению рецидивов ИМ и позволяет предотвратить возобновление ишемии миокарда (по крайней мере, достаточно тяжелой, чтобы стать поводом к неотложной реваскуляризации миокарда) [10, 13 ,14].
Преимущество эноксапарина перед НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и ИМ распространялось на каждый из изученных фибринолитиков, в том числе и на тенектеплазу [15].
Цена за повышение эффективности лечения заключалась в увеличении частоты крупных и мелких кровотечений. При этом важно, что увеличения частоты внутричерепных кровотечений не произошло, а в целом частота крупных кровотечений оказалась достаточно низкой (менее 1% за 30 суток). В абсолютном выражении (число событий на каждую 1000 леченных) преимущество в эффективности длительного введения эноксапарина заметно превосходило опасность крупных кровотечений (5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ против 4 крупных кровотечений в первые 48 ч, 21 против 6 в первые 8 суток и 21 против 7 за 30 суток).
В этом снижение дозы эноксапарина у больных в возрасте ³75 лет в этом исследовании, очевидно способствовало тому, в этой возрастной категории существенно не увеличилась ни частота крупных кровотечений (3,3% в ближайшие 30 суток на эноксапарине против 2,2% в группе НФГ; р=0,53), ни внутричерепных кровотечений (1,6 против 1,7%, соответственно; р=0,85) [16].
В целом исследование EXTRACT-TIMI 25 показало, что у больных без высокого риска кровотечений и существенного увеличения уровня креатинина в крови длительное введение эноксапарина после тромболитической терапии эффективнее предотвращает несмертельные рецидивы ИМ и возобновление тяжелой ишемии миокарда, чем краткосрочная инфузия НФГ. И хотя при этом увеличивается частота возникновения геморрагических осложнений, ожидаемая польза вмешательства заметно превосходит риск. При этом нет оснований не распространять полученный результат на больных, получавших тенектеплазу. Очевидно также, что у больных в возрасте ³75 лет доза эноксапарина должна быть снижена.
В крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании OASIS-6 при тромболитической терапии сопоставлялась краткосрочная инфузия НФГ и длительное (около 1 недели) подкожное введение фондапаринукса [17]. Фибрин-специфичные фибринолитики (включая тенектеплазу) получало незначительное число больных и при сопоставлении с краткосрочной инфузией НФГ преимуществ в эффективности у длительного лечения фондапаринуксом не было. Соответственно, применение этого антикоагулянта в сочетании с тенектеплазой не оправдано.
Исследование CLARITY-TIMI 28 предназначалось для выяснения целесообразности добавления клопидогрела к сочетанию фибринолитика и ацетилсалициловой кислоты при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реканализации коронарной артерии у больных ОКСпST [18]. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 3491 больных в возрасте 18–75 лет, госпитализированных в пределах 12 часов после возникновения симптомов.
Выбор фибринолитического средства осуществлялся лечащим врачом. В результате тенектеплаза применялась у 47% больных, ретеплаза – у 12%, алтеплаза – у 9%, стрептокиназа – у 31 %. Практически все получали ацетилсалициловую кислоту. Внутривенная инфузия гепарина была обязательной, если использовался фибринспецифичный тромболитик, и оставлялась на усмотрение врача в случае введения стрептокиназы.
Вскоре после начала введения фибринолитика (медиана времени – 10 минут) одним больным назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз/сут), другим – плацебо. Прием клопидогрела или плацебо осуществлялся до выполнения коронарной ангиографии на 2–8-е (медиана – 3,5) сутки после рандомизации, во время которой оценивалась проходимость артерии, кровоснабжающей зону ИМ. У 6% больных коронарная ангиография не проводилась; они получали клопидогрел или плацебо до 8 суток или выписки, если она наступала ранее. Если после коронарной ангиографии, по решению врача, выполнялось стентирование коронарной артерии, рекомендовалось использовать клопидогрел независимо от лечения, проводимого до этого (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг 1 раз/сут), что было сделано в 55% случаев.
Добавление клопидогрела уменьшало ОР выявления полной или почти полной окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, смерти или рецидива ИМ до коронарной ангиографии на 36%. На выраженность эффекта не влияли ни пол, ни локализация ИМ, ни тип фибринолитического агента, ни факт назначения гепарина. При этом помимо существенно меньшего числа больных с полной или почти полной окклюзией артерии, кровоснабжающей зону ИМ, в группе клопидогрела достоверно чаще оказывались нормальными кровоток по коронарной артерии и перфузия миокарда, реже выявлялся внутрикоронарный тромб, были меньше средняя степень стенозирования сосуда и больше средний минимальный диаметр его просвета. Кроме того, у получавших клопидогрел частота неотложной коронарной ангиографии в первые двое суток заболевания была достоверно ниже, а потребность в неотложной реваскуляризации миокарда во время госпитализации достоверно меньше.
При оценке отдаленного влияния краткосрочного применения клопидогрела следует учитывать, что после обязательной коронарной ангиографии ЧКВ (в 95% случаев – стентирование) было выполнено у 57% больных, коронарному шунтированию подверглись 6%. В итоге у получавших клопидогрел через месяц на 20% уменьшился ОР сердечно-сосудистой смерти, рецидива ИМ или ишемии миокарда, приведшей к неотложной реваскуляризации. Это преимущество было достигнуто в основном за счет достоверного уменьшения частоты рецидивов ИМ. По частоте кровотечений (включая внутричерепные) группы существенно не различались.
Таким образом, в результате проведенного изучения было доказано, что добавление клопидогрела к фибринолитику и ацетилсалициловой кислоте обеспечивает лучшую проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, уменьшает частоту внутрикоронарного тромбоза, выявляемого при ангиографии, и способствует снижению частоты ишемических осложнений в первые несколько суток ИМПST. Это положительное влияние могло быть следствием как более полноценной реканализации, тик и уменьшения риска реокклюзии сосуда. Вместе с тем предложенный подход, по-видимому, не ускорял реперфузию миокарда, поскольку средняя степень уменьшения подъемов сегмента ST на ЭКГ через 180 мин после начала тромболитической терапии в группе клопидогрела и плацебо заметно не различались. Отмечено также, что использование сочетания клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой за несколько суток до ЧКВ может способствовать не только уменьшению частоты ИМ до процедуры, но и суммы случаев сердечно-сосудистой смерти и ИМ в ближайший месяц после нее [19].
В данном исследовании в большинстве случаев применялась тенектеплаза и достоверных различий эффективности лечения в подгруппах больных, получавших различные фибринолитики, не было. Соответственно, полученный результат в наибольшей степени относится именно к случаям введения тенектеплазы.
Тенектеплаза при инвазивном подходе к реперфузионному лечению
Исследование STREAM – наиболее крупное проспективное контролируемое клиническое исследование по сопоставлению наиболее эффективных способов реперфузионного лечения в ранние сроки ОКСпST – фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ [20].
В это многоцентровое (99 лечебных учреждения в 15 странах) проспективное рандомизированное открытое исследование было включено 1892 больных в первые 3 ч от начала симптомов ОКСпST. К необходимым условиям относили подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ как минимум в 2 смежных отведениях ЭКГ, а также невозможность выполнить первичное ЧКВ в ближайшие 60 мин после первого контакта с медицинским работником.
Больные, рандомизированные в группу фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению, получали тенектеплазу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом (первая доза: 300 мг – у лиц моложе 75 лет, 75 мг – в возрасте 75 лет и старше, затем 75 мг 1 раз в сутки) и эноксапарином (внутривенно болюсом 30 мг/кг, в ближайшие 15 мин подкожно 1 мг/кг 2 раза в сутки – у лиц моложе 75 лет; подкожно 0,75 мг/кг без болюса – у больных в возрасте 75 лет и старше; подкожно 1 мг/кг каждые 24 ч – при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин вне зависимости от возраста). Введение эноксапарина должно было продолжаться вплоть до дня 4 или до выписки в более ранние сроки от начала лечения [21]. После включения в исследование 21% больных доза тенектеплазы у больных 75 лет и старше была уменьшена наполовину из-за высокой частоты внутричерепных кровотечений. Тромболитическая терапия проводилась врачами скорой помощи в 81% случаев, остальным фибринолитик вводился в «неинвазивных» стационарах. Все больные транспортировались в «инвазивный» стационар. Если максимально смещенный сегмент ST через 90 мин после введения фибринолитика не снижался как минимум на 50% от исходного, больному как можно быстрее рекомендовалось выполнить коронарную ангиографию и по ее результатам принять решение о «спасающем» ЧКВ. При неинвазивных признаках успешной тромболитической терапии у стабильных больных коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ или операцию коронарного шунтирования по показаниям рекомендовалось провести через 6–24 ч после введения фибринолитика [21]. Процедуры ЧКВ выполнялись на фоне использования эноксапарина без дополнительного применения других парентеральный антикоагулянтов.
У больных, рандомизированным в группу первичного ЧКВ, тромболитическая терапия не проводилась, а антиагреганты и антикоагулянты использовались в соответствии с местными стандартами. При этом ЧКВ было выполнено у 89,8% больных и у 95,6% из них был установлен стент.
В группе фармако-инвазивного подхода немедленная коронарная ангиография из-за неэффективности тромболитической терапии потребовалась в 36,3% случаев. У больных с признаками успешной реперфузии миокарда медиана времени до коронарной ангиографии составила 17 ч. В итоге ЧКВ было выполнено у 80,4% больных, и у 95,7% из них был установлен стент.
Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, шока, застойной сердечной недостаточности или рецидива инфаркта миокарда в ближайшие 30 суток. Существенных различий по совокупности этих событий между группами не было – их частота составила 12,4% при фармако-инвазивном подходе и 14,3% при первичном ЧКВ (ОР 0,86; р=0,21). Существенных различий по каждой из составляющих первичной конечной точки также не было. Результат заметно не различался у больных моложе 75 лет и в более старшей возрастной группе, у рандомизированных в первые 2 ч от начала симптомов и позже, у мужчин и женщин, при разном исходном систолическом АД и классе по Killip, у больных с артериальной гипертензией в анамнезе и без нее, у больных с сахарным диабетом и без него, у больных с разной массой тела, при различной локализации инфаркта миокарда, у больных с количеством баллов менее 5 и больше по критериям TIMI, при проведении тромболитической терапии бригадой скорой помощи и в «неинвазивном» стационаре, а также до и после снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше. Частота выполнения операции коронарного шунтирования после коронарной ангиографии или ЧКВ составляла 4,7% в группе фармако-инвазивного подхода и 2,1% при первичном ЧКВ (р=0,002).
Частота инсультов при фармако-инвазивном подходе составила 1,6%, первичном ЧКВ 0,5% (р=0,03), внутричерепных кровотечений – 1,0% и 0,2% соответственно (р=0,04). После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше наполовину частота инсультов и внутричерепных кровотечений в группах фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ стала сопоставимой и составила 1,2% против 0,66% (p=0,30) и 0,5% против 0,3% соответственно (р=0,45). Среди больных 75 лет и старше частота внутричерепных кровотечений при применении стандартной дозы тенектеплазы составляла 8,1% (3 из 37), в то время как после снижения дозы фибринолитика подобных случаев отмечено не было (0 из 97). Существенных различий по частоте крупных не внутричерепных кровотечений и потребности в переливании крови между рандомизированными к фармако-инвазивному подходу и первичному ЧКВ не было.
Таким образом, результаты этого клинического исследования позволили расширить представления о наилучших способах реперфузионной терапии у подобных больных. Однако следует учитывать, что речь идет не о всех больных с ОКСпST – их контингент был ограничен лицами с достаточно выраженной ишемией миокарда (подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ), попавшими в поле зрения медперсонала в первые 3 ч от начала симптомов при условии невозможности проведения первичного ЧКВ в ближайший час после первого контакта с медицинским работником.
При этом было доказано, что при невозможности своевременно выполнить первичное ЧКВ не меньшей эффективностью обладает фармако-инвазивный подход, когда срочно (преимущественно догоспитально) вводится тенектеплаза и больной транспортируется в стационар с возможностями инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии, где во всех случаях в первые сутки будет выполняться коронарная ангиография с возможным последующим ЧКВ, срочность которых определяется суждением об эффективности тромболитической терапии. При этом помимо введения тенектеплазы, изученный подход к тромболитической терапии характеризуется современным сопутствующим антитромботическим лечением с применением сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и эноксапарина, на фоне которых в последующем при необходимости выполняется ЧКВ.
В исследовании STREAM также отмечено, что как минимум у трети больных после тромболитической терапии тенектеплазой в ранние сроки ОКСпST отсутствуют неинвазивные признаки реперфузии миокарда и, соответственно, имеются показания к «спасающему» ЧКВ. Эта находка также соответствует современным рекомендациям, предписывающим после начала тромболитической терапии госпитализировать больных в стационар с возможностями срочного инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии.
Тромболитическая терапия стандартными дозами тенектеплазы в ранние сроки ОКСпST у пожилых в исследовании STREAM была сопряжена с более высокой частотой внутричерепных кровотечений по сравнению с первичным ЧКВ; при использовании половинной дозы фибринолитика частота подобных осложнений уменьшилась и оказалась сопоставимой с первичным ЧКВ. Согласно результатам анализа подгрупп эффективность лечения от этого не пострадала. Однако поскольку дозу фибринолитика изменили по ходу исследования и число изученных больных старческого возраста было сравнительно невелико, многие полагают, что до внесения изменений в официальные рекомендации эффективность и безопасность подобного подхода нуждается в дополнительной проверке. Одной из альтернатив представляется также использование в данной ситуации не эноксапарина, а НФГ, однако очевидно, что эта гипотеза тоже нуждается в проверке. Не ясна и целесообразность уменьшения дозы тенектеплазы при догоспитальном тромболизисе у больных старше 75 лет в случаях, когда фармако-инвазивный подход не доступен (данных о частоте внутричерепных кровотечений при использовании в этой ситуации рекомендуемых на сегодняшний день уменьшенных доз эноксапарина нет, а при применении НФГ, по данным исследования ASSENT-PLUS, она и так представляется достаточно низкой – 0,8% в ближайшие 30 суток [19]).
Заключение
Тенектеплаза – фибринолитик, эффективность и безопасность которого при остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ хорошо охарактеризована в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что это лекарственное средство не уступает по эффективности 1,5-часовому введению алтеплазы, но имеет преимущество по удобству применения и геморрагической безопасности. Оптимальным (обеспечивающим наибольшую эффективность) представляется подход, когда в дополнение к тенектеплазе больной получает ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и достаточно длительное подкожное введение эноксапарина (вплоть до 1 недели или менее, если до истечения этого срока больной выписан или ему успешно выполнено чрескожное коронарное вмешательство). В ранние сроки остро возникшей окклюзии коронарной артерии подобный режим тромболитической терапии в рамках фармако-инвазивного подхода не уступает первичному чрескожному коронарному вмешательству. При этом крайне важно выбирать надлежащие дозы для каждого из компонентов тромболитической терапии. (Вопрос о целесообразности снижения тенектеплазы наполовину у больных в возрасте старше 75 лет, по крайнем мере, при начале лечения в ранние сроки заболевания и в рамках фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению остается открытым). При выраженной почечной недостаточности и других свидетельствах высокого риска клинически значимых кровотечений вместо длительного использования эноксапарина стоит отдать предпочтение 24–48-часовой внутривенной инфузии нефракционированного гепарина с обязательным строгим и достаточно частым контролем активированного частичного тромбопластинового времени. Применять тенектеплазу при остром коронарном синдроме без ацетилсалициловой кислоты и парентерального введения антикоагулянта нельзя.
Литература
1. Modi N.B., Eppler S., Breed J. et al. Pharmacokinetics of a slower clearing tissue plasminogen activator variant, TNK-tPA, in patient with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1998; 79: 134–139.
2. Keyt B.A., Paoni N.F., Refino C.J. et al. A faster-acting and more potent form of tissue plasminogen activator. ProcNatl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670–3674.
3. Benedict C.R., Refino C.J., Keyt B.A. et al. New variant of human tissue plasminogen activator (TPA) with enhanced efficacy and lower incidence of bleeding compared with recombinant human TPA. Circulation 1995; 92: 3032–3040.
4. Cannon C.P., McCabe C.H., Gibson C.M. et al., the TIMI 10A Investigators. TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation, 1997; 95: 351–356.
5. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al.; for the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. TNK–Tissue Plasminogen Activator Compared With Front-Loaded Alteplase in Acute Myocardial Infarction. Results of the TIMI 10B Trial. Circulation 1998; 98: 2805–2814.
6. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A., et al. Safety assessment of single bolus administration of TNK-tPA in acute myocardial infarction: the ASSENT-I trial. Am Heart J. 1999; 137: 786–791.
7. Menon V., Harrington R.A., Hochman J.S. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126: 549S–575S.
8. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999; 354: 716–722.
9. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
10. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet/ 2001; 358: 605–613.
11. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W., et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS Randomized Trial in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003; 108: 135–142.
12. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2006; 354: 1477–1488.
13. Theroux P., Welsh R.C. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003; 91: 860–864.
14. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Mehta S.R. et al. Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirintreated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation, 2005; 112: 3855–3867.
15. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1566–1573.
16. White H.D., Braunwald E., Murphy S.A. et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart Journal. 2007; 28: 1066–1071.
17. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006; 295: 1519–1530.
18. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179–1189.
19. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Effect of Clopidogrel Pretreatment Before Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction 21. Treated With Fibrinolytics The PCI-CLARITY Study. JAMA. 2005; 294: 1224–1232.
20. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
21. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30–35.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Антикоагулянты являются обязательным компонентом раннего лечения острого коронарного синдрома (ОКС) у больных, не имеющих противопоказаний. При этом в настоящее время возможно использование шести лекарственных средств, относящихся к данной группе – нефракционированного гепарина, одного из низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, далтепарина или надропарина), фондапаринукса натрия, а также бивалирудина. В статье обсуждаются вопросы выбора антикоагулянтов при различных вариантах течения ОКС и сопутствующих клинических ситуациях.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антикоагулянты, лечение.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Choice of anticoagulant for early treatment of ACS
I.S. Yavelov
Clinical Pharmacology Dep., N.I.Pirogov RNRMU, Moscow
Anticoagulants are essential for early treatment of acute coronary syndrome (ACS) and should be administrated if no contraindications presented. It is possible to use six anticoagulants – unfractionated heparin, LMWH (enoxaparin, dalteparin or nadroparin), fondaparinux sodium, and bivalirudin. The paper discusses what drug to use, depending on type of ACS and concomitant clinical circumstances.
Keywords: acute coronary syndrome, anticoagulants, treatment.
===
Парентеральное введение антикоагулянтов является обязательным компонентом раннего лечения острого коронарного синдрома (ОКС) у больных, не имеющих противопоказаний. При этом в настоящее время возможно использование шести лекарственных средств, относящихся к данной группе – нефракционированного гепарина, одного из низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, далтепарина или надропарина), фондапаринукса натрия, а также бивалирудина [1–5]. Соответственно, выбор препарата в каждой конкретной клинической ситуации зачастую представляет собой непростую задачу. Для ее решения прежде всего надо знать, какие клинические эффекты ожидаются при использовании того или иного антикоагулянта у разных категорий больных при разных подходах к их ведению. Эти сведения можно получить, анализируя результаты контролируемых клинических исследований. Однако во многих случаях ситуация не укладывается в рамки изученного и решение приходится принимать, опираясь в основном на здравый смысл и знание фармакологических особенностей доступных лекарственных средств. В любом случае крайне важно строго следовать методике применения антитромботических препаратов, поскольку пренебрежение деталями способно серьезно сказаться на эффективности и безопасности лечения, сделав его результат очень далеким от ожидаемого. Все это предъявляет серьезные требования к информированности и знаниям практикующего врача, который к моменту принятия решения (часто достаточно срочного) должен свободно владеть обширной фактической информацией.
Обычно наиболее существенные сведения, практические советы и предписания аккумулируются в регулярно обновляемых клинических рекомендациях. Однако далеко не всегда в этих документах удается найти однозначные указания на наилучшие подходы к ведению конкретного больного. Так, с одной стороны современные рекомендации Европейского кардиологического общества и Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению острого коронарного синдрома, совпадая при изложении основных (принципиальных) подходов, в ряде случаев фокусируются на разных аспектах использования антитромботических препаратов и таким образом взаимно дополняют друг друга. Однако по отдельным позициям в них представлены различные, зачастую противоречащие друг другу точки зрения (табл. 1). Для понимания причин имеющихся несовпадений и определения собственного отношения к спорным проблемам необходимо знать, на каких фактах основано то или иное умозаключение.
Ниже изложены основные сведения, которые стоит учитывать при выборе антикоагулянта для парентерального введения у больных с ОКС.
Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
Необходимость добавления антикоагулянта к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и блокатора рецептора тромбоцитов P2Y12 к аденозиндифосфату (клопидогрелу, тикагрелору или прасугрелу) при ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКСбпST) в настоящее время сомнений не вызывает (табл. 1) [3–5]. И хотя предлагают сделать это как можно быстрее, указаний на предпочтительность начала лечения на догоспитальном этапе в текущих версиях клинических рекомендаций нет. Причина заключается в отсутствии доказательств положительного влияния такого подхода на дальнейшее течение заболевания.
В контролируемых клинических исследованиях применялось два подхода к длительности парентерального введения антикоагулянтов – индивидуализированная, от 2-х до 8-ми суток по усмотрению лечащего врача (и его суждения о том, была ли достигнута клиническая стабилизация), и фиксированная, когда препараты стремились использовать во всех случаях вплоть до 8-х суток, если больной не был выписан в более ранние сроки после госпитализации. Прямого сравнения эффективности и безопасности этих подходов не проводилось, однако в последние годы господствует точка зрения о необходимости длительного применения антикоагулянтов вне зависимости от суждения о времени наступления клинической стабилизации. Эти представления основываются на успехе длительного подкожного введения эноксапарина или фондапаринукса при тромболитической терапии, а также сведениях о снижении риска реактивации заболевания (феномена отмены) при продленном использовании антикоагулянтов у больных, которые лечатся консервативно [6]. Тем не менее, индивидуализированную длительность лечения антикоагулянтами (с обязательным минимумом в двое суток) кажется разумным рассматривать у больных с высоким риском кровотечений, у которых на фоне начатого лечения достаточно быстро удается справиться с проявлениями ишемии миокарда. Важно, что ряд антикоагулянтов был изучен только в условиях достаточно длительного применения (фондапаринукс, далтепарин, надропарин), в то время как при более коротком индивидуализированном использовании изучены только эноксапарин и нефракционированный гепарин [7–12]. Очевидно также, что длительное лечение парентеральными антикоагулянтами на практике реализуемо в основном при применении препаратов для подкожного введения, в то время как осуществлять внутривенную инфузию нефракционированного гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) более 48 ч затруднительно.
С 2007 г. из текста рекомендаций исчезло указание на возможность прекращения начатого парентерального введения антикоагулянта при ОКСбпST в случаях, когда станет очевидно, что больной относится к группе с низким риском неблагоприятного течения заболевания (обычно это происходит в первые 12 часов после начала лечения). Напротив, в текущих рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца отдельно указано, что и у больных с низким риском неблагоприятного исхода целесообразно вводить низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс вплоть до 8-х суток пребывания в стационаре. Тем не менее представляется, что накопленные факты не позволяют окончательно отвергнуть идею отказа от добавления антикоагулянта к антиагрегантам у больных с низким риском неблагоприятного исхода при консервативном лечении в ранние сроки заболевания (ко меньшей мере, если уровень сердечного тропонина окажется нормальным, нет смещений сегмента ST и, возможно, сумма баллов по шкале GRACE небольшая). Так, в 1990-е годы, когда целесообразность использования препаратов гепарина при ОКСбпST еще не была установлена (и было возможно проводить плацебо-контролируемые исследования), в специально спланированном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FRISC, включавшем 1506 больных, было показано, что уменьшение частоты клинически важных неблагоприятных исходов (сумма случаев смерти и инфаркта миокарда [ИМ]) при применении низкомолекулярного гепарина далтепарина отмечается только у больных с достаточно высоким содержанием сердечного тропонина Т в крови (≥0,1 мкг/л) [13]. При отсутствии подобного повышения далтепарин пользы не приносил. Однако специально спланированных клинических исследований, в которых изучался (или практиковался) подход, предусматривающий отказ от использования антикоагулянтов у больных с низким риском неблагоприятного исхода, проведено не было. С другой стороны, в ряде клинических исследований продемонстрировано, что при неинвазивном (только медикаментозном) лечении ОКСбпST после прекращения 2–6-дневного лечения препаратами гепарина возможно возникновение феномена отмены, который проявляется повышением уровня в крови биохимических маркеров увеличения образования тромбина (стандартно используется определение содержания комплекса тромбин-антитромбин, фрагмента протромбина 1+2) и возобновлением ишемии миокарда (вплоть до ИМ) в ближайшие 24 часа после прекращения или существенного ослабления действия антикоагулянта [6, 14–16]. У больных с продленным введением антикоагулянта (вплоть до 1,5 месяцев) клинически выраженного феномена отмены не отмечалось [6]. Однако при этом оказалось, что частота появления неблагоприятных исходов после отмены антикоагулянта зависит от числа факторов риска по шкале TIMI [6]. Так, у больных, получавших низкомолекулярный гепарин эноксапарин, частота суммы случаев смерти, ИМ и выраженной ишемии, потребовавшей инвазивного вмешательства, составляла 0, когда число факторов риска не превышало 2, 0,3% – при наличии 3 факторов риска, 0,4% – при наличии 4 факторов риска и 1,2% – при наличии 5 факторов риска.
Парентеральное введение антикоагулянта рекомендуют не продолжать после успешно выполненного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), даже если после начала лечения прошло менее 8 суток. Основная причина – отсутствие убедительных свидетельств пользы подобного подхода и реальная опасность возникновения клинически значимых кровотечений при продлении использования антикоагулянта. Однако из-за недостаточной изученности этот вопрос продолжает оставаться открытым для обсуждения.
Важное значение имеет выбор антикоагулянта. Так, при сравнении с внутривенной инфузией нефракционированного гепарина эноксапарин обеспечивал более низкую частоту неблагоприятных исходов, причем при надлежащем применении эноксапарина эта закономерность прослеживалась как при консервативном, так и инвазивном подходах к ведению больных в ранние сроки после госпитализации [10–12, 17, 18]. Отмечено также, что преимущество эноксапарина перед нефракционированным гепарином по влиянию на сумму случаев смерти, ИМ и возобновления тяжелой ишемии миокарда, ставшей поводом для неотложной реваскуляризации, выражено в наибольшей степени у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания [6, 19]. Далтепарин и надропарин оказались эквивалентны по эффективности нефракционированному гепарину и их изучение в рамках крупных контролируемых исследований при ОКС было фактически прекращено до 2000 года, что не позволяет судить об их роли при современном лечении ОКСбпST [8, 9]. В этих условиях закономерно, что в современных рекомендациях среди низкомолекулярных гепаринов предпочтение отдается эноксапарину (хотя далтепарин и надропарин продолжают упоминаться) [3–5]. Крайне важным итогом изучения стал фактический запрет перехода с эноксапарина на нефракционированный гепарин и с начатого введения нефракционированного гепарина на эноксапарин, что, как оказалось, способно скомпрометировать как эффективность, так и безопасность антитромботического лечения ОКС [20–23]. Существенное преимущество эноксапарина – возможность его применения при ЧКВ, доказанное как в рамках многочисленных контролируемых клинических исследований, так и при многолетней врачебной практике (табл. 2) [24].
При прямом сопоставлении эноксапарина и фондапаринукса у больных высокого риска в рамках рандомизированного контролируемого исследования OASIS-5 оказалось, что при достаточно длительном использовании (в среднем чуть более 5 суток) фондапаринукс при сопоставимой с эноксапарином эффективности (аналогичной совокупной частоте смерти, ИМ и рефрактерной ишемии миокарда) характеризуются большей безопасностью (более редким возникновением крупных и иных клинически значимых кровотечений) [7]. Это обеспечило более низкую смертность у получавших фондапаринукс, что стало заметным уже через месяц после начала лечения и сохранялось как минимум в ближайшие 6 месяцев. При более детальном рассмотрении оказалось, что в наибольшей степени совокупное преимущество фондапаринукса перед эноксапарином (сумма случаев смерти, ИМ, рефрактерной ишемии и крупных кровотечений в ближайшие 30 суток) проявляется у больных с умеренным нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации ниже 58 мл/мин на 1,73 м2), в то время как при более сохранной функции почек различие между этими препаратами представляются не столь существенным (рис. 1) [25]. Поскольку среди наиболее вероятных причин преимущества фондапаринукса в безопасности является менее выраженное, чем у эноксапарина, угнетение процесса свертывания крови, привлекательной представляется идея снижения дозы эноксапарина не только при тяжелом, но и менее выраженном снижении функции почек (по крайней мере до 0,75 мг/кг при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин) [26]. Однако этот подход не проверен на практике. В итоге в рекомендациях Европейского кардиологического общества фондапаринукс поставлен на первое место среди антикоагулянтов, показанных для лечения ОКСбпST (эноксапарин оказался на втором, а нефракционированный гепарин на третьем месте). В рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца указано, что фондапаринукс и эноксапарин предпочтительнее нефракционированного гепарина, а фондапаринукс предпочтительнее эноксапарина не во всех случаях, а только у больных с повышенным риском кровотечений.
При выполнении ЧКВ у больных, получающих фондапаринукс, необходимо использовать достаточно высокие болюсы нефракционированного гепарина под контролем активированного времени свертывания крови для предотвращения тромбоза проводниковых катетеров (табл. 2) [27].
Внутривенная инфузия нефракционированного гепарина представляется наиболее уместной при выраженной почечной недостаточности, когда применение фондапаринукса и эноксапарина противопоказано, а также в целом у больных с высоким риском кровотечений, поскольку из-за короткого периода полувыведения нефракционированный гепарин достаточно быстро прекращает действовать после остановки внутривенной инфузии (через 4–6 ч), а в случае профузного кровотечения, не реагирующего на обычные мероприятия, у него есть полноценный антидот (протамина сульфат). С учетом приведенных выше данных о безопасности, при высоком риске кровотечения можно рассматривать также использование фондапаринукса, однако длительный период полувыведения, отсутствие антидота и данных о краткосрочном применении при ОКСбпST свидетельствуют не в пользу такого подхода. Кроме того, даже если фондапаринукс в дозе, применяемой при ОКС, достаточно безопасен (по некоторым данным частота крупных кровотечений при его введении вплоть до 8-ми суток не отличается от плацебо), очевидно, что больные наиболее высокого риска не включаются в клинические испытания новых антикоагулянтов [28].
Если вскоре после начала лечения у больных с умеренным и высоким риском неблагоприятного течения заболевания планируется выполнить коронарную ангиографию и при необходимости быстро осуществить реваскуляризацию миокарда (планируется инвазивный подход к лечению ОКСбпST) вместо сочетания гепарина с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов может использоваться бивалирудин, который в этой ситуации при сопоставимой эффективности способствует снижению риска крупных кровотечений [29]. При этом предполагается, что блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов будут применяться достаточно редко, только во время ЧКВ у больных с неожиданными тромботическими осложнениями во время процедуры, поскольку широкое использование последних устраняет преимущество бивалирудина перед гепарином в безопасности. Для профилактики тромбоза стента при данном подходе надо уделять особое внимание надлежащему применению блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов в добавление к ацетилсалициловой кислоте [30]. Достаточно широкому применению бивалирудина при ОКСбпST препятствует его высокая стоимость. Кроме того, в настоящее время блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов до диагностической коронарной ангиографии используют редко, ограничиваясь избирательным перипроцедурным введением у больных с повышенным риском внутрикоронарного тромбоза [3–5].
Подходы в использовании парентеральных антикоагулянтов после диагностической коронарной ангиографии в ранние сроки после начала лечения ОКСбпST наиболее детально изложены в рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и ассоциации сердца и представлены в табл. 1 и 2.
Вместе с тем, очевидно, что клинические рекомендации предлагают наилучший с позиций сегодняшнего дня способ действия, подходящий для большинства клинических ситуаций. Однако если больной или обстоятельства его лечения существенно отличаются от некого «типичного», «усредненного» варианта, врач может выбрать иные подходы, которые в данной конкретной ситуации представляются наиболее приемлемыми. Основные особенности разных антикоагулянтов для парентерального введения, которые стоит учитывать в подобных случаях, представлены в табл. 3.
Важнейшая задача антитромботического лечения ОКС: обеспечить преемственность подходов в использовании различных препаратов, избегая неоправданного перехода с одного препарата на другой, если это не диктуется проверенными на практике схемами их клинического применения. Возможные переходы в ранние сроки ОКСбпST представлены в табл. 4. Очевидно, чтобы избежать нежелательной смены препарата, догоспитальное начало введения антикоагулянтов может быть оправданным только в случаях, когда есть возможность обеспечить преемственность лечения со стационаром и с самого начала выбирать лекарственные средства, обеспечивающие наилучший клинический результат. При этом, поскольку при использовании нефракционированного гепарина необходимо быстро создать и затем поддерживать определенный уровень антикоагуляции, практика догоспитального введения болюса с отказом от начала внутривенной инфузии этого препарата при ОКСбпST представляется не обоснованной.
Острый коронарный синдром со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ
Выбор антикоагулянтов и особенности их применения при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST) зависят от подхода к реперфузионному лечению в ранние сроки заболевания.
Первичное чрескожное коронарное вмешательство. Хотя клинические исследования, подтверждающие целесообразность такого подхода, отсутствуют, традиционно первичное ЧКВ выполняется на фоне введения достаточно больших болюсов нефракционированного гепарина, призванных поддерживать определенные значения активированного времени свертывания крови во время процедуры [1–2].
При первичном стентировании коронарной артерии альтернативой сочетанию нефракционированного гепарина с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов может служить бивалирудин, который в этой ситуации наряду со снижением риска крупных кровотечений обладает преимуществом по влиянию на смертность [31]. Недостаток бивалирудина – более высокая частота тромбоза стентов в первые сутки после процедуры (обычно без существенных клинических последствий), противодействовать которому может догоспитальное введение болюса нефракционированного гепарина, достаточная степень блокады рецептора P2Y12 (что, как оказалось, далеко не всегда осуществимо даже при использовании современных пероральных препаратов), а также, как полагают, продление инфузии бивалирудина на несколько часов после окончания вмешательства [32].
В целом, при планируемом первичном ЧКВ с использованием нефракционированного гепарина или бивалирудина догоспитальное введение небольшого (около 5000 ЕД) болюса нефракционированного гепарина кажется небезосновательным, поскольку способно обеспечить несколько лучшую проходимость коронарной артерии к моменту вмешательства и, возможно, положительно сказаться на частоте тромбоза стента.
Альтернативой нефракционированному гепарину может также служить внутривенное введение эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг, способное, согласно результатам исследования ATOLL, включавшего 910 больных, обеспечить как минимум сопоставимую клиническую эффективности и безопасность (а при анализе больных, получавших лечение в соответствии с протоколом клинического испытания, существенно большую эффективность при меньшей частоте крупных кровотечений) [33, 34].
В настоящее время в рекомендациях Европейского кардиологического общества при выполнении первичного чрескожного коронарного вмешательства бивалирудину или эноксапарину предлагается отдать предпочтение. Позиция Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца более сдержанна – в соответствующих рекомендациях речь идет о выборе между нефракционированным гепарином и бивалирудином и последний считают предпочтительным у больных с высоким риском кровотечений (см. табл. 1). Сведения с преемственности использования антикоагулянтов представлены в табл 5.
Тромболитическая терапия. По современным представлениям стандартным дополнением к тромболитической терапии, наряду с антиагрегантами (сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) служит парентеральное введение антикоагулянтов (табл. 1, 6) [1–2].
Исторически сложившаяся схема использования фибринспецифичных препаратов (алтеплазы, тенектеплазы, ретеплазы) включает 48-часовую инфузию нефракционированного гепарина. При мета-анализе 26 рандомизированных исследований, включавшем в совокупности 68000 больных, 93% из которых получало фибринолитик (в основном стрептокиназу), добавление нефракционированного гепарина к ацетилсалициловой кислоте за время госпитализации на каждую 1000 леченных позволяло предотвратить в среднем 5 смертей (р=0,03), 3 повторных ИМ (р=0,04) и 1 тромбоэмболию легочной артерии (р=0,01) [35]. Этот положительный эффект сопровождался высоко достоверным увеличением числа серьезных кровотечений и инсульта (в среднем 3 и 1 на каждую 1000 леченных соответственно). В целом представляется, что краткосрочное введение нефракционированного при использовании стрептокиназы хотя и сравнительно безопасно (если введение надлежащим образом контролируется и не используются слишком высокие дозы препарата), но не позволяет существенно улучшить клинические результаты лечения. Поэтому если из-за высокого риска кровотечений применение антикоагулянта представляется нежелательным, можно думать о возможность использования стрептокиназы без антикоагулянтов.
С появлением парентеральных антикоагулянтов, более удобных для повседневного использования (подкожное введение 1 или 2 раза в сутки без строгой необходимости в коагулологическом контроле), появилась возможность не только существенно упростить лечение, но и проверить гипотезу о целесообразности продления активного антитромботического лечения после тромболитической терапии, по крайней мере, вплоть до 1 недели [36]. История изучения эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов в сочетании с тромболитической терапией при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST на ЭКГ насчитывает более 10 лет [37–51]. При этом абсолютное большинство рандомизированных клинических испытаний были выполнены с использованием эноксапарина. Данные небольших клинических исследований показали, что 4–8-дневное лечение низкомолекулярными гепаринами (в основном эноксапарином) по сравнению с 2–3-дневной инфузией НФГ способствует снижению частоты рецидивов ИМ примерно наполовину без существенного увеличения риска крупных кровотечений (включая внутричерепные) и это преимущество сохраняется, по крайней мере, на протяжении ближайшего месяца [52, 53]. Однако размер большинства из них был небольшим и поэтому полученные результаты не могли служить основанием для каких-либо практических рекомендаций.
Наиболее крупным клиническим испытанием, которое определило место низкомолекулярных гепаринов при тромболитической терапии у больных с ОКСпST и позволило сформировать суждение о целесообразности продленного введения антикоагулянта является крупное контролируемое исследование ExTRACT-TIMI 25 [50, 54]. В этом клиническом испытании при проведении тромболитической терапии в первые 6 часов от начала заболевания как минимум 48-часовая инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ сопоставлялась с подкожным введением эноксапарина до 8-х суток или до выписки, если она наступала ранее. В итоге длительное применение эноксапарина обеспечивала более низкую сумму случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ в ближайшие 30 суток, в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ, начиная с первых 48 ч после начала исследования. В группе эноксапарина достоверно реже возникала потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или не смертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченных; р=0,08) заметно увеличилось к 8-м суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченных; р<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30-х суток. Очевидно, этот результат свидетельствует о целесообразности достаточно продолжительного введения эноксапарина. С другой стороны, частота крупных кровотечений (включая внутричерепные) оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (4 дополнительных случая на каждые 1000 леченных; р=0,004), причем несмотря на большую длительность введения эноксапарина по сравнению с НФГ это различие к 30-м суткам серьезно не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждые 1000 леченных; р<0,001). По частоте внутричерепных кровотечений группы достоверно не различались. Использование более низкой дозы эноксапарина у пожилых способствовало повышению безопасности лечения (уменьшению частоты серьезных кровотечений), но не привело к потере его эффективности.
При учете совокупного клинического эффекта вмешательства (сумма случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и несмертельного крупного кровотечения) преимущество эноксапарина распространялось в основном на больных с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин и менее 30 мл/мин (когда дозу препарата снижали) [55] (рис. 2). Также, как и при ОКСбпST, это может свидетельствовать о целесообразности уменьшения дозы эноксапарина у больных с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин, однако такой подход не проверен на практике.
Преимущество эноксапарина перед нефракционированным гепарином по влиянию на сумму случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 суток, отмеченное в исследовании в целом, прослеживалось при применении всех изученных фибринолитиков (стрептокиназы, алтеплазы, тенектеплазы) [56]. При этом польза от замены нефракционированного гепарина на эноксапарин во всех случаях заметно превосходила опасность геморрагических осложнений.
Преимущество эноксапарина сохранялось и в том случае, если на фоне продолжающегося введения сопоставлявшихся препаратов проводилось ЧКВ, при том, что частота кровотечений не увеличилась [57]. Уменьшение частоты неблагоприятных исходов отмечалось как в случаях, когда эноксапарин или нефракционированный гепарин продолжали использовать непосредственно до ЧКВ, так и в случаях, когда двойное слепое лечение ко времени вмешательства уже прекратилось и было возобновлено для проведения процедуры. Таким образом, результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 свидетельствуют в пользу преимущества эноксапарина перед нефракционированным гепарином не только при медикаментозном лечении ОКСпST, но и в случаях, когда на фоне лечения антикоагулянтами возникает необходимость в ЧКВ. При этом процедуру безопасно выполнять на эноксапарине, не прибегая к введению других антикоагулянтов.
В 2007 г. был проведен новый мета-анализ 6 наиболее крупных сравнительных исследований эноксапарина и нефракционированного гепарина при тромболитической терапии у больных ИМ, включавших в совокупности 27131 больного [58]. Было показано, что подход, предусматривающий 4–8-дневные подкожные инъекции эноксапарина, по сравнению с 2–3-дневной внутривенной инфузией нефракционированного гепарина обеспечивает уменьшение частоты наиболее важных неблагоприятных исходов, объединяющих как эффективность, так и безопасность лечения (сумма случаев смерти, рецидива ИМ и крупных кровотечений) с 12,9 до 11,1% в ближайшие 30 суток, что соответствует достоверному уменьшению относительного риска на 16% (р=0,018). При этом относительный риск рецидива ИМ у получавших эноксапарин уменьшился на 46% (р=0,001), суммы случаев смерти и рецидива ИМ – на 22% (р=0,002). И хотя частота крупных кровотечений оказалась выше в группах эноксапарина – 1,8 и 2,5% соответственно (увеличение риска на 45%; р=0,001), это не устранило положительное воздействие вмешательства, которое, как представляется, в основном связано с предотвращением рецидива ИМ.
Данные о результатах применения фондапаринукса на протяжении 8 суток или до более ранней выписки из стационара при тромболитической терапии у больных с ОКСпST были получены в крупном плацебо-контролируемом исследовании OASIS-6 [28]. Это клиническое испытание было достаточно сложно организовано, чтобы охватить наиболее широкий контингент больных и определить место фондапаринукса при различных подходах к лечению заболевания (первичное ЧКВ, тромболитическая терапия с использованием различных фибринолитиков, а также отсутствие реперфузионного лечения). При этом фондапаринукс в зависимости от обстоятельств (тип применяемого фибринолитика, наличие других показаний к антикоагулянтам) сопоставлялся либо с 24–48-часовой инфузией нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ, либо с плацебо. В целом фондапаринукс обеспечивал достоверное снижение относительного риска смерти или рецидива ИМ в первые 9 суток на 17%, однако этот эффект распространялся только на больных, получавших стрептокиназу (когда фондапаринукс сопоставлялся в основном с плацебо). Число больных, у которых использовались фибринспецифичные фибринолитики, было очень мало, и у них эффективность длительного введения фондапаринукса существенно не отличалась от группы сравнения, в которой большинство больных получали краткосрочную инфузию нефракционированного гепарина [59]. При этом фондапаринукс в использующейся низкой дозе в этом исследовании подтвердил свою безопасность – частота крупных кровотечений существенно не отличалась от плацебо.
В случаях, когда на фоне продолжающегося использования фондапаринукса выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (231 человек), протокол исследования OASIS-6 предусматривал внутривенное болюсное введение стандартных доз нефракционированного гепарина, как это принято в ангиографической лаборатории. В итоге частота осложнений процедуры в группе фондапаринукса и стандартного лечения существенно не различалась, случаев тромбоза проводникового катетера отмечено не было.
Таким образом, очевидно, что 1-недельное введение фондапаринукса при тромболитической терапии положительно влияет на исходы заболевания и при надлежащем отборе больных достаточно безопасно. В последующем на фоне начатого лечения фондапаринуксом можно выполнять ЧКВ при условии, что во время процедуры будут вводится стандартные дозы нефракционированного гепарина. Вместе с тем свидетельства пользы продленного введения фондапаринукса касаются только больных, получавших стрептокиназу, в то время как его сочетание с другими фибринолитиками малоизученно.
В целом на сегодняшний день представляется, что наилучшим доходом к использованию антикоагулянтов при тромболитической терапии является длительное (1-недельное) подкожное введение эноксапарина или фондапаринукса (другие лекарственные средства не обладают здесь достаточной доказательной базой). При введении стрептокиназы свидетельства пользы есть как для эноксапарина, так и для фондапаринукса. Из-за отсутствия прямого сравнения и существенных различий в характере проведенного изучения нельзя определить, какое из этих лекарственных средств является предпочтительным. Основные особенности, которые стоит учитывать при выборе фондапаринукса или эноксапарина при использовании стрептокиназы, представлены в табл. 7.
При использовании фибринспецифичных фибринолитиков положительный результат был получен только при изучении эноксапарина, в то время как данные по фондапаринуксу крайне ограничены.
Для обеспечения приемлемого соотношения эффективности и безопасности лечения у получающих эноксапарин необходимо строго придерживаться методики его введения, изложенной в аннотации к препарату (определять дозу, исходя из реальной массы тела, уменьшать дозу у больных старческого возраста и при тяжелом нарушении функции почек).
Следует также учитывать, что длительное подкожное введение антикоагулянтов было изучено на больных, исходно не имевших чрезмерно высокого риска кровотечений и выраженного повышения креатинина в крови. Очевидно, что при наличии подобных обстоятельств разумно ограничиться менее длительным (24–48-часовым) и более управляемым режимом поддержания гипокоагуляции (внутривенной инфузией нефракционированного гепарина). При этом согласно современным представлениям использовать фибринспецифичные препараты (алтеплазы, тенектеплазы, ретеплазы) без сопутствующего введения гепарина нельзя. Если используется стрептокиназа, в ситуации, когда приоритетом является снижение риска геморрагических осложнений, может быть разумным пожертвовать возможной дополнительной эффективностью в пользу безопасности и воздержаться от введения антикоагулянтов (см. табл. 6).
Не следует также забывать, что важнейшее условие безопасного применения нефракционированного гепарина – строгий контроль АЧТВ, особенно в ранние сроки после начала введения препарата, когда его действие накладывается на эффект введенного фибринолитика.
Отсутствие реперфузионного лечения. При анализе подгруппы больных, не получавших реперфузионного лечения в крупном контролируемом исследовании OASIS-6, подкожные инъекции фондапаринукса до 8-х суток или более ранней выписки обеспечивали снижение суммы смерти и рецидивов ИМ без существенного роста частоты крупных кровотечений [60]. При этом положительных эффект отмечался как при сравнении с плацебо, так и с 24–48-часовой инфузией нефракционированного гепарина. Соответственно, именно такой подход предлагается использовать в рекомендациях Европейского кардиологического общества у больных, не имеющих противопоказаний (табл. 1). Характерно, что в обновленной версии рекомендаций Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации сердца подходы к лечению больных с ОКСпST, не получавших реперфузионного лечения, не рассматриваются.
Заключение
Выбор парентерального антикоагулянта для раннего лечения острого коронарного синдрома – одна из наиболее сложных клинических задач, при решении которой необходимо учитывать множество факторов, включающих не только особенности конкретного больного и другое антитромботическое лечение, но и ожидаемые лечебные подходы, которые могут меняться по мере получения новой клинической информации или при изменении течения заболевания на фоне уже выбранного антикоагулянта. Соответственно, необходимо иметь представление о том, какие ограничения наложит выбор того или иного препарата, если план лечения больного внезапно изменится (в частности, возникнет потребность в срочном инвазивном вмешательстве или будет спровоцировано кровотечение). Кроме того, важно обеспечить надлежащую преемственность в лечении, поскольку во многих случаях замена одного препарата на другой либо может иметь неблагоприятные клинические последствия, либо систематически не изучалась.
Литература
1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
2. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485–510.
3. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999–3054.
4. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.
5. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2012; 654–690.
6. Bijsterveld N.R., Peters R.J.G., Murphy S.A. et al., for the TIMI 11B/ESSENCE Study Groups. Recurrent Cardiac Ischemic Events Early After Discontinuation of Short-Term Heparin Treatment in Acute Coronary Syndromes. Results From the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non–Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) Studies. JACC. 2003; 42: 2083–2039.
7. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2006; 354: 1464–1476.
8. The FRAX.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndrome). Eur Heart J. 1999; 20: 1553–1562.
9. Klein W., Buchwald A., Hillis S. et al. Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin With Unfractionated Heparin Acutely and With Placebo for 6 Weeks in the Management of Unstable Coronary Artery Disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation. 1997; 96: 61–68.
10. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E. et al. A comparison of low-molecular-weight heрarin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med. 1997; 337: 447–452.
11. Goodman S., Cohen M., Bigonzi F. et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: 1-year results of the ESSENCE Study. JACC. 2000; 36: 493–698.
12. Antman E.M., McCabe C., Gurfinkel E. et al. Enoxaparin Prevents Death and Cardiac Ischemic Events in Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial. Circulation. 1999: 100: 1593–1601.
13. Lindahl B., Venge P., Wallentin L., for the FRAGMIN IN UNSTABLE CORONARY ARTERY DISEASE (FRISC) STUDY GROUP. Troponin T Identifies Patients With Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit From Long-Term Antithrombotic Protection. JACC. 1997; 29: 43–48.
14. Granger C.B., Miller J.M., Bovill E.G., et al. Rebound Increase in Thrombin Generation and Activity After Cessation of Intravenous Heparin in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 1995; 91: 1929–1935.
15. Bijsterveld N.R., Moons A.H., Meijers J.C.M. et al. Rebound Thrombin Generation After Heparin Therapy in Unstable Angina. A Randomized Comparison Between Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin. JACC. 2002; 39: 811–817.
16. Theroux P., Waters D., Lam J., Juneau M., McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med. 1992; 327: 141–145.
17. Antman Е.M., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 11B-ESSENCE Meta-Analysis. Circulation. 1999: 100: 1602–1608.
18. Antman Е.M. Cohen M., McCabe S. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J. 2002; 23: 308–314.
19. Antman E.M., Cohen M., Bernink P. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000; 284: 835–842.
20. The SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in High-Risk Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary SyndromesManaged With an Intended Early Invasive Strategy. Primary Results of the SYNERGY Randomized Trial. JAMA. 2004; 292: 45–54.
21. Cohen M., Mahaffey K.W., Pieper K. et al.; on behalf of the SYNERGY Trial Investigators. A Subgroup Analysis of the Impact of Prerandomization Antithrombin Therapy on Outcomes in the SYNERGY Trial. JACC. 2006; 48: 1346–1354.
22. Petersen J.L., Mahaffey K.W., Hasselblad V., et al. Efficacy and Bleeding Complications Among Patients Randomized to Enoxaparin or Unfractionated Heparin for Antithrombin Therapy in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. A Systematic Overview. JAMA. 2004; 292: 89–96
23. Gore J.M., Spencer F.A., Goldberg R.J., et al; on behalf of the GRACE Investigators. Use of Heparins in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. Am J Med. 2007; 120: 63–71.
24. Wong G.C., Giugliano R.P., Antman E.M.. Use of Low-Molecular-Weight Heparins in the Management of Acute Coronary Artery Syndromes and Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2003; 289: 331–342.
25. Fox K.A.A., Bassand J.-P., Mehta S.R., et al.; on behalf of the OASIS 5 Investigators. Influence of Renal Function on the Efficacy and Safety of Fondaparinux Relative to Enoxaparin in Non-STSegment Elevation Acute Coronary Syndromes. Ann Intern Med. 2007; 147: 304–310.
26. Anderson J.A., Hirsh J., Yusuf S., et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost. 2010; 8: 243–249.
27. FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA. 2010; 22; 304: 1339–1349.
28. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006; 295: 1519–1530.
29. Stone G.W., McLaurin B.T., Cox D.A., et al., for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2006; 355: 2203–2216&
30. Aoki J., Lansky A.J., Mehran R., et al. Early Stent Thrombosis in Patients With Acute Coronary Syndromes Treated With Drug-Eluting and Bare Metal Stents. The Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial. Circulation. 2009; 119: 687–698.
31. Stone G.W., Witzenbichler B., Guagliumi G., et al., for the HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2008; 358: 2218–2230.
32. Dangas G.D., Caixeta A., Mehran R, et al.; Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI). Trial Investigators.Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Circulation. 2011; 123: 1745–1756.
33. Montalescot, G., Zeymer U., Silvain J., et al., for the ATOLL Investigators. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open–label ATOLL trial. The Lancet. 2011; 378: 693–703.
34. Collet J.-P, Huber K., Cohen M., et al., for the ATOLL Investigators. A Direct Comparison of Intravenous Enoxaparin With Unfractionated Heparin in Primary Percutaneous Coronary Intervention (from the ATOLL Trial) Am J Cardiol 2013; doi: 10.1016/j.amjcard.2013.07.003.
35. Collins R. Drug Therapy: Aspirin, heparin and Fibrinolytic Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 1997; 336: 847–860.
36. Hirsh J., Bauer K.A., Donati M.B. et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 141S–159S.
37. Chamuleau S.A.J., de Winter R.J., Levi M. et al., on behalf of the Fraxiparin Anticoagulant Therapy in Myocardial Infarction Study Amsterdam (FATIMA) Study Group Low molecular weight heparin as an adjunct to thrombolysis for acute myocardial infarction: the FATIMA study. Heart. 1998; 80: 35–39.
38. Curylo A.M., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D., et al. Nadroparin calcium in the treatment of acute myocardial infarction. Med Sci Monit 1997; 3: 700–703.
39. Frostfeldt G., Ahlberg G., Gustafsson G. et al. Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) as Adjuvant Treatment to Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction – A Pilot Study: Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II). JACC. 1999; 33: 627–633.
40. Kontny F., Dale J., Abildgaard U.et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC. 1997; 39: 962–969.
41. Wallentin L., Dellborg D., Nilsson B. et al. The Low-Molecular-Weight Heparin Dalteparin as Adjuvant Therapy in Acute Myocardial Infarction: the ASSENT PLUS study. Clin Cardiol. 2001; 24: Suppl. I: I–12–I–14.
42. Glick A., Kornowski R., Michowich Y. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996; 77: 1145–1148.
43. Simoons M., Krzeminska-Pakula M., Alonso A. et al., for the AMI-SK Investigators. Improved reperfusion and clinical outcome with enoxaparin as an adjuvant to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction: The AMI-SK study. Eur Heart J. 2002; 23: 1282–1290.
44. Tatu-Chitoiu G., Teodorescu C., Fluerasu A., et al. Accelerated SK + enoxaparine – a new thrombolytic regimen in acute MI. The ASENOX study. Rom J Intern Med 1998; 36: 183–196.
45. Baird S., Menown I., McBride S. et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2002; 23: 627–632.
46. Antman E., Louwerenburg H., Baars H., et al. Enoxaparin as Adjunctive Antithrombin Therapy for ST-Elevation Myocardial Infarction. Results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation. 2002; 105: 1642–1649.
47. Ross A., Molhoek P., Lundergan C., et al. Randomized Comparison of Enoxaparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, With Unfractionated Heparin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin Second Trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation. 2001; 104: 648–652.
48. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001; 358: 605–613.
49. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W., et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS Randomized Trial in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003; 108: 135–142.
50. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2006; 354: 1477–1488.
51. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA. 2005; 293: 427–436.
52. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Mehta S.R. et al. Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction. A Meta-Analysis of the Randomized Trials. Circulation. 2005; 112: 3855–3867.
53. Theroux P., Welsh R.C. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003; 91: 860–864.
54. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al. for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators Enoxaparin versus unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction: Design and rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25). Am Heart J. 2005; 149: 217–226.
55. Fox K.A.A., Antman E.M., Montalescot G. et al. The Impact of Renal Dysfunction on Outcomes in the ExTRACT-TIMI 25 Trial. JACC 2007; 49: 2249–2255.
56. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R., et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1566–1573.
57. Gibson C.M., Murphy S.A., Montalescot G. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Percutaneous Coronary Intervention in Patients Receiving Enoxaparin or Unfractionated Heparin After Fibrinolytic Therapy for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction in the ExTRACT-TIMI 25 Trial. JACC. 2007; 49: 2238–2246.
58. Murphy S.A., Gibson C.M., Morrow D.A., et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J 2007; 28: 2077–2086.
59. Peters R.J.G., Joyner C., Bassand J.-P., et al., for the OASIS-6 investigators. The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. Eur Heart J. 2008; 29: 324–331.
60. Oldgren J., Wallentin L., Afzal R., et al., for the OASIS-6 Investigators. Effects of fondaparinux in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction not receiving reperfusion treatment. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehm578.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом. В статье приводятся факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.
Ключевые слова: ИАПФ, острый коронарный синдром, зофеноприл.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
ACE inhibitors in ACS: what physicians should know?
I.S. Yavelov
Clinical Pharmacology Dep., N.I.Pirogov RNRMU, Moscow
ACE inhibitors have been well known to be essential in acute coronary syndrome (ACS) for many years. The paper reviews data that showed ICE inhibitors effectiveness in ACS in order to pay attention to their usage in clinical practice.
Keywords: ACE inhibitors, acute coronary syndrome, zofenopril.
===
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом [1–7]. При их широком применении наряду с положительным воздействием на проявления сердечной недостаточности (симптоматическим эффектом) ожидается не только более благоприятное течение заболевания, но и достаточно быстрое снижение общей смертности. Очевидно, что последнее является наиболее весомым и окончательным аргументом в пользу «поголовного» использования данного вмешательства в случаях, если нет противопоказаний. Цель данного сообщения – напомнить врачам факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.
Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований [8]. Из них 5 включали более 1000 больных [8–13]. Общая характеристика наиболее крупных клинических испытаний представлена в табл. 1. Первая доза ИАПФ назначалась в пределах 36 ч после начала симптомов, лечение продолжалось на протяжении 4–6 недель (за исключением исследования CONSENSUS II с более длительным сроком применения препарата). Важно, что в данных испытаниях изучался широкий круг больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. Кроме того, определение уровня сердечных тропонинов в крови для выявления наличия некроза миокарда в то время широко не использовалось. Соответственно, очевидно, что при таких критериях отбора речь идет о достаточно широком контингенте больных с острым коронарном синдромом.
При мета-анализе 15 исследований, в совокупности включавших 100993 больных, оказалось, что в общей группе больных с разными вариантами ИМ применение ИАПФ с ранних сроков заболевания обеспечивает высоко достоверное снижение смертности с 7,73 до 7,27% и, соответственно, способно предотвратить 4,6 смертельных исхода на каждые 1000 леченных [12].
В последующем был проведен более углубленный анализ 4 исследований, включавших более 1000 больных, при котором учитывались индивидуальные данные на 98496 человек, что составляет около 98% популяции, изученной в клинических испытаниях ИАПФ в ранние сроки ИМ [13]. В него не вошли результаты исследования SMILE, поскольку в то время авторам не были доступны сведения, необходимые для объединения результатов. По совокупным данным, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению риска на 7% (95% границы доверительного интервала – ДИ – 2–11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных (95% ДИ 1,5-8,0). Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Важно, что влияние ИАПФ было достоверным уже в первые сутки ИМ, когда удалось предотвратить 1,9 смертельных исходов на каждую 1000 леченных, и эффект продолжал нарастать со 2-х по 7-е сутки, когда было предотвращено еще 2,2 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Соответственно, до 40% положительного влияния ИАПФ на смертность в ближайший месяц было достигнуто в первые сутки заболевания, примерно 45% со 2-х по 7-е сутки и только около 15% в оставшееся время лечения. Очевидно, эти факты свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего начала использования ИАПФ. Однако с другой стороны, задержка начала приема ИАПФ в пределах 24-36 ч после начала ИМ заметно не сказывалась на их влиянии на смертность в ближайшие 30 суток, что указывает на возможность отстроченного назначения препаратов этой группы в случаях, когда в ранние сроки заболевания есть относительные противопоказания для начала титрования дозы (прежде всего артериальная гипотензия), а также свидетельствуют о целесообразности их использования и у поздно поступивших больных.
Вместе с тем нельзя не заметить, что при широком применении ИАПФ в абсолютном выражении успех лечения оказался сравнительно небольшим. Соответственно, хотя благодаря большому количеству изученных больных было подтверждено достоверное преимущество раннего применения ИАПФ перед отсутствием подобного лечения, клиническая целесообразность такого подхода у всех больных с подозрением на ИМ может вызывать сомнения. Однако подобные рассуждения не касаются больных с признаками обширного поражения миокарда и другими факторами риска неблагоприятного течения заболевания, у которых эффект вмешательства оказался заметно большим (табл. 2). Наряду с этим при анализе подгрупп оказалось, что вмешательство не оказывало заметного влияния на смертность при локализации ИМ, отличной от передней, исходной ЧСС <80 ударов в минуту, т.е. в случаях, когда тяжесть поражения миокарда была, по-видимому, не слишком большой. У больных в возрасте ³75 лет, а также при систолическом АД <100 мм рт. ст. имелась тенденция к увеличению смертности. Однако с достаточной надежностью оценить эффективность ИАПФ здесь не представляется возможным из-за сравнительно небольшого количества изученных больных. По той же причине недостаточно надежными оказались результаты у больных моложе 55 лет. Из-за недостатка данных судить о влиянии особенностей изменений на ЭКГ с эффективностью ИАПФ в раннем лечении ИМ также не представляется возможным.
Достоверное положительное влияние на смертность в ближайший месяц было отмечено только в наиболее крупных исследованиях GISSI-3 и ISIS-4. В исследовании CCS-1, выполненном в Китае, имелась аналогичная тенденция, но различия между группами не достигали статистической значимости. К возможным причинам можно отнести меньшее количество, а также несовпадение контингентов изученных больных. Тем не менее, нельзя не заметить, что целевая доза каптоприла в исследовании CCS-1 (12,5 мг 3 раза в сутки) была ниже, чем в исследовании ISIS-4 (50 мг 2 раза в сутки). Какую это сыграло роль, не понятно, однако это аргумент явно не в пользу применения слишком низких доз ИАПФ в раннем лечении ИМ.
В отличие от указанных трех клинических испытаний, в исследовании CONSENSUS II имелась тенденция к увеличению смертности в группе больных, получавших ИАПФ, что стало причиной преждевременного прекращения изучения [9]. Причина такого результата окончательно не ясна. По-видимому, определенную роль сыграла особенность использования ИАПФ (первоначальное внутривенное введение фиксированной дозы длительно действующего препарата), способствовавшая достаточно частому возникновению артериальной гипотензии, особенно у пожилых [14]. Однако, с другой стороны, полученный результат мог быть следствием случайности, поскольку размеры исследования оказались небольшими. Однако как бы то ни было, внутривенное введение ИАПФ в первые 24 ч у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в настоящее время считают нежелательным из-за угрозы артериальной гипотензии (с возможным исключением для больных с рефрактерной артериальной гипертензией) [6].
По совокупным данным раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект достигался в первую неделю заболевания. Использование ИАПФ не сказалось на частоте рецидивов ИМ и инсульта, но сопровождалось более высокой частотой возникновения стойкой артериальной гипотензии, а также небольшим, но достоверным увеличением частоты кардиогенного шока и атриовентрикулярных блокад высокой степени (табл. 3). Однако клиническую значимость этих событий, в основном возникавших в первую неделю лечения, не стоит переоценивать, поскольку они не сказались на способности ИАПФ уменьшать смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности в те же сроки заболевания. На фоне применения ИАПФ чаще ухудшалась функция почек, однако при этом увеличения числа случаев тяжелой почечной недостаточности отмечено не было, а события отмечались достаточно редко, примерно с одинаковой частотой в первую неделю лечения и оставшийся срок приема ИАПФ. Риск возникновения стойкой артериальной гипотензии на фоне использования ИАПФ был достоверно выше у больных ³75 лет. В остальных подгруппах больных риск стойкой артериальной гипотензии, а также ухудшения функции почек оказался примерно одинаковым. Тем не менее, в абсолютном выражении стойкая артериальная гипотензия намного чаще возникала как у больных ³75 лет, так и при исходно низком систолическом АД (<100 мм рт. ст.), а дисфункция почек – только у больных ³75 лет.
При совокупном анализе 11 небольших исследований раннего применения ИАПФ при ИМ, включавших в совокупности 4294 больных, также отмечена тенденция к уменьшению смертности в ближайшие 4–6 недель [8]. Однако из-за небольшого количества наблюдений этот эффект, сопоставимый по выраженности с результатами более крупных клинических испытаний, не был статистически значимым. Наиболее крупным из них было многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE с применением зофеноприла, выполненное в Италии и включавшее 1556 больных ≤80 лет с ИМ передней локализации (табл. 1) [15]. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска (ОР) на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года: в эти сроки заболевания смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). При этом после окончания 6-недельного двойного слепого периода исследования по 26% больных в каждой из групп продолжали принимать ИАПФ. Таким образом, очевидно, что у больных высокого риска (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано) положительное влияние 6-недельного использования ИАПФ, начатого в первые сутки заболевания, не утрачивается на протяжении ближайшего года. Аналогичная закономерность отмечена в крупном исследовании ISIS-4 с применением каптоприла [8]. Очевидно, здесь можно провести аналогию с тромболитической терапией, когда положительный эффект своевременного краткосрочного вмешательства в ранние сроки острого коронарного синдрома не утрачивается на протяжении долгого времени. Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [16, 17]. Хотя снижение систолического АД <100 мм рт. ст. в целом чаще отмечалось в группе зофеноприла (17,1 против 8,9% у получавших плацебо, р<0,001), прием первой дозы препарата был с этой точки зрения достаточно безопасен (не приводил к увеличению частоты возникновения артериальной гипотензии).
Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [18]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД >200 мм рт. ст., диастолическое АД >115 мм рт. ст.). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях (зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут в первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут – в первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут). При этом через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч), связанной с применением ИАПФ (отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения), была ниже у получавших зофеноприл (6,7 против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017, соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
Таким образом, очевидно, что наибольшую пользу от применения ИАПФ с первых суток ИМ (как с подъемами сегмента ST, так и без них) получают больные с обширным (передним) ИМ, свидетельствами существенной сократительной дисфункции левого желудочка (включая клинические проявления сердечной недостаточности), сохраняющейся артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом максимальное влияние на общую смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности ожидается в первую неделю после начала лечения. Основными факторами, ограничивающими применение ИАПФ и надлежащее увеличение (титрование) доз, являются артериальная гипотензия и ухудшение функции почек. В наибольшем внимании нуждаются больные ³75 лет, для которых нет данных о положительном влиянии вмешательства на смертность в ближайший месяц и у которых выше частота возникновения осложнений. Стандартными противопоказаниями для использования ИАПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий, аллергические реакции, беременность. При отборе больных для раннего применения ИАПФ следует также учитывать, что лица с сохраняющейся выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90–100 мм рт. ст.), кардиогенным шоком, гиповолемией (в том числе связанной с использованием высоких доз мочегонных), а также существенным нарушением функции почек в проведенные крупные клинические исследования не включались. Поскольку ИАПФ являются вазодилататорами, их назначение больным с недостаточным давлением заполнения левого желудочка (абсолютной и относительной гиповолемией) может приводить к выраженному снижению АД. Чтобы уменьшить риск этого осложнения, до начала лечения стоит восполнить дефицит внутрисосудистой жидкости (стандартным способом является внутривенное введение физиологического раствора). Разумным представляется отложить начало титрования дозы ИАПФ до окончания фибринолитической терапии и стабилизации АД [2]. Возможное исключение из этого правила – рефрактерная артериальная гипертензия.
Достаточно крупные («доказательные») клинические исследования с положительным результатом по раннему использованию ИАПФ у больных с подозрением на ИМ были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Показано, что благоприятное воздействие на смертность, отмеченное на фоне лечения, продолжавшегося 4–6 недель (и достигнутое в основном в первую неделю после начала заболевания), сохраняется на протяжении ближайшего года [8, 15]. Вместе с тем, в настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка <40%, индекс сократимости левого желудочка £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [19]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно продолжительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [20–22]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16 суток ИМ и благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель (по совокупным данным было предотвращено 18 смертей на каждую 1000 леченных). Аналогичная закономерность отмечена и в исследованиях с использованием эналаприла в целевой дозе 10 мг 2 раза в сутки, в которых две трети больных перенесли ИМ >1 месяца назад [23, 24]. При этом наряду со снижением смертности уменьшалось частота госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частота возникновения повторных ИМ [19]. Последняя находка дала основания полагать, что наряду с ожидаемым благоприятным воздействием на выраженность постинфарктных изменений сократительной функции левого желудочка ИАПФ способны уменьшить частоту осложнений, которые традиционно связывают с прогрессированием коронарного атеросклероза.
Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных с проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [25]. При этом в первые 4 суток во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больного в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, притом, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим безопасность (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [26]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [27]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.
Имеются также указания на целесообразность длительного применения ИАПФ после ИМ у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [28,29]. При этом речь идет не о раннем лечении острого коронарного синдрома, а о длительной вторичной профилактике, поскольку рамиприл назначали не ранее, чем через 1 месяц после ИМ, а периндоприл – не ранее, чем через 3 месяца. Наиболее впечатляющие результаты получены в рандомизированном двойном слепом м плацебо-контролируемом исследовании HOPE, включавшем больных 55 лет с старше, перенесших ИМ или имевших другие проявления коронарной болезни сердца, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку, с периферическим атеросклерозом или сахарным диабетом в сочетании как минимум с одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска [28]. Использование рамиприла в подобных условиях на протяжении в среднем 4,5 лет приводило к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты возникновения сердечной недостаточности, не смертельного ИМ и инсульта. При этом сумма сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта в равной степени снижалась и у больных с ИМ в анамнезе. У больных с меньшим риском неблагоприятного течения заболевания использование периндоприла также сопровождалось снижением ОР госпитализации из-за сердечной недостаточности и возникновения несмертельного ИМ [29]. Таким образом эти факты подтвердили наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Наличие у ИАФП антиишемического действия было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-ISHEMIA, включавшем 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [30]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) мониторировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).
Таким образом, в целом накопленные факты указывают, что при длительном применении ИАФП по меньшей мере у больных, перенесших ИМ, следует ожидать не только замедления прогрессирования или предотвращения возникновения сердечной недостаточности (вне зависимости от исходной фракции выброса левого желудочка), но и антиишемического эффекта, в том числе после реперфузионного лечения ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ.
Современные клинические рекомендации по ИАПФ при остром коронарном синдроме, сформулированные с учетом изложенных фактов, суммированы в табл. 4. При этом, хотя наличие большинства закономерностей было продемонстрировано преимущественно на больных с ИМ, в настоящее время накопленные доказательства экстраполируют и на другие варианты острого коронарного синдрома. Кроме того, поскольку при применении ИАПФ стремятся добиться не только симптоматического эффекта, но и обеспечить положительное влияние на прогноз, речь идет о преимущественном использовании лекарственных средств с доказанной эффективностью таким образом, чтобы порядок титрования доз и целевые дозы соответствовали клиническим испытаниям, давшим положительный результат.
Заключение
Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток острого коронарного синдрома (в первую очередь – инфаркта миокарда) и целесообразности длительного применения препаратов этой группы. При этом особой пользы можно ожидать у больных высокого риска. Достаточно крупные контролируемые клинические испытания с положительным результатом в ранние сроки заболевания были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Основная опасность раннего назначения ИАПФ состоит в увеличении частоты возникновения стойкой артериальной гипотензии. Однако есть свидетельство, что применение зофеноприла в ранние сроки инфаркта миокарда реже приводит к возникновению этого осложнения по сравнению с лизиноприлом, по крайней мере, у больных не старше 75 лет, когда лечение начато в пределах 12 часов после окончания тромболитической терапии. Необходимость длительного использования ИАПФ доказана в крупных клинических исследованиях с использованием каптоприла, рамиприла, трандолаприла и в меньшей степени эналаприла у больных с выраженной сократительной дисфункцией левого желудочка и/или признаками сердечной недостаточности, а также с применением рамиприла и периндоприла у больных без существенной сократительной дисфункции левого желудочка. Помимо снижения смертности и частоты возникновения или утяжеления сердечной недостаточности среди ожидаемых положительных эффектов длительного применения ИАПФ – уменьшение частоты возникновения инфаркта миокарда и антиишемическое действие, продемонстрированное с использованием зофеноприла.
Литература
1. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2003: 24; 28–66.
2. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
3. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2013; 61: 485–510.
5. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart. J 2011; 32: 2999–3054.
6. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.
7. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2012; 654–690.
8. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
9. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
10. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
11. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
12. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
13. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
14. Kjekshus J., Swedberg K. for the CONSENSUS II Study Group. Importance of first dose hypotension with enalaprilat in acute myocardial infarction. JACC. 1992;9: abstract 206.
15. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 332: 80–85.
16. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
17. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
18. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
19. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
20. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
21. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
22. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 333: 1670–1676.
23. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 293–302.
24. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992; 327: 685–91.
25. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
26. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
27. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
28. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High–Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
29. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
30. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72–445.e14.
Партнёры
Новости медицины
- В России начинают действовать новые противоэпидемические меры 15/04/2021
- Отечественные специалисты представили свою систему поиска антител к COVID-19 15/04/2021
- Неврологи рассказали, почему жизненно важно следить за полостью рта 14/04/2021
- Жители столицы начали страдать от сезонной аллергии 14/04/2021
- Для здоровья печени необходимо регулярно тренироваться 13/04/2021
- Онкологи обнаружили уникальное по силе противораковое средство 13/04/2021
- Эксперт: отдельным людям не стоит завтракать сразу после пробуждения 12/04/2021