А.А. Вишневский (1), С.В. Бабак (2)

(1) Санкт-Перербургский НИИ фтизиопульмонологии; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова
(2) Городская многопрофильная больница №2, Санкт-Петербург

Локальный мониторинг структуры возбудителей и их чувствительности к антибиотикам на уровне стационаров и его верификация при пункционной биопсии является основой для выбора рациональной эмпирической терапии в лечении неспецифического остеомиелита позвоночника (НОП). Анализ хирургического лечения 196 пациентов с НОП показал, что в посевах преобладала грамположительная микрофлора (75,2%), из которых в 57,3% (51 пациент) верифицированы различные штаммы стафилококков. У 11 пациентов выявлены штаммы MRSA. В 6 случаях входными воротами стафилококковой бактериемии являлся подключичный катетер. Госпитальные штаммы MRSA характеризовались полирезистентностью.

Ключевые слова: метициллин-резистентный стафилококк, спондилит, неспецифический остеомиелит позвоночника, антибиотикотерапия.

Сведения об авторе:
Вишневский А.А. – д.м.н., руководитель отдела фтизиовертебрологии, С.-Пб НИИ фтизоиопульмонологии

Nonspecific Osteomyelitis of the Spine Caused by Methicillin-resistant Staphylococcus: Rational Antibiotic Treatment

A.A. Vishnevsky (1), S.V. Babak (2)

(1) St-Petersburg SRC for Phthisiopneumology, and I.I.Mechnikov North-West State Medicine University, St.Petersburg
(2) City Multihospital №2, St.Petersburg

Monitoring of pathogens types and their antibiotics resistance at a hospital level, as well as pathogens verifying after needle biopsy is the basis for the treatment of non-specific osteomyelitis of the spine (NOS). Data gained from 196 surgical inpatients with NOP showed that Gram-positive pathogens (75,2% of all cases) prevailed in crops, among them there were 57.3% various strains of staphylococci (51 patients). In 11 patients (12,3% of all cases) MRSA strains revealed. In 6 cases a gateway for staphylococcal bacteremia was subclavian catheter. Nosocomial MRSA strains were characterized by polyresistance.

Keywords: methicillin-resistant staphylococcus, spondylitis, nonspecific osteomyelitis of the spine, antibiotic treatment.

===

Проблема выбора рациональной антибиотикотерапии (АБТ) при хирургических инфекциях, и в частности, при cпондилитах имеет не только медицинское, но и важное экономическое значение. Прежде всего, это определяется большими финансовыми затратами, обусловленными резистентными формами микроорганизмов. В бактериологических исследованиях послеоперационного материала при хирургическом лечении неспецифического остеомиелита позвоночника (НОП) в 70–80% случаев выявляют грамположительную микрофлору, которая более чем в половине случаев представлена различными штаммами золотистого стафилококка [1–3].

Рациональное применение антибиотиков имеет исключительное значение для хирургии, поскольку подразумевает не только получение хорошего результата при профилактике хирургической инфекции, но и при лечении уже развившейся нозокомиальной инфекции (НИ). На основании многочисленных исследований установлено, что в 40–60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия НИ является неадекватной [4, 5]. В большинстве случаев это объясняется полирезистентностью микрофлоры [6, 7]. В частности, в 8,0–12,3% всех случаев НИ выявляются госпитальные штаммы золотистого стафилококка, которые характеризуются тем, что они нечувствительные ко всему классу бета-лактамов, включая карбапенемы [8–10].

В последние годы ВОЗ были разработаны специальные рекомендации, которым должны соответствовать препараты, применяемые для лечения инфекций: эффективность препарата не менее 95%, доступная цена, хорошая переносимость и малая токсичность, возможность однократного применения, пероральный прием, медленное развитие резистентности микроорганизмов к средствам терапии [1]. При этом подразумевается и снижение расходов на антибиотикотерапию, являющейся одной из самых затратных видов фармакотерапии в [12].

Таким образом, трудность терапии заболеваний, вызванных резистентными штаммами стафилококков, в первую очередь – MRSA, связана с ограничением выбора эффективных антибиотиков, а неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения.

Материал и методы

В период с 1995 по 2012 гг. в Санкт-Петербургском Центре хирургии позвоночника (Городская многопрофильная больница №2) и СПб НИИ фтизиопульмонологии было пролечено 196 больных НОП. Диагноз НОП у всех больных был верифицирован при гистологическом и бактериологическом исследованиях. Верификацию возбудителя проводили по методике культурологического типирования и определения чувствительности микроорганизма к антибиотику с применением дисков Научно-исследовательского центра фармакотерапии (С.-Петербург) и дисков фирмы Bristol Myers Squibb (Англия).

Результаты бактериологического исследования посевов крови позволили обнаружить микрофлору у 64 (32,6%) пациентов. При посевах крови и послеоперационного материала лишь у 89 (45,4%) больного верифицирована микрофлора. В посевах преобладала грамположительная флора – у 67 (75,2%) больного, у 22 (24,8%) пациентов выявлена грамотрицательная микрофлора (кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, клебсиелла и т.д.). Среди грамположительных микроорганизмов у 51 (57,3%) пациентов верифицированы различные штаммы стафилококков. У 11 (12,3%) пациентов выявлены MRSA штаммы.

Проведенный анализ материала показал, что у штаммов Staphylococcus aureus отсутствует чувствительность к природным и полусинтетическим пенициллинам, а также к цефалоспориновым актибиотикам III–IV поколений (цефипим, цефатоксим). В то время, сохраняется умеренная чувствительность к цефлоспоринам I–II поколения (цефазолину, цефамандолу, цефуроксиму) и в 50–70% случаев сохраняется чувствительность к гликопептидам (ванкомицин) и карбапенемам (меронем, имепинем) (табл. 1.). Эти данные согласуются с результатами исследования С.В.Яковлева [9], который показал, что чувствительность госпитальных штаммов S.aureus к оксациллину составляет 67%, к линкомицину – 56%, к ципрофлоксацину – 50%.

При неизвестном возбудителе все пациенты в качестве стартовой терапии в течении 2-х недель получали стартовую антибикотикотерапию (цефалоспориновые антибиотики I–II поколения в сочетании с аминогликозидами) [9]. В дальнейшем, в соответствии с полученными результатами посевов крови и биопсии, пациенты были разбиты на 2 группы. В первую группу (I) вошли пациенты (n=40), у которых был были выявлены микроорганизмы с широкий спектром чувствительности к антибиотикам. В качестве этиотропной терапии были использованы оксациллин или цефалоспориновые антибиотики. При выявлении резистентных штаммов стафилококка у 11 пациентов (II группа) были использованы гликопептиды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карбапенемы (имипенем, меронем) или рифампицин в сочтеании с ко-тримоксазолом. Курс антибиотикотерапии был не менее 6–8 недель, поскольку при коротких курсах (до 2–3х недель) рецидивы заболевания возникают в 19–25% случаев [13, 14].

Своевременное назначение антибиотикотерапии дает лучшие результаты и позволяет в начальной стадии затормозить развитие НОП и снижает риск развития септического шока. Клиническая эффективность действия антибиотика проявляется снижением температуры тела, уменьшением выраженности болевого синдрома, как правило, на 2–3 сутки после назначения. Однако ориентироваться только на клинические признаки не следует. Целесообразно оценивать выраженность системного воспалительного ответа, определять концентрацию антибиотика в крови пациента [1, 2].

Расчет для каждой альтернативной схемы лечения антибиотиков проводился отдельно и был представлен в виде затрат на единицу эффективности с последующим сравнением полученных результатов. Анализ «затраты–эффективность»(cost–effectiveness relationships – СER) применялся для сравнения разницы стоимости двух и более вмешательств, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах [15].

Затраты на АБТ разделяли на прямые и непрямые. Прямые затраты подразделяли на медицинские и немедицинские. При расчете прямых медицинских затрат были учтены следующие расходы, связанные с оказанием медицинской помощи:

1. Стоимость основной антибактериальной терапии.
2. Стоимость дополнительной антибактериальной терапии, назначенной в связи с неэффективностью основной антибактериальной терапии.
3. Стоимость пребывания пациента в стационаре рассчитывалась как стоимость пребывания пациента в специализированном отделении, умноженная на среднее количество суток, в течение которых пациенты каждой подгруппы в нем находились.

Стоимость пребывания пациентов в отделении и в палате интенсивной терапии была взята из тарифов Спб НИИФ (соответственно 1000 и 9000 руб. в сутки). Средний срок пребывания пациентов в стационаре для I группы составил 37,2±2,4 дня, для II – 57,1± 5,6 дня, для III – 54,4±2,8 дня. В данном исследовании стоимость оперативного вмешательства не учитывалась. Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, т.к. все включенные в исследование пациенты с документированным диагнозом спондилит находились в отделении по поводу основного заболевания и прямые немедицинские затраты (транспортирование пациента в ЛПУ, спецодежда, питание, лабораторные материалы и др.) были приняты как одинаковые для обеих групп. Анализ непрямых затрат не проводился, т.к. протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о социальном статусе пациентов и не представлялось возможным оценить затраты на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т.д. (табл. 2).

Данный тип анализа заключается в расчете для каждой альтернативной схемы лечения соотношения затраты/эффективность по формуле: СЕR = (DC+IC )/E, где: СЕR – коэффициент «затраты/эффективность» (показывает затраты, необходимые на единицу эффективности, например, на одного вылеченного больного); DC – прямые затраты, включают прямые медицинские затраты и прямые немедицинские затраты; IC – непрямые затраты; E – эффективность лечения (относительное количество вылеченных больных). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0, используя критерий K2. Значимыми считали различия при доверительном интервале равном 95% (p=0,05).

Результаты исследования и обсуждение

В настоящее время нет оптимального антибиотика для стартовой терапии НОП, но с учетом преобладания грамположительной флоры для выбора эмпирической антибиотикотерапии пациенты в течении 2-х недель получали антибиотики широкого спектра действия (комбинация оксациллина, цефалоспоринов 1-го поколения или ингибиторозащищенных пенициллинов в сочетании с аминогликозидами). Таким образом, средние затраты на антибиотикотерапию до выявления возбудителя (2-недельный курс) составили от 1220 руб. (при комбинации оксациллина и гентамицина) до 3880 руб. (при сочетании ципрофлоксацина и гентамицина).

При выявлении резистентных штаммов стафилококка (II группа) предпочтительно использовать гликопептиды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карбапенемы (имипенем, меронем) или циклические липопептиды (даптомицин). Менее затратным было использование рифампицина (0,45–0,9 г в сутки) в сочетании с ко-тримоксазолом. Использовать рифампицин в качестве монотерапии нельзя в силу того, что к нему быстро развивается устойчивость. Месячный курс антибиотикотерапии во II группе составлял от 15600 до 168 000 руб. (табл. 3.).

С целью оптимизации антибиотикотерапии при лечении НОП необходимо придерживаться следующих принципов выбора препарата:

• определение спектра антимикробной активности препарата in vitro;
• доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях;
• определение способа введения препарата и его кратности;
• безопасность и отсутствие токсичности препарата;
• фармакоэкономическая обоснованность применения препарата.

Таким образом, при выборе эмпирической антибиотикотерапии при НОП следует ориентироваться на спектр потенциального возбудителя, учитывать первичные данные микробиологического исследования (посевы крови и материала свищевого содержимого), уровень эндотоксемии, тяжесть состояния пациента (по шкалам SAPS, APACHE). Кроме того, при выборе той или иной схемы антибактериальной терапии необходимо учитывать не только механизм действия препаратов, их групповую характеристику, но и особенности взаимодействия лекарственных средств между собой, а также особенности чувствительности микрофлоры в конкретном стационаре.

Мы не проводим операции на позвоночнике по поводу спондилита на фоне генерализованного септического состояния или при выраженном системном воспалительном ответе. В течение 2-3 недель необходима подготовка к операции, включающая дезинтоксикационную терапию, экстракорпоральную детоксикацию, рациональную антибиотикотерапию и т.д. Эти мероприятия позволили исключить возможные осложнения и летальные исходы при операциях.

При септических состояниях и SAPS >20 рекомендуется применение максипима в сочетании с метронидазолом или карбопенемы (0,5–1,0 3 раза в сутки), а при SAPS<20 – цефоперазон (цефобид) в дозе 2,0, аугментин в сочетании с метронидазолом или левофлоксацинх [17]. При неотягощенном течении заболевания следует выбирать препарат с длительным периодом полувыведения (например, цефтриаксон), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность делают цефалоспорины при НОП средствами выбора. В тоже время ограничением применения цефалоспориновых антибиотиков III поколения являются резистентные штаммы микрорганизмов продуцирующих b-лактамазы. Гликопептидный антибиотик ванкомицин в течение многих лет оставался препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако чрезмерное его использование привело к появлению первых случаев резистентности.

В последнее время в клинической практике появились новые антибактериальные препараты широкого спектра действия фторхинолонового ряда (левофлоксацин, моксифлоксацин), а также гликопептид тейкопланин, комбинация стрептограминов хинупристин/дальфопристин и представитель нового класса циклических липопептидов – даптомицин. Их отличает высокая активность в отношении типичных и атипичных возбудителей, в том числе при сепсисе и остеомиелите. Представляет интерес представитель нового класса антибиотиков оксазолидонов – линезолид, который обладает высокой эффективностью в отношении резистентных к другим антибиотикам грамположительных бактерий, в том числе и к метициллинорезистентным и ванкомицинорезистентным штамамам стафилококка.

При назначении рациональной антибиотикотерапии мы не только ориентировались на спектр потенциального возбудителя инфекции, переносимость препарата пациентом, но и на его стоимость. Как показали наши исследования, практически все резистентные штаммы стафилококка имели высокую чувствительность к ванкомицину и рифампицину, что позволило минимизировать прямые медицинские затраты. Коэффициент «затраты–эффективность» для терапии во II группе пациентов был в 2–3 раза выше, чем в I группе. Однако в некоторых случаях, при резистентных формах стафилококка, цена антибиотикотерапии c использованием препаратов резерва, может увеличиваться в 20 раз.

С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть антибиотикотерапии в структуре CER занимала от 10 до 40%. Эти данные совпадают с мнением других авторов, которые указывают на то, что в бюджете многопрофильного стационара на антибактериальные препараты приходится от 25 до 40% общих расходов на лечение пациентов НИ [17, 18].

Заключение

Для проведения рациональной АБТ НОП целесообразно учитывать эпидемилогическую ситуацию, сложившуюся в конкретном лечебном учреждении, поэтому участие клинического фармаколога имеет решающее значение. При верификации стафилококка используются оксациллин и фторхинолоновые препараты 1–2 ряда, а в качестве альтернативной терапии, особенно при выявлении MRSA, целесообразно применение антибиотиков фторхинолонового ряда (левофлоксацин, моксифлоксацин), гликопетидов (тейкопланин, меропенем) или даптомицина. При выборе препарата для рациональной АБТ нельзя исходить из практики «минимизации» расходов, так как при недостаточной эффективности антибиотиков возможен переход НОП в хроническую форму, а это в свою очередь, ведет к удорожанию общей стоимости лечения и реабилитации больного. Получение достоверных сведений о том, как на практике осуществляется антибиотикопрофилактика, а, следовательно, и контроль ее качества, должны обеспечить фармакоэпидемиологические исследования.

Выводы

1. Бактериологическая верификация позволила выявить возбудитель НОП у 89 (45,4%) оперированных пациентов. В большинстве случаев (51 пациент – 57,3% были обнаружены различные штаммы стафилококка.
2. Наибольшая чувствительность золотистого стафилококка сохраняется к оксациллину и фторхинолоновым антибиотикам (цефамандолу, цефуроксиму, офлоксацину, цефотаксиму). При выделении MRSA предпочтительно использовать препараты резерва- рифампицин в сочетании с котримоксазолом, линезолид или гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин).
3. С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть АБТ, при расчете коэффициента «эффективность\стоимость», составляла от 10 до 40%. Стоимость лечения пациентов с НОП на фоне резистентных штаммов стафилококка возрастала в 2–3 раза.

Литература

1. Вишневский А.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника у взрослых (клиника, диагностика и лечение). Автореф.дис. д.м.н. С.-Пб.: 2008; 40.
2. Musher D.M., Lamm N., Darouiche R.O. et al. The current spectrum of Staphylococcus aureus infection in a tertiary care hospital. Medicine 1994; 73: 186–208.
3. Сarragee E.J. Pyogenic vertebral osteomyelitis J. Bone Joint Surg. 1997; 79-A: 6: 874–880.
4. Kolef M. Inadequate antimicrobial treatment: an inmortante determinant of outcome for hospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 2000; 31 (Suppl. 4): S131–S138.
5. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections. Drugs 2003; 63:20: 2157–2168.
6. Trouillet J.-L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 2: 531–539.
7. Cosgrove S., Kaye K., Eliopoulous G., Carmelli Y. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1: 185–190.
8. Вишневский А.А., Бабак С.В., Тиходеев С.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника как проблема внутрибольничной инфекции. Труды ГМПБ № 2., Из-во Ольга, 2003; 175–183.
9. Яковлев С.В. Современные проблемы антибактериальной терапии госпитальных инфекции: «горячие точки» резистентности. Хирургия. Приложение № 1. 2005; 31–36.
10. Como-Sabetti К., Harriman K.H., Buck J.M. et al. Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Trends in Case and Isolate Characteristics from Six Years of Prospective Surveillance. Public Health Rep.2009; 124: 3: 427–435.
11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии /Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: 2007; 248.
12. Хвещук П.В., Рудакова А.В. Основы доказательной фармакотерапии// Спб: Из-во ВМА. 2003; 235.
13. Sapico F.L., Montgomerie J.Z., Vertebral osteomyelitis. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1990; 4: 539–550.
14. Currier B.L. Spinal infections, in An HS (ed): Principles and Techniques of Spine Surgery. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998; 567–603.
15. Прикладная фармакоэкономика: Учебное пособие / Под ред. В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 336.
16. Хирургические инфекции / Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпниковаю Спб.: Издат.дом «Питер», 2003; 853.
17. Шаповалова Ю.С. Оптимизация использования антимикробных препаратов в отделениях многопрофильного стационара на основе данных клинико-экономического анализа и фармакоэпидемиологического мониторинга. Автореф.дис. к.м.н. Челябинск, 2008: 23.
18. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. М.: Бионика, 2002; 1: 368.