Х. Кортес
Онкологический центр Vall d’Hebron, Барселона, Испания
В статье анализируются результаты 3-й фазы исследования по сравнению эффективности терапии эрибулином и препаратом по выбору врача, которое показало, что эрибулин является одним из наиболее эффективных способов продлить жизнь женщинам с метастатическим раком молочной железы. III фаза исследования EMBRACE проводилась с 2006 по 2008 гг. В исследовании участвовали 762 пациента из 19 стран, которые были разбиты на группы: часть женщин принимали эрибулин в качестве метода лечения, а другая часть – терапию по выбору врача (ТВВ), причем 96% из них получали химиотерапию. Среднее увеличение продолжительности жизни при лечении эрибулином составило 3,9 мес против 2,1 мес при терапии по выбору врача. Данное исследование показало, что выживаемость у пациентов, использующих эрибулин, выше, чем у женщин, использующих терапию врачебного выбора. Медиана средней выживаемости для эрибулина – 13,1 мес в сравнении с 10,6 месяцев у ТВВ. Выживаемость – 53,9% в группе эрибулина и 43,7% – у ТВВ. Глобальное исследование EMBRACE установило новый стандарт лечения для женщин с метастатическим раком молочной железы, в том числе с опытом химиотерапии. Согласно его данным, лечение эрибулином дает больший эффект, чем стандартные методы лечения. В заключение можно отметить, что препарат эрибулин безопасен и при этом повышает выживаемость женщин с метастатическим раком молочной железы. Эрибулин может стать новым стандартом лечения в России. Результаты исследования показывают, что увеличение выживаемости является реальной и достижимой целью при оценке новых методов лечения женщин с метастатическим раком молочной железы.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, эрибулин, терапия, продолжительность жизни.
Сведения об авторе:
Д-р Х.Кортес, глава программы по лечению рака молочной железы, онкологическое отделение ведущего университетского госпиталя Vall d’Hebron, Барселона
Advances in the Treatment of Metastatic Breast Cancer
J. Cortes
Vall d’Hebron Oncology Center, Barcelona, Spain
The paper analyses the results of 3d phase trial for comparison of eribulin and other drug (chosen by oncologist). The trial results show that eribulin is one of the most effective drugs to extend the life of women with metastatic breast cancer. 3d phase of EMBRACE trial was carried out in 2006-2008. This trial included 762 patients from 19 countries; all patients were divided into groups of eribulin treatment and “chosen by oncologist” treatment; 96% of patients were prescribed to chemotherapy. The average increase in life expectancy in eribulin group was 3.9 months vs 2.1 months in “chosen by oncologist” treatment group. This study showed that the survival in case of eribulin use was higher than other drug treatment. The median average survival for eribulin was 13.1 months compared to 10.6 months in “chosen by oncologist” treatment group. Survival rate in eribulin group was 53.9%, compared to 43.7% in the second group. Global EMBRACE study established a new standard of treatment for women with metastatic breast cancer, including the experience of chemotherapy. According to its data, eribulin treatment is more effective than standard treatment. In conclusion, it should be admitted that eribulin is safe and increases survival of women with metastatic breast cancer. Eribulin may become the new standard of treatment in Russia. Increase in survival is a realistic and achievable goal, according to the evaluation of new treatments approaches for metastatic breast cancer.
Keywords: metastatic breast cancer, eribulin, treatment, life expectancy.
===
В России рак груди является наиболее распространенной причиной смертности у женщин в возрасте 45–55 лет; только лишь за последние 20 лет уровень смертности из-за рака груди увеличился на 64%. Каждый год рак молочной железы диагностируется приблизительно у 50 000 российских женщин, при этом примерно у каждой восьмой женщины существует предрасположенность к развитию этого заболевания [1].
Крайне важно, чтобы онкологи, фармацевты и другие специалисты продолжали разработку новых форм и методов лечения рака молочной железы. В частности, в новых вариантах лечения нуждаются женщины с раком на поздней стадии или рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, особенно те из них, которые уже неоднократно проходили курсы лечения, поскольку многие из таких пациенток либо не отвечают на лечение, либо невосприимчивы к противоопухолевым агентам, таким как антрациклины или таксаны.
На сегодняшний день выбор лечения рака молочной железы зависит от типа рака и серьезности заболевания. Задачи лечения заключаются в том, чтобы контролировать симптомы, предотвращать развитие тяжелых осложнений, повысить выживаемость и поддерживать качество жизни. Обычно лечение рака молочной железы на поздней стадии ставит целью сохранение качества жизни, а не продление самого срока жизни, тем не менее, в последнее время наблюдаются определенные изменения в том, каким образом можно лечить распространенный рак молочной железы – появляются новые варианты лечения, позволяющие продлевать жизнь.
Статья посвящена анализу проведенного недавно третьего основного этапа испытаний EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician’s Choice – TPC Versus Eribulin E7389 – исследования эффективности лечения метастатического рака груди с использованием препарата эрибулин (E7389) по сравнению с лекарствами, назначенными лечащим врачом). Это глобальное мультицентровое рандомизированное открытое исследование эффективности эрибулина показало, что эрибулин является первым однокомпонентным препаратом, позволяющим значительно повысить общую выживаемость у женщин, уже проходивших многократное лечение метастатического рака молочной железы.
Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.
Исследование EMBRACE
Материал и методы
В рамках третьего этапа испытаний EMBRACE [2] осуществлялось сравнение общего уровня выживаемости среди многократно проходивших лечение пациентов, которые получали эрибулин, по сравнению с пациентами, получившими другие виды терапии. За период с 16 ноября 2006 г. по 17 ноября 2008 г. 762 пациента из 135 центров в 19 странах мира были случайным образом распределены по группам лечения. В ходе испытаний 508 уже проходивших активное лечение женщин с локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы получали эрибулин (первая группа), и 254 женщины (вторая группа) получали лечение в соответствии с рекомендациями лечащего врача (treatment of physician choice – TPC). В ходе исследования 1% участников покинули его по различным причинам: в начале исследования в группе эрибулина принимало участие 508 человек – осталось 503 и в группе TPC – осталось 247. Ни один из пациентов второй группы не получал одну лишь паллиативную терапию; большинство (238 человек из 247 или 96%) получали химиотерапию, которая в большинстве случаев была представлена винорелбином, гемцитабином или капецитабином. В исследовании участвовали только те пациенты, которые прошли от двух до пяти схем химиотерапии, в том числе (при отсутствии противопоказаний) с использованием антрациклина и таксана. Основная цель исследования заключалась в сравнении общих показателей выживаемости между этими двумя группами пациентов. Вторая группа пациентов находилась в трех разных регионах, поэтому была разделена на 1, 2 и 3 регионы.
Базовые демографические показатели этих групп были тщательно сбалансированы. Пациенты уже проходили активное лечение (в среднем у пациентов уже было четыре курса химиотерапии); 559 (73%) человек из 762 пациентов уже принимали капецитабин. В целом у 16% (123 из 762 пациентов) наблюдался HER2-положительный рак и у 19% (144 пациентов) был трижды негативный рак молочной железы. Наиболее распространенными точками развития метастазов были кости и печень; у 386 (51%) пациентов из 762 наблюдалось метастатическое развитие, задевавшее 3 и более органов.
Медианная продолжительность лечения эрибулином (n=503) составляла 3,9 мес (от 0,7 до 16,3); 295 пациентов из 503 (59%) получали пять и более циклов эрибулина (от 1 до 23). Медианная длительность лечения TPC составила 2,1 мес (от 0,03 до 21,2) для пациентов, получающих химиотерапию (n=238), и 1,0 мес (от 0,8 до 6,2) для пациентов, которым была назначена гормональная терапия (n=9). Временные прекращения терапии, задержки и сокращения доз предпринимались, соответственно, для 28 (6%), 248 (49%) и 145 (29%) из 503 пациентов в группе, получавшей лечение эрибулином, и 21 (9%), 98 (41%) и 63 (26%) из 238 пациентов в группе, получавшей химиотерапию TPC.
Результаты исследования
Исследование достигло основной поставленной цели, продемонстрировав значительное увеличение среднего показателя выживаемости среди пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с пациентами в группе TPC (HR – 0,81; 95% CI – 0,66–0,99; p=0,041), при этом число смертей в группе эрибулина составляло 274 (54%), а в группе TPC – 148 (58%). Медианная общая выживаемость составила 13,1 мес (95% CI – 11,8–14,3) для пациентов, получавших эрибулин, и 10,6 мес (9,3–12,5) – для пациентов в группе TPC; выживаемость более года наблюдалась у 53,9% пациентов, получавших эрибулин, и у 43,7% пациентов – в группе TPC. Диагностический подгрупповой анализ с учетом коэффициента стратификации показал значительное увеличение общего показателя выживаемости в регионе 1 (n=488) для пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с теми, кто получал TPC (медианная выживаемость, соответственно, 13,1 мес [95% CI – 11,8–14,9] и 10,1 мес [8,4–10,9] (HR – 0,72, 95% CI – 0,57–0,92; p=0,009). Показатель HR был близок к 1 для пациентов из регионов 2 (n=193; HR 1,09, 95% CI 0,70–1,71) и 3 (n=81; HR 0,91, 0,47–1,78). По данным независимой экспертизы в популяции с назначенным лечением (ITT-population) медианная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 3,7 месяцев (95% CI 3,3–3,9) для пациентов, получавших эрибулин, и 2,2 месяца (2,1–3,4) для группы TPC (HR 0,87; 95% CI 0,71–1,05; p=0,137).
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была аналогичной и в исследовательской оценке популяции ITT, но разница между группами лечения была значительна (HR – 0,76, 95% CI – 0,64–0,90; p=0,002;). Из исследовательского анализа были исключены данные меньшего числа пациентов, чем из независимого анализа (127 против 241), в результате чего в исследовательском анализе наблюдалось большее число случаев прогрессирования, чем в независимом анализе (635 против 521). В протокольной популяции медиана выживаемости без прогрессирования была схожей с показателями ITT популяции, при этом значительные улучшения при использовании эрибулина по сравнению с TPC наблюдались как в независимом, так и в исследовательском анализе. Объективный ответ на лечение был зафиксирован у 57 (12%) из 468 пациентов, получивших лечение эрибулином, и у 10 (5%) из 214 пациентов, получивших TPC лечение (p=0,002) в рамках независимого анализа среди пациентов с измеряемыми проявлениями болезни, включая три полных ответа для пациентов, получавших эрибулин, и ни одного ответа у пациентов из группы TPC. Медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2 мес (95% CI – 3,8–5,0), а у пациентов из группы TPC – 6,7 мес (6,7–7,0) (p=0,159); уровень клинического ответа составил 23% для пациентов, получавших эрибулин (106 из 468 пациентов) и 17% для пациентов, получавших TPC (36 из 214 пациентов). Результаты объективного ответа и клинические результаты были схожими и в исследовательском анализе.
Нежелательные явления наблюдалось у 497 (99%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у 230 (93%) из 247 пациентов, получавших TPC. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 126 (25%) пациентов, получавших эрибулин, и у 64 (26%) пациентов из группы TPC. При этом нежелательные явления, повлекшие прекращение лечения, наблюдались у 67 (13%) пациентов, получавших эрибулин, и у 38 (15%) пациентов из группы TPC. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в обеих группах были астения (или утомляемость) и нейтропения (большинство нежелательных явлений были явлениями 1-й и 2-й степени в соответствии с общими критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE). Среди нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, чаще наблюдаемых у пациентов, получавших эрибулин, были нейтропения, лейкопения и периферическая нейропатия. Нежелательные явления, повлекшие смертельный исход, наблюдались у 20 (4%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у 18 (7%) из 247 пациентов группы TPC. При этом эти нежелательные явления были, согласно отчету, связаны с лечением для 5 (1%) больных, получавших эрибулин (фебрильная нейтропения, инфекция легких и бронхопневмония, по одному заболеванию у каждого пациента, и диспноэ у двух пациентов) и у двух (1%) пациентов из группы TPC (фебрильная нейтропения, аспергилез – по одному заболеванию у каждого из пациентов). Нейтропения оказалась наиболее распространенным нежелательным клиническим явлением 3-й или 4-й степени (т.е. таким, которое исследователь посчитал значимым) для пациентов, получавших эрибулин: 3-й степени – у 106 (21%); 4-й степени – у 121 (24%) и у подгрупп TPC, получавших винорелбин: 3-й степени – у 18 [30%] из 61 пациентов; 4-й степени – у шести [10%] из 61 пациентов; таксан: 3-й степени – у 5 (13%) из 38 пациентов; 4-й степени – у 6 (16%) из 38 пациентов и гемцитабин: 3-й степени – у 9 (20%) из 46 пациентов; 4-й степени у 3 (7%) из 46 пациентов. Для контроля нейтропении применялись задержки в лечении, сокращение доз и использовался ГКСФ у 89 (18%) пациентов, получавших эрибулин, и у 19 (8%) пациентов в группе TPC). Фебрильная нейтропения наблюдалась лишь у небольшого числа пациентов, получавших эрибулин – 23 (5%) и в группе TPC – у 4 (2%) пациентов; (n=1, среди получавших винорелбин, гемцитабин, липосомальный доксорубицин и этопозид). Четыре (<1%) пациента прекратили эрибулин в связи с нежелательными явлениями гематологического характер. Содержание нейтрофилов 3-й или 4-й степени наблюдалось у 287 (57%) пациентов, получавших эрибулин (результаты лабораторного исследования); среднее время до низшей точки за цикл составляло примерно 13 дней, среднее время восстановления до 2-й степени и ниже составляло примерно 8 дней.
Заболеваемость периферической нейропатией у пациентов, получавших эрибулин – всего у 174 (35%): 3-й степени – у 39 пациентов (8%); 4-й степени –у 2 пациентов (<1%) была схожа с этим показателем у подгруппы пациентов, получавших таксан (всего у 17 [45%] из 38 пациентов; 3-й степени у 2 [5%] пациентов; 4-й степени – ни у одного). Периферическая нейропатия была наиболее частым нежелательным явлением, приводящим к прекращению приема эрибулина (у 24 [5%] пациентов). У пациентов с периферической нейропатией 3-й или 4-й степени, продолжавших лечение, нейропатия уменьшилась до 2-й степени и ниже на более поздних циклах после приостановок в терапии или снижении дозы. Заболеваемость нейропатией 3-й или 4-й степени была схожа с этим показателем у пациентов с уже существовавшей нейропатией 1-й или 2-й степени (у 13 [13%] из 103 пациентов с нейропатией 3-й степени; и ни у кого с нейропатией 4-й степени), и у тех, у кого не было нейропатии (3-я степень – у 27 [7%] из 386 пациентов; 4-я степень – у 2 [1%] из 386 пациентов). Выпадение волос наблюдалось у 224 (45%) больных, получавших эрибулин (1-й степени – у 132 [26%]; 2-й степени – у 87 [17%] пациентов). Повышенная чувствительность, связанная с исследуемым лекарством, наблюдалась у 4 (1%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у одного (<1%) из 247 пациентов группы TPC.
Обновленный анализ общей выживаемости (не заданный предварительно условиями протокола), который был затребован европейскими и американскими регулирующими органами, включал 589 смертей (386 случаев [76%] среди пациентов, получавших эрибулин и 203 случая [80%] в группе TPC) по сравнению с 422 смертями в первичном анализе. Эти результаты подтвердили значительное увеличение выживаемости у пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с группой TPC в популяции ITT (HR –0,81; 95% CI – 0,67–0,96; p=0,014;. медиана общей выживаемости составила 13,2 мес (95% CI – 12,1–14,4) для группы, получавшей эрибулин, и 10,5 мес (9,2–12,0) для группы TPC; выживаемость в течение 1 года составила 54,5% для пациентов, получавших эрибулин, и 42,8% для пациентов из группы TPC.
Полные данные для лечения после завершения испытаний по протоколу не требовались, за исключением первого противоракового лечения после лечения в рамках испытаний с целью отбраковки показателей выживаемости без прогрессирования заболевания. Дополнительная информация не запрашивалась. По результатам имеющихся данных не было отмечено каких-либо различий между группами пациентов в отношении этого первого противоракового лечения: химиотерапия была получена 274 (54%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и 123 (50%) из 247 пациентов, получавших TPC; гормональная терапия получена 52 пациентами (10%) среди получавших эрибулин, и 30 (12%) пациентами из группы TPC; и радиотерапия – 34 (7%) пациентами среди получавших эрибулин, и восьмью (3%) пациентами из группы TPC.
Комментарии
Третья фаза глобального исследования подтвердила эффективность потенциально нового стандарта лечения для женщин, уже многократно проходивших лечение, с метастатическим раком молочной железы, для которых ранее отсутствовало химиотерапевтическое решение, с проверенным эффектом увеличения выживаемости. Исследование достигло своей основной конечной цели – подтвердило значительное улучшение общего показателя выживаемости при лечении эрибулином по сравнению с другими существовавшими видами схемами лечения на тот момент времени (2006–2008) для женщин с метастатическим раком молочной железы, которые к моменту проведения исследования прошли в среднем четыре курса химиотерапии. EMBRACE – это первое крупное исследование однокомпонентного лекарства с цитотоксическим или биологическим агентом, продемонстрировавшее значительное увеличение выживаемости у уже проходивших лечение пациентов с метастатическим раком груди.
Немаловажно и то, что эти преимущества являются клинически значимыми, поскольку увеличение медианы выживаемости на 2,5 мес представляет для этих женщин увеличение на 23%, что схоже с результатами, полученными при сравнении лечения доцетакселом против митомицина и винбластина (31%), или капецитбином и доцетакселом против доцетаксела (26%). Преимущества эрибулина выражаются и в достижении управляемости токсического воздействия.
На основании результатов этого исследования эрибулин получил одобрение Европейской Комиссии в марте 2011 на лечение местно-распространенного или метастатического рака молочной железы у пациентов, у которых наблюдалось развитие болезни после, по крайней мере, двух курсов химиотерапии на поздней стадии заболевания. Предшествующая терапия должна была включать два общих вида химиотерапии: на базе антрациклина и таксана, если только у пациентов не было к тому противопоказаний. Эрибулин в настоящее время доступен более чем в 50 странах мира.
Вторичные косвенные критерии эффективности, частота объективных ответов и показатели выживаемости без прогрессирования соответствовали основному критерию оценки. Частота объективных ответов у пациентов, получавших эрибулин, была значительно больше, чем в группе TPC, при этом клинически значимая медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2 мес. Хотя этот показатель выше, чем в группе TPC, подобное сравнение двух групп неправомерно, поскольку, поскольку лишь 10 пациентов ответили на TPC. Выживаемость без прогрессирования также оказалась выше среди пациентов, получавших эрибулин, и была признана значительной в исследовательском анализе, но не в независимом анализе. Такая разница возникла в связи с тем, что в результатах независимого анализа не учитывались данные по вдвое большему числу пациентов, чем в результатах исследовательского анализа. Процедуры сканирования в рамках исследования (study scans) прекращались, как только исследователь объявлял о прогрессировании заболевания, в результате чего в исследовательском анализе не учитывались данные многих пациентов, для которых можно было оценить неизмеряемые проявления болезни в случае прогрессирования заболевания в нецелевых опухолевых очагах или возникновения новых очагов.
Результаты анализа подгрупп подтверждают и первичный анализ ITT популяции. Эрибулин продемонстрировал однозначное увеличение общей выживаемости в регионе 1 в сравнении с терапией TPC; в регионах 2 и 3 показатель общей выживаемости для эрибулина и TPC был схожим. Однако эти регионы были значительно меньше, по сравнению с регионом 1, и набор испытуемых здесь начался намного позже. Поэтому доверительные интервалы здесь были широкими и частично совпадающими, а результаты менее точными, чем в регионе 1. Аналогичным образом, число пациентов с HER2 раком и ранее получавших лечение капецитабином, а также отдельные виды TPC терапии, зачастую было небольшим, и доверительные интервалы в значительной мере совпадали. Обновленный анализ общей выживаемости, проведенный по запросу контрольно-надзорных органов США и европейских стран, подтвердил значительное увеличение показателя общей выживаемости при лечении эрибулином по сравнению с группой TPC. Эрибулин позволяет добиться контролируемого профиля токсических эффектов, что подтверждает результаты предыдущих исследований и соответствует показателям других химиотерапевтических агентов, используемых в этих условиях. Эрибулин также отличается относительной простотой применения, коротким периодом введения и не требует премедикации для предотвращения гиперчувствительности.
Важно отметить, что общая частота серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, ведущих к задержкам лечения или изменению схемы лечения, а также нежелательных эффектов, приведших к смерти, была практически одинаковой для обеих групп. Наиболее распространенным нежелательным эффектом 3-й или 4-й степени была нейтропения, при этом фебрильная нейтропения 3-й или 4-й степени была редкой для обеих групп, и количество случаев всех нежелательных явлений, обусловленных лечением и приведших к смертельному исходу, было одинаковым.
Астения или утомляемость 3-й или 4-й степени со схожей частотой наблюдалась как при лечении эрибулином, так и в группе TPC. Периферическая нейропатия наблюдалась у 174 (35%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, но 3-й и 4-й степень периферическая нейропатия наблюдалась только у 41 (8%) пациентов, и привела к прекращению лечения только у 24 (5%) пациентов. В схеме этого исследования существует два аспекта, которые можно рассматривать как потенциальные слабые стороны: это контрольная группа TPC и основной конечный показатель общей выживаемости. Терапия TPC включала несколько видов химиотерапии, каждый из которых подразумевал свои собственные характерные токсические эффекты, исключающие таким образом возможность детального сравнения с терапией эрибулином. Аналогично, облегчение симптоматики, связанной с метастатическим раком молочной железы, является одной из важных задач лечения, но различные препараты, используемые в терапии TPC, осложнили бы оценку качества жизни, поэтому такой анализ не был предварительно обусловлен протоколом, и соответствующие данные не были включены в итоговые результаты исследования. Отсутствие таких данных является одним из ограничений этого исследования, но, возможно, не столь существенным в контексте того, что эрибулин позволяет повысить общую выживаемость.
Таким образом, эрибулин, вероятно, будет чаще применяться в клинической практике, чем если бы контрольное лечение было искусственно ограничено.
Вывод
В качестве вывода отметим, что этот 3-й этап рандомизированного испытания подтвердил, что эрибулин является безопасным лечением, обеспечивающим значительное увеличение общей выживаемости у женщин с предварительно лечившимся метастатическим раком молочной железы, по сравнению с имеющейся сегодня терапией цитотоксическими препаратами. Преимущества, продемонстрированные эрибулином в качестве монотерапевтического препарата в этих условиях означают, что эрибулин может стать новым стандартом лечения рака молочной железы в России, при этом необходима дальнейшая оценка эффективности препарата на ранних стадиях заболевания. Результаты исследования свидетельствуют о том, что эффективность цитотоксических агентов, направляемых точно в определенные цели, по-прежнему нуждается в оценке. Кроме того, эти результаты ставят под сомнение предположения, исходя из которых составлялась схема испытаний, и предполагают, что увеличение общей выживаемости возможно и достижимо при оценке новых методов лечений для женщин с предварительно лечившимся метастатическим раком молочной железы.
Литература
1. Программа “Женское здоровье” в Москве и Центральной России. http://www.hsph.harvard.edu/breastandhealth/files/ekaterina_bashta.pdf. Дата последнего обращения: сентябрь 2013 года.
2. Cortes J. et al. The Lancet. 2011; 377: 914–923.
