О.В. Воробьева

Кафедра нервных болезней Института профессионального образования врачей Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, Москва

В статье рассматриваются основные подходы к стратификации больных хронической ишемией мозга с высоким риском срыва антиоксидантных защитных механизмов для проведения целевой антиоксидантной терапии. Анализируются возможности протективной терапии острых дисгемий препаратом Нейрокс.
Ключевые слова: хроническая ишемия мозга, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, антиоксидантная терапия, Нейрокс.

Сведения об авторе:
Воробьева Ольга Владимировна – д.м.н. профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Possibilities of Antioxidant Treatment for Chronic Cerebral Ischemia and Prevention of Acute Dishemia

O.V. Vorob’eva

Department of Neurological Diseases, Institute for Professional Education of Physicians, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

The paper discusses issues on antioxidant treatmentusing emoxipine for chronic cerebral ischemia, as well as for vascular protection and prevention of cognitive decline.
Keywords: cerebral protection, cognition, dishemia.

===

Цереброваскулярные заболевания – наиболее распространенные патологические состояния в неврологической и общетерапевтической практике. Социо-демографические изменения и улучшение качества системы здравоохранения в развитых странах привели к скачкообразному увеличению продолжительности жизни, но в тоже время создали условия для увеличения в популяции цереброваскулярной патологии. Только в нашей стране в течение последних десяти лет распространенность данной патологии увеличилась в два раза. Хроническая ишемия мозга – наиболее частая форма цереброваскулярных заболеваний. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра – и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, хроническая ишемия мозга обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией). Однако поражение мелких церебральных сосудов значительно увеличивает риск инсульта. В случае поражения мелких сосудов ишемизации подвергаются зоны, кровоснабжающиеся перфорирующими артериями, в частности базальные ганглии и белое вещество глубинных отделов мозга. МРТ маркерами этого процесса являются лакунарные инфаркты и очевидное поражение перивентрикулярного белого вещества. Наличие этих МРТ находок значительно повышает риск инсульта, когнитивного дефицита, деменции и смертности, как в общей популяции, так и у пациентов перенесших инсульт.

Основу современной превентивной ангионеврологии составляет прогнозирование вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов. К поражению мелких сосудов чаще всего приводят соматические заболевания, такие как гипертоническая болезнь или сахарный диабет. Понимание патогенеза микроангиопатии и целевое терапевтическое воздействие на известные звенья патогенеза может иметь колоссальное влияние на общественное здоровье и качество жизни больших групп населения. Безусловно, атеросклероз, артериальная гипертензия оказывают негативное воздействие на церебральные сосуды, но не меньшую роль играет эндотелиальная дисфункция – основной патогенетический фактор микроангиопатии. В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению состояния эндотелия сосудов при различных заболеваниях. Формирование гипертензивных состояний, ишемических нарушений сердца, изменений гомеостаза, нарушений метаболизма по типу гиперхолестеринемии и гипергликемии, ведущих к возникновению атеросклероза, диабета, ожирения обусловлено изменениями функции эндотелия, и в первую очередь нарушениями продукции дилатационных и констрикторных субстанций, а также факторов, регулирующих взаимодействие эндотелия с клетками крови. К настоящему времени известно, что факторы риска, такие как артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия, во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндотелиальную дисфункцию. При наличии инсулин резистентности происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий зависимой вазодилатации. Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только доставляет метаболические субстанции к тканям, но и индуктивный сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [1, 2]. Эндотелиальная дисфункция может значительно влиять на степень поражения мозговой ткани при ишемии. Эндотелиальная дисфункция идет рука об руку с оксидантным стрессом. Снижение мозгового кровотока и, соответственно, возникновение гипоксии, приводит к развитию оксидантный стресса. В тоже время оксидантный стресс – один из важнейших предиспозиционных факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая болезни позднего возраста (в частности нейродегенеративные), диабет, атеросклероз.

Окислительный стресс как важное звено ишемического повреждения мозга. Оксидантный стресс (ОС) определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению (нейтрализации) из организма этих высокореактивных веществ. В основе оксидантного стресса может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но в случае эндотелиальной дисфункции в патологический процесс вовлекаются оба эти звена.

Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, одного из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. Ишемический инсульт в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого значительно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемический процесс, в свою очередь, запускает каскад реакций, в том числе ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [3]. Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.

В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания для проведения антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить целевые группы больных дисциркуляторной энцефалопатией, в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Известно, что по мере прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения происходит нарастающее снижение защитных саногенетических механизмов, в том числе и антиоксидантных свойств плазмы. Например, показана значимая связь между степенью истощения антиоксидантных свойств плазмы (содержание SH-групп в плазме, антиокислительная активность альбумина, витамин Е) и возрастом, а также выраженностью когнитивных нарушений (количеством баллов по шкале ММSE), атерогенными фракциями липопротеинов, индексом атерогенности. Кроме того, у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, протекающей с острыми эпизодами дисгемии, обнаружено повышение маркеров активации свободно-радикальных процессов и эндотелиальной дисфункции [4]. Согласно большинству исследований основными клиническими факторами, способствующими развитию оксидантного стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга, являются: возраст старше 60 лет, артериальная гипертония, артериальная гипертония в сочетании с атеросклерозом, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточной массой тела. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию острых состояний.

Исходя из экспериментальных исследований и научных наблюдений, можно рекомендовать антиоксидантную терапию с целью профилактики острых дисгемий, в том числе завершенных инсультов при следующих состояниях:

• хронической ишемии мозга, протекающей с острыми эпизодами дисгемии;
• умеренных когнитивных нарушениях;
• нестабильности системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца);
• возраст старше 60 лет с сопутствующими дисметаболическими состояниями (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела);
• наличие лакунарных инфарктов и/или поражение белого вещества глубинных отделов головного мозга при МРТ исследовании.

Обычно у пациентов наблюдается несколько патологических состояний ассоциированных с нарушениями про/антиоксидантной защиты. Большинство из описанных патологических состояний не вызывают диагностических затруднений. Однако васкулярные или сосудистые когнитивные нарушения (СКН) могут длительное время рассматриваться как возрастное снижение памяти.

Диагностика васкулярных когнитивных нарушений. В первую очередь врачу не следует пренебрегать активной жалобой пациента на забывчивость. Необходимо проанализировать как «забывчивость» пациента отражается на его ежедневном функционировании. Также важно получить объективное свидетельство родственников о чрезмерной забывчивости пациента в последнее время. Например, свидетельство о том, что пациент не может запомнить новые имена, имеет затруднения при счетных операциях. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются постоянной забывчивостью, утомляемостью при выполнении обычной умственной работы. Описанные нарушения вызывают у пациента затруднения, но не лишают его независимости. Такой пациент не может правильно организовать свою деятельность, быстро устает, часто допускает ошибки из-за невнимательности. При беседе с пациентом врач может заметить, что пациент затрудняется самостоятельно полно изложить анамнез, не понимает рекомендаций врача. Если такой пациент оказывается на приеме у врача с сопровождающим, например, родственником, то при попытке ответить на вопрос врача, он поворачивается к сопровождающему лицу, ища поддержки или подсказки. Данный феномен получил название «симптом поворачивающейся головы». Множество неспецифических жалоб у пожилого пациента также должно настораживать клинициста, особенно если пациент не может объяснить их суть. При подозрении на наличие когнитивного дефицита в анамнезе у пациента следует попытаться выявить и взвесить факторы риска СКН: артериальную гипертензию неустановленной давности, наличие избыточного веса в прошлом, кардиальную патологию, нарушение гликемического контроля и другие. Когнитивные нарушения сосудистой природы обязательно сопровождаются нарушениями со стороны неврологического статуса, в частности почти всегда нарушается походка. Эти нарушения походки легко может рассмотреть даже врач, не имеющий навыков неврологического осмотра. Походка у пациента становится замедленной, он испытывает трудности при начале ходьбы, поворотах, иногда шаркает, могут быть падения. В целом походка напоминает «осторожную» ходьбу. Пациент может активно жаловаться на неустойчивость.

Для выявления когнитивных нарушений также полезно использовать простые и нетрудоемкие скрининговые тесты, например МИНИ-КОГ. МИНИ-КОГ представляет собой комбинацию теста на запоминание трех слов (лимон, ключ, шар) и рисования часов. Если пациент забыл хотя бы одно слово из трех и ему не удается вспомнить это слово после подсказки или неверно нарисовал часы, то это свидетельствуют об УКН. Проверка теста на валидность показала, что он демонстрирует наилучшее соотношение сенситивность/специфичность для УКН.

Терапия больных с хронической ишемией мозга включает неспецифическое профилактическое лечение с учетом факторов риска, имеющее целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в том числе развития острых состояний. Популяционные профилактические стратегии включают:

• нормализацию АД, углеводного и липидного обмена при их нарушении;
• борьбу с курением, ожирением и гиподинамией;
• ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров;
• при стенозирующем атеросклерозе магистральных артерий головы – оперативную коррекцию.

Хроническая васкулярная протекция активно применяется у лиц перенесших мозговой инсульт и/или имеющих хроническую недостаточность перфузии головного мозга. Васкулярная протекция включает следующие направления: улучшение эндотелиальной функции; сдерживание процессов апоптоза эндотелиальных клеток; супрессию тромбообразования и воспалительных процессов в васкулярном русле. Доказанным эффектом в отношении васкулярной протекции обладают статины, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Поэтому приоритет в лечении хронической ишемии мозга должен быть направлен на подбор адекватной гипотензивной, гиполипидемической терапии, воздействия на тромбоцитарное звено гемостаза. Эти направления, оптимизируя мозговой кровоток, одновременно выполняют и ангиопротективную функцию.

В связи с той большой ролью, которую играет оксидантный стресс в гибели мозгового вещества, отдельным категориям больных с хронической ишемией мозга показаны курсы антиоксидантной терапии [5]. Эффективность антиоксидантной терапии при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях подчеркивается большим количеством исследователей [6, 7]. Известные к настоящему времени биологические и химически синтезированные антиоксиданты (АО) подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Среди жирорастворимых АО наиболее известен a-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород.

Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Фенолы выступают в роли ловушек свободных радикалов, превращаясь сами в малоактивные феноксильные радикалы. Помимо антиоксидантных веществ, вырабатываемые организмом, важны и АО, поступающие в составе пищи. К такого рода АО относятся также минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флаваноиды). Природный фитоалексин, содержащийся в винограде и красном вине, демонстрирует редукцию зоны повреждения связанной с инсультом на животных моделях. Поэтому диета с превалированием растительных продуктов с минимальной технологической обработкой наиболее показана лицам пожилого возраста.

Применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород, показано в комплексе интенсивной терапии ишемического инсульта. Токоферол также успешно используется при хронической ишемии мозга. Однако строгих доказательств эффективности токоферола пока недостаточно.

Среди существующих антиоксидантов наиболее эффективными оказались препараты янтарной кислоты, в частности, этилметилгидрооксипиридина сукцинат. Фармацевтическая компания «Сотекс» (Россия) выпускает данный препарат под названием Нейрокс. Основными эффектами препарата является торможение ПОЛ и активация антиоксидантной системы. В частности под его воздействием происходит увеличение концентрации восстановленной формы глутатиона, активация антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Благодаря этим эффектам нивелируется выраженность ОС и его последствий. Кроме этого, препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий, повышая устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии. Антигипоксический эффект реализуется, благодарю прямому окислению сукцината (составной части препарата), что приводит к усилению эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флавинопротеидов. Дополнительным важным эффектом этилметилгидрооксипиридина сукцината является его гиполипидемическое действие (повышает содержание липопротеидов высокой плотности, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности).

Нейрокс может вводиться внутримышечно, внутривенно струйно (медленно в течение 5–7 минут) и внутривенно капельно на физиологическом растворе со скоростью 40–60 капель в минуту. Нейрокс при острых нарушениях мозгового кровообращения применяется внутривенно капельно по 200–300 мг 1 раз/сут. в течение первых 7–10 дней, затем внутримышечно по 100 мг 2–3 раза в сутки в течение 10–15 дней.

При хронической ишемии мозга Нейрокс применяется в виде курсового лечения (2–3 раза в год) внутримышечно по 100-250 мг 1–2 раза в сутки в течение 15–20 дней. Исследователи отмечали на фоне проведенного лечения повышение работоспособности, двигательной активности, улучшение памяти и концентрации внимания (увеличивается количество заучиваемых слов, уменьшается число ошибок). Субъективный и объективный положительный эффект при лечении Нейроксом наблюдается приблизительно через неделю от начала терапии.

Если на фоне дисциркуляторной энцефалопатии возникают дисгемические состояния (головокружения, появления (или усиления) неустойчивости, резкая общая слабость, усиления когнитивных нарушений), то рекомендуется внутривенное введение антиоксидантной терапии. В этом случае Нейрокс назначается внутривенно струйно (медленно) или лучше внутривенно капельно по 250-500 мг 1–2 раза/сут. на протяжении 14 дней, затем по 250 мг внутримышечно на протяжении последующих 14 дней [8].

Так как нарушение биохимии про/антиоксидантных систем у данных больных, а также у пациентов с сосудистой коморбидностью, является постоянным, применение антиоксидантов становится базовой нейропротекторной терапией. Оптимальной при данных патологиях является пунктирная схема применения Нейрокса: в отсутствие симптомов декомпенсации препарат применяют в течение 2 месяцев в стандартной суточной дозе 100-250 мг, затем после 2-месячного перерыва курс повторяется.

В целом антиоксидантная терапия является патогенетически обоснованным звеном профилактики острых состояний у пациентов с цереброваскулярными нарушениями.

Литература

1. Lammert E., Cleaver O., Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science. 2001; 294: 564–567.
2. Matsumoto K., Yoshitomi H., Rossant J., Zaret K.S. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function. Science. 2001; 294: 559–563.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001; 327.
4. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А., Бекман Э.М., Асейчев А.В., Федин А.И., Азизова О.А. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии мозга. Ж-л неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. М.: 2008; 6: 34–45.
5. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош. 2006; 192.
6. Камчатнов П.Р., Михайлова Н.А., Жданова С.В. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Трудный пациент.2010; 8: 6–7: 26–30.
7. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатр. 2000; 10: 34–38.
8. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга. РМЖ. 2010; 18: 6: 1–4.