Авторы: К.Ю. Кузьмичев, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10042
Авторы: К.Ю. Кузьмичев, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10042
Кафедра анестезиологии и реаниматологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова; Отделение кардиореанимации Клинической больницы №122 им. Л.Г.Соколова ФМБА, Санкт-Петербург
В статье обсуждаются вопросы использования калия и магния аспарагината в неотложной кардиологии.
Ключевые слова: калия и магния аспарагинат, острый инфаркт миокарда, неотложная кардиология.
Сведения об авторе:
Семиголовский Никита Юрьевич – д. м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, зав. отделением кардиореанимации ФГБУЗ “Клиническая больница №122 им. Л.Г.Соколова” ФМБА РФ
N.Yu. Semigolovskiy
Department of Anesthesiology and Intensive Care of I.I.Mechnikov North-West State Medicine University & Cardiac Intensive Care Unit of L.G.Sokolova Clinical Hospital № 122 of FMBA, St.Petersburg
Article discusses the use of potassium and magnesium aspartate in urgent cardiology.
Keywords: potassium and magnesium aspartate, acute myocardium infarction, urgent cardiology.
===
В Рекомендациях Всероссийских научных обществ кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий 2011 года вы не встретите даже упоминания калия, магния и аспарагината [1]. А жаль. Именно с поляризующей смеси или Калия–магния аспарагината обычно начинают на практике лечить больных с пароксизмом этой самой распространенной аритмии.
С другой стороны, в Национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2008 [2]) «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (ИМпST) в разделе «Профилактика фибрилляции желудочков», сообщается: «целесообразно также поддерживать концентрацию калия >4 ммоль/л, магния >1 ммоль/л. Нарушение содержания электролитов в крови, в частности снижение концентрации калия, при ИМпST наблюдается настолько часто, что в/в инфузия препаратов солей калия – почти универсальное мероприятие в начальном периоде заболевания». Правда, в разделе рекомендаций «Метаболическая» терапия и контроль уровня глюкозы в крови» читаем: «введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя так же, как и применение антиоксидантов…».
Чему верить? Лишь в 2012 г. в США были опубликованы результаты собственного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) IMMEDIATE [3], которые, наконец, и в Северной Америке показали, что калий, глюкоза и инсулин – не «пустой звук»… Таким образом, спустя 50 лет после первой публикации мексиканцев D.Sodi-Pallares с соавт. (1962) [4] об эффективности глюкозо–калиево–инсулиновой смеси (ГКИС) даже в «империи Добра» была доказана целесообразность раннего введения этого «коктейля» острым коронарным больным!
Надо сказать, что РКИ IMMEDIATE было посвящено проверке гипотезы, согласно которой введение ГКИС на догоспитальном этапе больным с диагностированным острым коронарным синдромом может снизить частоту развития ИМ в первые 24 ч (1-я конечная точка), а также частоту остановок сердца, развития сердечной недостаточности (СН), летальность и размер ИМ спустя 30 дней. Для этого парамедиками из Бостона было рандомизировано 911 больных с использованием данных ЭКГ. В РКИ не включались пациенты с выраженными СН и почечной недостаточностью, а также невозможностью подписать информированное согласие. Диагностика ИМ базировалось на динамике ЭКГ и определении биомаркеров. ГКИС содержала 30% глюкозу, 50 Ед/л инсулина и 80 мэкв хлорида калия, а в качестве плацебо служил раствор 5% глюкозы [3].
По результатам IMMEDIATE доли больных с развитием ИМ в группах достоверно не различались, как и 30-дневная летальность, которая составила 4,4% (ГКИС) и 6,1% (плацебо) (р=0,27), но суммарная точка частоты остановки сердца + госпитальная летальность была достоверно ниже в группе ГКИС (4,4% против 8,7%, р=0,01). В небольших подгруппах (49 больных ГКИС и 61 плацебо) сцинтиграфия миокарда с Технецием 99m выявила достоверное снижение размеров ИМ при использовании ГКИС (2% против 10%, р=0,01). Как и ожидалось, уровень свободных жирных кислот в группе ГКИС был ниже, чем при использовании плацебо (р=0,001).
Надо отметить, что ранее самый большой метаанализ по изучению ГКИС в дотромболитическую эру [5] суммировал данные о 1932 пациентах и показал снижение летальности при ИМ под влиянием ГКИС на 28–48% (в зависимости от доз и времени ее введения). Крупнейшее РКИ тромболитической эры – латиноамериканское ECLA – оценивало эффективность ГКИС разной концентрации у 407 больных, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала ИМ [6]. Введение ГКИС сопровождалось 66% снижением риска госпитальной летальности у 252 больных, получавших реперфузионную терапию (95% – тромболизис, 5% – ангиопластику). Причем лечение ГКИС, начатое в этом РКИ не сразу, а через 10–11 ч от начала заболевания, сопровождалось выигрышем даже в 1-летней выживаемости больных, и эта закономерность носила дозозависимый характер.
В исследованиях ГКИС были и негативные результаты. Так, голландское исследование 2007 г. (ГКИС – 20% глюкоза с 80 ммоль/л KCl – у 444 больных ИМпST без СН в сравнении с традиционным лечением у 445 пациентов при последующем годовом наблюдении) [7] не выявило влияния терапии ни на ближайший, ни на отсроченный прогноз. Примечательно, что группа из 155 пациентов, леченных без реперфузии, в РКИ ECLA от введения ГКИС также ничего не выиграла (их госпитальная летальность составила 8,4%). Явное противоречие с приведенным выше метаанализом [5] объясняют именно немногочисленностью анализируемой группы, наличием возможности спонтанного тромболизиса [8]. Кстати, автор названного комментария недавно умерший Карл Эпштейн, руководитель Бостонской лаборатории изучения миокарда был большим энтузиастом ГКИС. По результатам РКИ DIGAMI (1996) [9] по введению глюкозоинсулиновой смеси диабетикам с ИМ, снизившей относительный риск смерти на 29–58%, он заключает, что тромболитическая эра окончательно доказала эффективность ГКИС при острых коронарных синдромах, а также в РКИ при кардиогенном шоке [10] и при операциях аорто-коронарного шунтирования [11, 12]. Проведенное следом польское исследование эффективности ГКИС при ИМ 1997 года [13], между тем вновь имело обратные результаты и было даже досрочно прекращено из-за роста общей смертности леченных ГКИС по сравнению с группой контроля.
В таблице приведены серьезные РКИ последнего десятилетия по применению глюкозо-калиево-инсулиновой смеси у больных острым инфарктом миокарда чаще с подъемом сегмента ST.
Итак, результаты применения ГКИС при ОИМ являются все еще достаточно противоречивыми, что, возможно, обусловлено необходимостью индивидуального подбора концентрации ингредиентов ГКИС, доз и схем ее введения. Во многом это касается эффекта глюкозы у больных сахарным диабетом, которых, как известно, немало среди коронарных пациентов. Немаловажно и содержание инсулина, который в случае передозировки совсем не улучшает состояние ишемизированного миокарда.
Еще по данным Д.М.Гротэля (1940) [14], автора первой в СССР монографии «Острый инфаркт миокарда» внутривенное введение концентрированной глюкозы в остром периоде ИМ (25мл 40–50% глюкозы ежедневно) имеет целью восстановление содержания гликогена в миокарде, снижающегося при «аноксии». Автор справедливо настаивал на необходимости осторожного введения инсулина диабетикам, описывая случаи закономерного ухудшения состояния коронарных больных «в связи с инсулиновой гипогликемией».
К механизмам защитного действия ГКИС относят увеличение захвата и окисления глюкозы миокардом, а также снижение циркуляции и захвата токсичных свободных жирных кислот [15]. Установлено, что нарушение локальной сократимости миокарда, которое в условиях введения допамина трактуется как гибернирующий миокард, может исчезать на фоне введения ГКИС, отчего применение смеси считают весьма перспективным в терапии больных с тяжелой сердечной недостаточностью [18].
Помимо недостатка калия при ИМ, как известно, развивается и дефицит магния. Это происходит под влиянием гиперкатехоламинемии, гиперкортицизма и гиперальдостеронизма – закономерных реакций организма на стресс. Магний, в свою очередь, способствует нормализации внутриклеточного содержания калия и кальция и тем самым снижает тонус сосудов, предотвращает некроз клеток и их электрическую нестабильность. Не случайно многие исследователи рекомендуют использовать магний в составе поляризующей смеси у больных ИМ [17, 18].
Снижение больничной летальности у 1301 больного ИМ при введении магния в свое время выявил известный метаанализ РКИ [19]. Примерно тогда же английское исследование LIMIT-2 подтвердило эффективность применения магния у больных ИМ, не подвергавшихся тромболизису [20]. Было показано, что при внутривенном введении сернокислой магнезии на 24% уменьшается летальность при ИМ и на 25% снижается частота развития СН. Соли магния используют и как антиаритмическое средство, сочетающее качества антиаритмика I и IV классов (мембраностабилизирующие и антагонисты кальция соответственно). Доказано, что магний обладает способностью препятствовать потерям калия клеткой и уменьшать дисперсию длительности интервала QT по ЭКГ, которая рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в плане развития фатальных аритмий.
Положительный эффект введения магния при ИМ был доказан и M.Shechter с соавт. (1995), использовавшими сульфат магния у пациентов, которым тромболизис был противопоказан [21]. Госпитальная летальность таких больных составила 4% против 17% в контрольной группе (получавшей в качестве препарата сравнения глюкозу). Было показано также, что применение пероральных препаратов магния и калия при ИБС достоверно увеличивает эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии по сравнению с плацебо (на 15,5%). Причем была выявлена линейная корреляционная связь между внутриклеточной концентрацией магния и степенью вазодилатации [22].
Ввиду антиатерогенных эффектов препаратов магния коррекция его дефицита может способствовать замедлению прогрессирования ИБС. В РКИ ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) после 4–7 лет наблюдения за когортой в 13 922 человек было показано наличие связи между развитием ИБС и гипомагниемией [23]. Как было установлено [24], наиболее выраженный дефицит магния, имеет место у пациентов с повышенным содержанием атерогенных липидов. Было показано также, что применение препаратов магния у пациентов с метаболическим синдромом способствует улучшению инсулинозависимой утилизации глюкозы [25].
Большую популярность приобрел в настоящее время препарат K-Mg-аспарагинат (КМА), включающий достаточные дозы и калия и магния, а также ксилит и аспарагиновую кислоту. Последняя, как известно, относится к активным глюкопластическим аминокислотам. Она легко проникает в клетку и участвует в промежуточном обмене веществ также и в качестве транспортера электролитов. Комбинацию этой аминокислоты с калием и магнием предложил еще в 1958 г. великий Ганс Селье для лечения и предупреждения остро возникающих ишемических, гипоксических и некротических процессов в миокарде [26]. Тогда же появились и работы одного из отцов-основателей анестезиологии Анри Лабори о высокой эффективности калиево-магниевой соли аспарагиновой кислоты при гипоксии, ишемии, интоксикациях, а также при состояниях, сопровождающихся накоплением в организме аммиака и недоокисленных продуктов обмена. Им было показано, что аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, нормализует нарушенные соотношения трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению калия и магния внутрь клетки и восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии. Аспарагиновая кислота в свободном виде играет также важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, а также мочевины.
Аспарагиновая кислота способствует увеличению запасов гликогена, что важно для нутритивной поддержки в целях обеспечения белково-энергетического гомеостаза. Аспарагинат защищает ЦНС, уменьшая содержание аммиака. Он способен нормализовать процессы возбуждения и торможения в ЦНС, а также стимулировать иммунную систему. Соли аспарагиновой кислоты повышают выносливость, сопротивляемость организма к различным воздействиям, т.е. обладают адаптационным эффектом [27].
В клинической практике активное применение K-Mg-аспарагината началось еще в 1970-е годы. Эффективность КМА была показана у больных ИМ, СН, интоксикацией сердечными гликозидами [28–30]. Препарат успешно используют при операциях на открытом сердце [31, 32]. К достоинствам КМА для кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, относят отсутствие в растворе натрия и глюкозы. А ксилит, используемый в качестве энергетического субстрата, обладает высоким профилем безопасности относительно пациентов с сахарным диабетом.
В зависимости от показаний доза КМА подбирается индивидуально. Рекомендуемая суточная доза составляет в среднем 1–2 внутривенных введений по 250–500 мл инфузионного раствора. Скорость введения составляет 15–45 кап/мин в зависимости от индивидуальной переносимости (с ее увеличением может возникнуть болезненность по ходу вены и в отдельных случаях – диспетические расстройства). Введение по 500 мл препарата в сутки начинают обычно за неделю до кардиохирургического вмешательства и продолжают в течение недели после операции на сердце.
При стремлении ограничить инфузионную нагрузку кардиохирургического больного или пациента с ИМ современная фасовка КМА позволяет использовать малые флаконы/пакеты по 250 мл раствора. Отсутствие побочных реакций и противопоказаний к использованию делает КМА надежным инструментом метаболического воздействия на миокард, предполагая ускоренное заживление, антиаритмический эффект, умеренное гипотензивное и реоактивное действие.
Быстрое внутривенное введение КМА или передозировка препарата сопровождается развитием симптомов гиперкалиемии (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление AV-проводимости, аритмии, остановка сердца) и гипермагниемии (гиперемия лица, жажда, выраженное снижение АД, нарушение нервно-мышечной передачи, угнетение дыхательного центра, аритмия, судороги). Этот эффект обратим введением 10% раствора кальция глюконата и проведением симптоматической терапии для коррекции возникших нарушений. При необходимости проводят гемодиализ, с чем нам за 14 лет работы с КМА сталкиваться не приходилось.
Личный опыт использования КМА свидетельствует об эффективности и высоком профиле безопасности этого средства. Работая по современным стандартам ведения больных ИМ с использованием тромболитической терапии, ранней катетеризации сердца для определения показаний к коронарной ангиопластике, стентированию или аорто-коронарному шунтированию, применяя современные схемы фармакотерапии с обязательной индивидуализацией назначений, мы достигли весьма скромной госпитальной летальности больных ИМ, составляющей 2,9–4,2% при среднем возрасте умерших – 77–80 лет. Вклад КМА в этот конечный результат не вызывает сомнений, однако вычленить его достаточно трудно.
Показаниями для назначения КМА считаем острый коронарный синдром (включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда); сопутствующий сахарный диабет; тахиаритмические осложнения и экстрасистолию; пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий с гипокалиемией; подготовку к коронароангиопластике и к операции аортокоронарного шунтирования, а также послеоперационное ведение таких больных; интоксикацию сердечными гликозидами; предшествующее и текущее использование салуретиков; обильное потоотделение («дачные», «банные» инфаркты); диспептические расстройства.
1. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. М.: 2011; 84.
2. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. М.: Силицея-Полиграф, 2008; 240–330.
3. Selker H.P., Beshansky J.R., Sheehan P.R. et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose–insulin–potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial. JAMA. 2012; 9 (307): 1925–1933.
4. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am J Cardiol. 1962; 9: 66–181.
5. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo – controlled trials. Circulation. 1997; 96: 1152–1156.
6. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. On behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial. Circulation. 1998; 98: 2227–2234.
7. Rasoul S., Ottervanger J.P., Timmer J.R. еt al. One year outcomes after glucose-insulin-potassium in ST elevation myocardial infarction. The Glucose-insulin-potassium study II. Int J Cardiol. 2007; 122 (1): 52–55.
8. Apstein С.S. Remarkable Results From a New Prospective, Randomized Trial. Circulation. 1998; 98: 2223–2226.
9. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. еt al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction: DIGAMI study group: Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J. 1996; 17: 1337–1344.
10. Coven D.L., Suter T.M., Eberli F.R., Apstein C.S. Dobutamine and glucose-insulin-potassium (GIK) improve cardiac function and survival in a randomized trial of cardiogenic shock. Circulation. 1994; 90: Suppl I: 1–480.
11. Coleman G.M., Gradinac S., Taegtmeyer H. et al. Efficacy of metabolic support with glucose-insulin-potassium for left ventricular pump failure after aortocoronary bypass surgery. Circulation. 1989; 80: Suppl I): 1-96.
12. Lazar H.L., Philippides G., Fitzgerald C. et al. Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997; 113: 354–362.
13. Ceremuzynski L., Budaj A., Czepiel A. et al. Low-dose polarizing mixture (Glucose-Insulin-Kalium) in acute myocardial infarction. Pol-GIK Multicenter Trial (abstract). Circulation. 1997; 96: Suppl: 206.
14. Гротэль Д.М. Острый инфаркт миокарда. Л.: I Ленинградский медицинский институт им. Акад. И.П.Павлова, 1940; 220.
15. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias. Lancet. 1994; 343: 155–158.
16. Шляхто Е.В. Метаболизм миокарда у больных ИБС. Сердечная недостаточность. 2003; 4: 1: 19–21.
17. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981; 288.
18. Руксин В.В. Неотложная кардиология. СПб.: Невский Диалект, 1997; 471.
19. Teo K.K., Yusuf S., Collins R. e.al. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction. Overview of randomised trials. Brit. Med. J. 1991; 303: 1499–1503.
20. Woods K.L., Fletcheer S., Foffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet. 1992; 343: 816–819.
21. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et. al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 321–323.
22. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102 (19): 2353–2358.
23. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 1998; 136 (3): 480–490.
24. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res. 2005; 18 (4): 275–284.
25. Lima Mde L., Cruz T., Rodrigues L.E. et al. Serum and intracellular magnesium deficiency in patients with metabolic syndrome–evidences for its relation to insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 83 (2): 257–262.
26. Selye H. The Chemical Prevention of Cardiac Necrosis. New York: Ronald Press, 1958.
27. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях. Самара: Офорт, 2010; 140.
28. Kabelitz H.J. On infusion therapy with potassium-magnesium aspartate in acute myocardial infarct, chronically insufficient heart and digitalis intoxication. Med Klin. 1968; 63 (32): 1267–1271.
29. Grujic M, Perinovic M. Treatment of acute myocardial infarct and chronic heart failure using potassium-magnesium aspartate. Med Welt. 1974; 13: 2124–2126.
30. Zola-Sleczek E, Mochalski W. Potassium magnesium aspartate (K-Mg-aspartate) in the treatment of digitalis glycoside poisoning. Folia Med Cracov. 1979; 21: 323–331.
31. Трекова Н.А., Андрианова М.Ю., Толстова И.А. и соавт. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008; 5: 17–21.
32. Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Андрианова М.Ю., Трекова Н.А. Роль магния в реализации сосудистых реакций во время анестезии у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 8–13.
33. Daz R., Goyal A., Mehta S.R. et al. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2007; 298: 2399–2405.
34. Mehta S.R., Yusuf S., Daz R. et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: 437–446.
35. Bucciarelli-Ducci C., Bianchi M., De Luca L. et al. Effects of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial perfusion and left ventricular remodeling in patients treated with primary angioplasty for ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006; 98: 1349–1353.
36. Krljanac G., Vasiljevic Z., Radovanovic M. et al. Effects of glucose-insulinpotassium infusion on ST-elevation myocardial infarction in patients treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol. 2005; 96: 1053–1058.
Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
В статье приводится обзор по использованию ингибиторов АПФ в острую стадию инфаркта миокарда (ИМ). Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ингибитора АПФ с первых суток ИМ и последующего длительного применения препаратов этой группы для вторичной профилактики ИМ. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из хорошо изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при последующем длительном лечении заболевания.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, зофеноприл, вторичная профилактика.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
I.S. Yavelov
Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
The paper reviews clinical trials on ACE inhibitors usage in acute stage of myocardial infarction (MI). Accumulated evidences suggest the need to start an ACE inhibitor dose titration within the first day of MI followed by long-term ACE inhibitors treatment as a part of secondary MI prevention strategies. Zofenopril is well studied for acute MI and for long-term prevention of MI. This drug showed benefits in extensive MI, as well as in forthcoming long-term MI prevention.
Keywords: acute myocardial infarction, zofenopril, secondary prevention.
===
Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, 5 из которых включали более 1000 человек и составляли около 98% изученной популяции больных (GISSI-3, ISIS-4, CCS-1, CONSENSUS II и SMILE-1) [1–7]. В этих исследованиях первую дозу ИАПФ давали в пределах 24 ч (в CCS-1–36 ч) после начала симптомов, и лечение продолжалось, в основном, на протяжении 4–6 недель. Особенностью первых четырех из них является изучение широкого круга больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. По совокупном анализе результатов указанных клинических испытаний, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению относительного риска (ОР) на 7% (95% границы доверительного интервала [ДИ] 2-11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных больных (95% ДИ 1,5–8,0) [6]. Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 пациентов. Кроме того, раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект также достигался в первую неделю заболевания. Таким образом, в целом, несмотря на достоверное преимущество раннего применения ИАПФ при ИМ перед отсутствием подобного лечения, польза представляется сравнительно небольшой и клиническая целесообразность подобной терапии у всех пациентов с подозрением на ИМ может подвергаться сомнению. Однако при анализе подгрупп оказалось, что у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания (признаки обширного поражения миокарда, сахарный диабет, пожилой возраст) ожидается существенно большее положительное воздействие на смертность, что указывает на целесообразность если не «поголовного», то более избирательного начала использования ИАПФ в ранние сроки ИМ (таблица).
Существенным дополнением к этим фактам стали результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SMILE-1 с применением зофеноприла, в котором были получены прямые доказательства пользы раннего применения ИАПФ у больных с обширным поражением миокарда [7]. В это клиническое испытание были включены 1556 больных ≤80 лет в первые сутки ИМ передней локализации. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Таким образом, в отличие от предшествующих более крупных контролируемых клинических испытаний, включавших широкий контингент больных с ИМ, в исследование SMILE-I отбирали пациентов с признаками достаточно обширного поражения миокарда (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано), т.е. тех, у кого можно было ожидать особого преимущества от раннего начала использования ИАФП. В таких условиях, через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению ОР на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года, когда смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE-1 показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [8, 9].
Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE-1, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [10]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД – >200 мм рт. ст., диастолическое АД – >115 мм рт. ст.). Через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Стойкая артериальная гипотензия (систолическое АД – <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч) отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии, связанной с применением ИАПФ, была ниже у получавших зофеноприл (6,7 % против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048), причем эта закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017 соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
В настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких, по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка – <40%, индекс сократимости левого желудочка – £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [11]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно длительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [12–14]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16-х суток ИМ, а благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель и в последующем нарастало. Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных в возрасте 18–85 лет с ИМ и проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [15]. При этом в первые 4 суток ИМ во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больных в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, при том, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим профиль безопасности препарата (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [16]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [17]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно, прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.
Имеются свидетельства в пользу длительного применения ИАПФ после ИМ также у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [18, 19]. Результаты этих исследований указывают на наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Кроме того, в клиническом испытании, выполненном с использованием зофеноприла, было продемонстрировано наличие у ИАФП антиишемического действия. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE-ISСHEMIA включено 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [20]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) монитрировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).
Заключение
Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток инфаркта миокарда и целесообразности длительного применения препаратов этой группы в последующем. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при более длительном лечении заболевания. В ряде исследований с использованием зофеноприла с ранних сроков ИМ (SMILE-1 и SMILE-4) его клинические преимущества оказались наиболее выраженными у больных с артериальной гипертензией.
1. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
2. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
4. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
5. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
6. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
7. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80–85.
8. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
9. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
10. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
11. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
12. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
13. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
14. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
15. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
16. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
17. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
18. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High-Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
19. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
20. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72-445.e14.