Н.Ю. Семиголовский

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова; Отделение кардиореанимации Клинической больницы №122 им. Л.Г.Соколова ФМБА, Санкт-Петербург

В статье обсуждаются вопросы использования калия и магния аспарагината в неотложной кардиологии.
Ключевые слова: калия и магния аспарагинат, острый инфаркт миокарда, неотложная кардиология.

Сведения об авторе:
Семиголовский Никита Юрьевич – д. м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, зав. отделением кардиореанимации ФГБУЗ “Клиническая больница №122 им. Л.Г.Соколова” ФМБА РФ

Potassium, Magnesium and Mortality of Cardiac Patients

N.Yu. Semigolovskiy

Department of Anesthesiology and Intensive Care of I.I.Mechnikov North-West State Medicine University & Cardiac Intensive Care Unit of L.G.Sokolova Clinical Hospital № 122  of FMBA, St.Petersburg

Article discusses the use of potassium and magnesium aspartate in urgent cardiology.
Keywords: potassium and magnesium aspartate, acute myocardium infarction, urgent cardiology.

===

В Рекомендациях Всероссийских научных обществ кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий 2011 года вы не встретите даже упоминания калия, магния и аспарагината [1]. А жаль. Именно с поляризующей смеси или Калия–магния аспарагината обычно начинают на практике лечить больных с пароксизмом этой самой распространенной аритмии.

С другой стороны, в Национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2008 [2]) «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (ИМпST) в разделе «Профилактика фибрилляции желудочков», сообщается: «целесообразно также поддерживать концентрацию калия >4 ммоль/л, магния >1 ммоль/л. Нарушение содержания электролитов в крови, в частности снижение концентрации калия, при ИМпST наблюдается настолько часто, что в/в инфузия препаратов солей калия – почти универсальное мероприятие в начальном периоде заболевания». Правда, в разделе рекомендаций «Метаболическая» терапия и контроль уровня глюкозы в крови» читаем: «введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя так же, как и применение антиоксидантов…».

Чему верить? Лишь в 2012 г. в США были опубликованы результаты собственного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) IMMEDIATE [3], которые, наконец, и в Северной Америке показали, что калий, глюкоза и инсулин – не «пустой звук»… Таким образом, спустя 50 лет после первой публикации мексиканцев D.Sodi-Pallares с соавт. (1962) [4] об эффективности глюкозо–калиево–инсулиновой смеси (ГКИС) даже в «империи Добра» была доказана целесообразность раннего введения этого «коктейля» острым коронарным больным!

Надо сказать, что РКИ IMMEDIATE было посвящено проверке гипотезы, согласно которой введение ГКИС на догоспитальном этапе больным с диагностированным острым коронарным синдромом может снизить частоту развития ИМ в первые 24 ч (1-я конечная точка), а также частоту остановок сердца, развития сердечной недостаточности (СН), летальность и размер ИМ спустя 30 дней. Для этого парамедиками из Бостона было рандомизировано 911 больных с использованием данных ЭКГ. В РКИ не включались пациенты с выраженными СН и почечной недостаточностью, а также невозможностью подписать информированное согласие. Диагностика ИМ базировалось на динамике ЭКГ и определении биомаркеров. ГКИС содержала 30% глюкозу, 50 Ед/л инсулина и 80 мэкв хлорида калия, а в качестве плацебо служил раствор 5% глюкозы [3].

По результатам IMMEDIATE доли больных с развитием ИМ в группах достоверно не различались, как и 30-дневная летальность, которая составила 4,4% (ГКИС) и 6,1% (плацебо) (р=0,27), но суммарная точка частоты остановки сердца + госпитальная летальность была достоверно ниже в группе ГКИС (4,4% против 8,7%, р=0,01). В небольших подгруппах (49 больных ГКИС и 61 плацебо) сцинтиграфия миокарда с Технецием 99m выявила достоверное снижение размеров ИМ при использовании ГКИС (2% против 10%, р=0,01). Как и ожидалось, уровень свободных жирных кислот в группе ГКИС был ниже, чем при использовании плацебо (р=0,001).

Надо отметить, что ранее самый большой метаанализ по изучению ГКИС в дотромболитическую эру [5] суммировал данные о 1932 пациентах и показал снижение летальности при ИМ под влиянием ГКИС на 28–48% (в зависимости от доз и времени ее введения). Крупнейшее РКИ тромболитической эры – латиноамериканское ECLA – оценивало эффективность ГКИС разной концентрации у 407 больных, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала ИМ [6]. Введение ГКИС сопровождалось 66% снижением риска госпитальной летальности у 252 больных, получавших реперфузионную терапию (95% – тромболизис, 5% – ангиопластику). Причем лечение ГКИС, начатое в этом РКИ не сразу, а через 10–11 ч от начала заболевания, сопровождалось выигрышем даже в 1-летней выживаемости больных, и эта закономерность носила дозозависимый характер.

В исследованиях ГКИС были и негативные результаты. Так, голландское исследование 2007 г. (ГКИС – 20% глюкоза с 80 ммоль/л KCl – у 444 больных ИМпST без СН в сравнении с традиционным лечением у 445 пациентов при последующем годовом наблюдении) [7] не выявило влияния терапии ни на ближайший, ни на отсроченный прогноз. Примечательно, что группа из 155 пациентов, леченных без реперфузии, в РКИ ECLA от введения ГКИС также ничего не выиграла (их госпитальная летальность составила 8,4%). Явное противоречие с приведенным выше метаанализом [5] объясняют именно немногочисленностью анализируемой группы, наличием возможности спонтанного тромболизиса [8]. Кстати, автор названного комментария недавно умерший Карл Эпштейн, руководитель Бостонской лаборатории изучения миокарда был большим энтузиастом ГКИС. По результатам РКИ DIGAMI (1996) [9] по введению глюкозоинсулиновой смеси диабетикам с ИМ, снизившей относительный риск смерти на 29–58%, он заключает, что тромболитическая эра окончательно доказала эффективность ГКИС при острых коронарных синдромах, а также в РКИ при кардиогенном шоке [10] и при операциях аорто-коронарного шунтирования [11, 12]. Проведенное следом польское исследование эффективности ГКИС при ИМ 1997 года [13], между тем вновь имело обратные результаты и было даже досрочно прекращено из-за роста общей смертности леченных ГКИС по сравнению с группой контроля.

В таблице приведены серьезные РКИ последнего десятилетия по применению глюкозо-калиево-инсулиновой смеси у больных острым инфарктом миокарда чаще с подъемом сегмента ST.

Итак, результаты применения ГКИС при ОИМ являются все еще достаточно противоречивыми, что, возможно, обусловлено необходимостью индивидуального подбора концентрации ингредиентов ГКИС, доз и схем ее введения. Во многом это касается эффекта глюкозы у больных сахарным диабетом, которых, как известно, немало среди коронарных пациентов. Немаловажно и содержание инсулина, который в случае передозировки совсем не улучшает состояние ишемизированного миокарда.

Еще по данным Д.М.Гротэля (1940) [14], автора первой в СССР монографии «Острый инфаркт миокарда» внутривенное введение концентрированной глюкозы в остром периоде ИМ (25мл 40–50% глюкозы ежедневно) имеет целью восстановление содержания гликогена в миокарде, снижающегося при «аноксии». Автор справедливо настаивал на необходимости осторожного введения инсулина диабетикам, описывая случаи закономерного ухудшения состояния коронарных больных «в связи с инсулиновой гипогликемией».

К механизмам защитного действия ГКИС относят увеличение захвата и окисления глюкозы миокардом, а также снижение циркуляции и захвата токсичных свободных жирных кислот [15]. Установлено, что нарушение локальной сократимости миокарда, которое в условиях введения допамина трактуется как гибернирующий миокард, может исчезать на фоне введения ГКИС, отчего применение смеси считают весьма перспективным в терапии больных с тяжелой сердечной недостаточностью [18].

Помимо недостатка калия при ИМ, как известно, развивается и дефицит магния. Это происходит под влиянием гиперкатехоламинемии, гиперкортицизма и гиперальдостеронизма – закономерных реакций организма на стресс. Магний, в свою очередь, способствует нормализации внутриклеточного содержания калия и кальция и тем самым снижает тонус сосудов, предотвращает некроз клеток и их электрическую нестабильность. Не случайно многие исследователи рекомендуют использовать магний в составе поляризующей смеси у больных ИМ [17, 18].

Снижение больничной летальности у 1301 больного ИМ при введении магния в свое время выявил известный метаанализ РКИ [19]. Примерно тогда же английское исследование LIMIT-2 подтвердило эффективность применения магния у больных ИМ, не подвергавшихся тромболизису [20]. Было показано, что при внутривенном введении сернокислой магнезии на 24% уменьшается летальность при ИМ и на 25% снижается частота развития СН. Соли магния используют и как антиаритмическое средство, сочетающее качества антиаритмика I и IV классов (мембраностабилизирующие и антагонисты кальция соответственно). Доказано, что магний обладает способностью препятствовать потерям калия клеткой и уменьшать дисперсию длительности интервала QT по ЭКГ, которая рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в плане развития фатальных аритмий.

Положительный эффект введения магния при ИМ был доказан и M.Shechter с соавт. (1995), использовавшими сульфат магния у пациентов, которым тромболизис был противопоказан [21]. Госпитальная летальность таких больных составила 4% против 17% в контрольной группе (получавшей в качестве препарата сравнения глюкозу). Было показано также, что применение пероральных препаратов магния и калия при ИБС достоверно увеличивает эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии по сравнению с плацебо (на 15,5%). Причем была выявлена линейная корреляционная связь между внутриклеточной концентрацией магния и степенью вазодилатации [22].

Ввиду антиатерогенных эффектов препаратов магния коррекция его дефицита может способствовать замедлению прогрессирования ИБС. В РКИ ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) после 4–7 лет наблюдения за когортой в 13 922 человек было показано наличие связи между развитием ИБС и гипомагниемией [23]. Как было установлено [24], наиболее выраженный дефицит магния, имеет место у пациентов с повышенным содержанием атерогенных липидов. Было показано также, что применение препаратов магния у пациентов с метаболическим синдромом способствует улучшению инсулинозависимой утилизации глюкозы [25].

Большую популярность приобрел в настоящее время препарат K-Mg-аспарагинат (КМА), включающий достаточные дозы и калия и магния, а также ксилит и аспарагиновую кислоту. Последняя, как известно, относится к активным глюкопластическим аминокислотам. Она легко проникает в клетку и участвует в промежуточном обмене веществ также и в качестве транспортера электролитов. Комбинацию этой аминокислоты с калием и магнием предложил еще в 1958 г. великий Ганс Селье для лечения и предупреждения остро возникающих ишемических, гипоксических и некротических процессов в миокарде [26]. Тогда же появились и работы одного из отцов-основателей анестезиологии Анри Лабори о высокой эффективности калиево-магниевой соли аспарагиновой кислоты при гипоксии, ишемии, интоксикациях, а также при состояниях, сопровождающихся накоплением в организме аммиака и недоокисленных продуктов обмена. Им было показано, что аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, нормализует нарушенные соотношения трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению калия и магния внутрь клетки и восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии. Аспарагиновая кислота в свободном виде играет также важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, а также мочевины.

Аспарагиновая кислота способствует увеличению запасов гликогена, что важно для нутритивной поддержки в целях обеспечения белково-энергетического гомеостаза. Аспарагинат защищает ЦНС, уменьшая содержание аммиака. Он способен нормализовать процессы возбуждения и торможения в ЦНС, а также стимулировать иммунную систему. Соли аспарагиновой кислоты повышают выносливость, сопротивляемость организма к различным воздействиям, т.е. обладают адаптационным эффектом [27].

В клинической практике активное применение K-Mg-аспарагината началось еще в 1970-е годы. Эффективность КМА была показана у больных ИМ, СН, интоксикацией сердечными гликозидами [28–30]. Препарат успешно используют при операциях на открытом сердце [31, 32]. К достоинствам КМА для кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, относят отсутствие в растворе натрия и глюкозы. А ксилит, используемый в качестве энергетического субстрата, обладает высоким профилем безопасности относительно пациентов с сахарным диабетом.

В зависимости от показаний доза КМА подбирается индивидуально. Рекомендуемая суточная доза составляет в среднем 1–2 внутривенных введений по 250–500 мл инфузионного раствора. Скорость введения составляет 15–45 кап/мин в зависимости от индивидуальной переносимости (с ее увеличением может возникнуть болезненность по ходу вены и в отдельных случаях – диспетические расстройства). Введение по 500 мл препарата в сутки начинают обычно за неделю до кардиохирургического вмешательства и продолжают в течение недели после операции на сердце.

При стремлении ограничить инфузионную нагрузку кардиохирургического больного или пациента с ИМ современная фасовка КМА позволяет использовать малые флаконы/пакеты по 250 мл раствора. Отсутствие побочных реакций и противопоказаний к использованию делает КМА надежным инструментом метаболического воздействия на миокард, предполагая ускоренное заживление, антиаритмический эффект, умеренное гипотензивное и реоактивное действие.

Быстрое внутривенное введение КМА или передозировка препарата сопровождается развитием симптомов гиперкалиемии (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление AV-проводимости, аритмии, остановка сердца) и гипермагниемии (гиперемия лица, жажда, выраженное снижение АД, нарушение нервно-мышечной передачи, угнетение дыхательного центра, аритмия, судороги). Этот эффект обратим введением 10% раствора кальция глюконата и проведением симптоматической терапии для коррекции возникших нарушений. При необходимости проводят гемодиализ, с чем нам за 14 лет работы с КМА сталкиваться не приходилось.

Личный опыт использования КМА свидетельствует об эффективности и высоком профиле безопасности этого средства. Работая по современным стандартам ведения больных ИМ с использованием тромболитической терапии, ранней катетеризации сердца для определения показаний к коронарной ангиопластике, стентированию или аорто-коронарному шунтированию, применяя современные схемы фармакотерапии с обязательной индивидуализацией назначений, мы достигли весьма скромной госпитальной летальности больных ИМ, составляющей 2,9–4,2% при среднем возрасте умерших – 77–80 лет. Вклад КМА в этот конечный результат не вызывает сомнений, однако вычленить его достаточно трудно.

Показаниями для назначения КМА считаем острый коронарный синдром (включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда); сопутствующий сахарный диабет; тахиаритмические осложнения и экстрасистолию; пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий с гипокалиемией; подготовку к коронароангиопластике и к операции аортокоронарного шунтирования, а также послеоперационное ведение таких больных; интоксикацию сердечными гликозидами; предшествующее и текущее использование салуретиков; обильное потоотделение («дачные», «банные» инфаркты); диспептические расстройства.

Литература

1. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. М.: 2011; 84.
2. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. М.: Силицея-Полиграф, 2008; 240–330.
3. Selker H.P., Beshansky J.R., Sheehan P.R. et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose–insulin–potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial. JAMA. 2012; 9 (307): 1925–1933.
4. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am J Cardiol. 1962; 9: 66–181.
5. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo – controlled trials. Circulation. 1997; 96: 1152–1156.
6. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. On behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial. Circulation. 1998; 98: 2227–2234.
7. Rasoul S., Ottervanger J.P., Timmer J.R. еt al. One year outcomes after glucose-insulin-potassium in ST elevation myocardial infarction. The Glucose-insulin-potassium study II. Int J Cardiol. 2007; 122 (1): 52–55.
8. Apstein С.S. Remarkable Results From a New Prospective, Randomized Trial. Circulation. 1998; 98: 2223–2226.
9. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. еt al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction: DIGAMI study group: Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J. 1996; 17: 1337–1344.
10. Coven D.L., Suter T.M., Eberli F.R., Apstein C.S. Dobutamine and glucose-insulin-potassium (GIK) improve cardiac function and survival in a randomized trial of cardiogenic shock. Circulation. 1994; 90: Suppl I: 1–480.
11. Coleman G.M., Gradinac S., Taegtmeyer H. et al. Efficacy of metabolic support with glucose-insulin-potassium for left ventricular pump failure after aortocoronary bypass surgery. Circulation. 1989; 80: Suppl I): 1-96.
12. Lazar H.L., Philippides G., Fitzgerald C. et al. Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997; 113: 354–362.
13. Ceremuzynski L., Budaj A., Czepiel A. et al. Low-dose polarizing mixture (Glucose-Insulin-Kalium) in acute myocardial infarction. Pol-GIK Multicenter Trial (abstract). Circulation. 1997; 96: Suppl: 206.
14. Гротэль Д.М. Острый инфаркт миокарда. Л.: I Ленинградский медицинский институт им. Акад. И.П.Павлова, 1940; 220.
15. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias. Lancet. 1994; 343: 155–158.
16. Шляхто Е.В. Метаболизм миокарда у больных ИБС. Сердечная недостаточность. 2003; 4: 1: 19–21.
17. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981; 288.
18. Руксин В.В. Неотложная кардиология. СПб.: Невский Диалект, 1997; 471.
19. Teo K.K., Yusuf S., Collins R. e.al. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction. Overview of randomised trials. Brit. Med. J. 1991; 303: 1499–1503.
20. Woods K.L., Fletcheer S., Foffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet. 1992; 343: 816–819.
21. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et. al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 321–323.
22. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102 (19): 2353–2358.
23. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 1998; 136 (3): 480–490.
24. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res. 2005; 18 (4): 275–284.
25. Lima Mde L., Cruz T., Rodrigues L.E. et al. Serum and intracellular magnesium deficiency in patients with metabolic syndrome–evidences for its relation to insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 83 (2): 257–262.
26. Selye H. The Chemical Prevention of Cardiac Necrosis. New York: Ronald Press, 1958.
27. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях. Самара: Офорт, 2010; 140.
28. Kabelitz H.J. On infusion therapy with potassium-magnesium aspartate in acute myocardial infarct, chronically insufficient heart and digitalis intoxication. Med Klin. 1968; 63 (32): 1267–1271.
29. Grujic M, Perinovic M. Treatment of acute myocardial infarct and chronic heart failure using potassium-magnesium aspartate. Med Welt. 1974; 13: 2124–2126.
30. Zola-Sleczek E, Mochalski W. Potassium magnesium aspartate (K-Mg-aspartate) in the treatment of digitalis glycoside poisoning. Folia Med Cracov. 1979; 21: 323–331.
31. Трекова Н.А., Андрианова М.Ю., Толстова И.А. и соавт. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008; 5: 17–21.
32. Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Андрианова М.Ю., Трекова Н.А. Роль магния в реализации сосудистых реакций во время анестезии у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 8–13.
33. Daz R., Goyal A., Mehta S.R. et al. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2007; 298: 2399–2405.
34. Mehta S.R., Yusuf S., Daz R. et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: 437–446.
35. Bucciarelli-Ducci C., Bianchi M., De Luca L. et al. Effects of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial perfusion and left ventricular remodeling in patients treated with primary angioplasty for ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006; 98: 1349–1353.
36. Krljanac G., Vasiljevic Z., Radovanovic M. et al. Effects of glucose-insulinpotassium infusion on ST-elevation myocardial infarction in patients treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol. 2005; 96: 1053–1058.