Результат по ключевому слову: лерканидипин

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии, акцент на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.Н. Бритов

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье обсуждаются клинико-фармакологические свойства лерканидипина и место этого препарата в лечении артериальной гипертонии.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная гипертензия, лечение.

Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории профилактики артериальной гипертонии ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины, профессор кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Dihydropyridine Calcium Antagonists in the Treatment of Hypertension, Focus on Lercanidipine

A.N. Britov

State Science and Research Center for Preventive Medicine, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The paper discusses clinical and pharmacological properties of lercanidipine and its usage in the treatment of hypertension.
Keywords: lercanidipine, hypertension, treatment.

===

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью (в России АГ страдают около 40% лиц старше 18 лет), а также способностью АГ вызывать поражение органов-мишеней (мозг, сердце, почки, сосуды). В конечном счете, это повышает частоту развития таких тяжелых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Несмотря на тенденцию последних лет к снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России, этот показатель на 100000 населения остается существенно выше при сравнении со странами Евросоюза (573 против 81 – для мужчин и 173 против 28 – для женщин) [1]. Естественно контроль основных факторов риска БСК, в первую очередь АГ, является приоритетной задачей здравоохранения. Наряду с немедикаментозными методами (оптимизация двигательной активности, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли и др.) большое значение имеют медикаментозные методы лечения АГ.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 года [2] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике с 70-х годов прошлого века, в значительной степени расширили возможности лечения больных АГ, особенно при ее сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). В наше же время этот класс антигипертензивных препаратов широко используется практическими врачами для лечения больных АГ, в том числе с поражением органов мишеней и различными ассоциированными с ней клиническими состояниями. При этом хорошо известные побочные эффекты, в первую очередь ангионевротические отеки, при лечении современными АК III поколения возникают значительно реже благодаря их меньшим влиянием на сосудистую проницаемость. А кроме того это вполне компенсируются достигаемыми благоприятными эффектами. АК были рекомендованы как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств при лечении стабильной стенокардии [3].

Как уже сказано АГ как фактор риска поражает сердце, вызывая даже при сравнительно умеренных повышениях уровня артериального давления (АД) гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), дисфункцию и дилатацию полостей сердца, раннее всего левого предсердия. Это может приводить к диастолической, а изредка и к систолической дисфункции сердца. В последнее время все чаще и справедливо данный симптомокомплекс именуется как гипертоническая болезнь сердца (по МКБ-10 – I11) [4]. Поэтому одно из направлений в терапии дисфункции ЛЖ осуществляется применением различных фармакологических препаратов, нацеленных на восстановление жизнеспособности миокарда путем снижения потребления кислорода и/или увеличения коронарного кровотока.

Все еще не существует неоспоримых доказательств, что такие препараты, как антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и b-блокаторы способны оказывать долговременное благоприятное влияние на хроническую дисфункцию ЛЖ, особенно, если она связана с ишемией. Однако очевидно, что в данной ситуации миокард должен быть защищен, пока не будет восстановлен нормальный или почти нормальный кровоток. Кардиопротекция, достигаемая с помощью фармакологических средств, направлена на снижение или сведение к минимуму метаболических затрат, с целью избежать крайне нежелательной метаболической ишемии. Это очень важная терапевтическая цель, так как возникающий в дальнейшем неблагоприятный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, как правило, приводит к некрозу миокарда, т.е. оказывается причиной острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Это особенно характерно для пациентов с прогрессирующей гибернацией, у которых снижение функции по отношению к кровотоку достигает такой чрезмерной выраженности, при которой миокард едва только способен сохранять свою жизнеспособность [5–7]. Поэтому у пациентов с хронической дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернацией, необходимо избегать использования положительных инотропов. В этом случае целесообразно применение вазодилататоров, которые способны снижать постнагрузку и потребление миокардом кислорода [8].

Среди большого числа препаратов весьма эффективными в лечении дисфункции левого желудочка являются антагонисты кальция. Теоретически дигидропиридиновые антагонисты кальция могут иметь благоприятное влияние на эти процессы по трем направлениям. Во-первых, в связи со свойством коронарной вазодилататации они способны улучшать региональную перфузию посредством коллатеральных сосудов или корректируя избыточную вазоконстрикцию мелких артериол. Во-вторых, снижая постнагрузку, они могли бы уменьшать механическое напряжение в этих областях и снижать асинхронность движения стенок. В-третьих, они способны улучшать кальциевый гомеостаз клеток. Это последнее утверждение является, однако, в большей степени теоретическим, так как еще мало что известно о процессах возбуждения сокращения и состоянии различных кальциевых каналов в гибернирующем миокарде человека [6, 9]. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда имеют четкий артериоло- дилатирующий эффект и вследствие этого способны снижать системное сосудистое сопротивление. А благоприятный эффект антагонистов кальция на расслабление левого желудочка может также вести к улучшению диастолической функции [10]. Таким образом, антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) были исследованы и показали наличие положительного, но кратковременного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.

Результаты длительных клинических исследований не были положительными, и имеющаяся информация демонстрирует риск, связанный с использованием первого поколения антагонистов кальция (и особенно дигидропиридинов) у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В исследованиях средней продолжительности было показано, что эти препараты вызывают гемодинамическое и клиническое ухудшение у значительного числа больных и способны увеличивать распространенность сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде с клинически документированной сердечной недостаточностью [6, 11]. Механизм, ответственный за отсутствие эффекта и клиническое ухудшение, связанный с антагонистами кальция при сердечной недостаточности, по-видимому, многофакторный. Гемодинамическое ухудшение, вероятно, обусловлено отрицательным внутренним инотропным эффектом этих препаратов, главным образом из-за того, что в основном использовались большие дозы антагонистов кальция. Выявленные эпизоды клинического ухудшения могут являться свидетельством активации неблагоприятных нейрогормональных механизмов. Исследования с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда продемонстрировали активацию симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы и вазопрессина. Еще одним возможным неблагоприятным механизмом может быть увеличение объема крови, так как при применении антагонистов кальция было выявлено увеличение массы тела и снижение гематокрита [6, 11].

Приведенные оценки влияния антагонистов кальция или блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) относятся в основном к 80-м – 90-м годам прошлого века. Они послужили стимулом к созданию новых дигидропиридиновых АК III поколения. Важной особенностью их явилась выраженная вазоселективность при минимальной влиянии на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. Одним из новейших препаратов данной группы является лерканидипин. Лерканидипин – дигидропиридиновый БКК, обладающий выраженной липофильностью, что позволяет ему проявлять свои свойства непосредственно в гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах. Он конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых канальцев L-типа и ингибирует трансмембранный ток ионов кальция, тем самым вызывая расслабление гладкомышечной стенки сосудов [12].

Лерканидипин обладает высокой липофильностью, что позволяет ему накапливаться в мембранах гладкомышечных клеток, проявляя максимальную фармакологическую активность, с последующим медленным освобождением. Это позволяет ему проявлять антигипертензивное действие в течение более 24 ч. Высокая липофильность позволяет лерканидипину активно влиять на сосуды уже пораженные атеросклерозом, что также выгодно отличает его от других БКК, в частности, амлодипина и фелодипина [13]. Таким образом, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется главным образом через снижение общего периферического сосудистого сопротивления, главным образом на уровне артериол. Лерканидипин меньше влияет на проницаемость сосудов. Понимание этой его особенности весьма ценно при комбинировании с другими антигипертензивными средствами. Это же объясняет и то, что лерканидипин весьма редко проявляет нежелательный побочный эффект – отек лодыжек, свойственный другим БКК. Ценным свойством лерканидипина является его благоприятное влияние на почечный кровоток, что проявляется снижением внутриклубочкового давления и уменьшение альбуминурии [14].

Эффективность и безопасность лерканидипина были апробированы в нескольких рандомизированных многоцентровых сравнительных исследованиях. В исследовании LEAD лерканидипин сравнивался с другими БКК – фелодипином и нифедипином GITS. На 325 больных с диастолическим АД от 95 до 108 мм рт. ст. были рандомизированы в три группы (лерканидипина, фелодипина, нифедипина); суточные дозы лерканидипина и фелодипина – 10 мг, нифедипина – 30 мг, продолжительность терапии – 8 недель, при необходимости дозу удваивали через 4 недели. Антигипертензивный эффект был сопоставимым для всех групп, а в плане безопасности было показано преимущество лерканидипина, где побочные реакции отмечались лишь в 5,5%, в группе нифедипина – в 6,6%, а в группе фелодипина – в 13% (р<0,05). Лерканидипин не оказывал существенного влияния на ЧСС и биохимические параметры [15].

Другое сравнительное исследование COHORT было выполнено на 828 пациентах с АГ старше 60 лет, сравнивалась терапия Л с терапией амлодипином и лацидипином. Продолжительность лечения от 6 до 24 недель; была показана сопоставимость антигипертензивого эффекта. Показана хорошая переносимость всех применяемых БКК [16]. В еще одном сравнительном исследовании лерканидипин (10 мг) или гидрохлоротиазид (12,5 мг) использовали как препараты второго ряда, добавляя их к первично назначенному эналаприлу (20 мг) при условии не достижения целевого давления у 174 больных с АГ и контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Суммарная продолжительность терапии – 20 недель. Уровень диастолического АД в группах снизился соответственно на 9,3 и 7,4 мм рт. ст. (р<0,05). Целевого уровня АД (130/85 мм рт. ст.) удалось достигнуть в 30% при добавлении лерканидипина и только в 23% при добавлении гидрохлортиазида. [17]. Данная работа представляет ценнность еще и потому, что показывает безопасность лерканидипина у больных с коморбидными состояниями (АГ + сахарный диабет). В другом исследовании [18] также показано, что лерканидипин не нарушает липидный углеводный и электролитный метаболизм и даже благодаря плейотропному действию замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.

Благоприятный эффект лерканидипина в отношении гипертонической болезни сердца не ограничивается только воздействием на процесс ремоделирования миокарда, что при длительном (подчас годами) лечении приводит даже к обратному развитию гипертрофии миокарда. Наблюдается также благоприятное воздействие на коронарный кровоток при сопутствующей стабильной стенокардии. А особенно выраженный клинический эффект отмечен у «трудных больных», у которых АГ сочетается с вазоспастической или микроциркулярной стенокардией [19].

Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5–3 ч; степень связывания с белками сыворотки крови – 98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет приблизительно 10%, при этом она снижается до 1/3 от того значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. T1/2 составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC соответственно 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличимая от таковой в общей популяции. При тяжелой степени дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (приблизительно 70%). При средней или тяжелой степени дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени. Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP 3A4 до неактивных метаболитов, около 50% которые выводится с мочой.

Рекомендованная доза для взрослых – 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Лерканидипин можно назначать больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней тяжести, но требуется соблюдение осторожности в случае превышения у них суточной дозы до 20 мг. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться при нарушении функций печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы.

Применение у женщин в период беременности и кормления грудью, а также у детей не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.

Комбинированная антигипертензивная терапия. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства пациентов для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. В исследовании НОТ, в частности, было показано, что для снижения диастолического АД до уровня 80 мм рт. ст. 3/4 пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия. В Европейских рекомендациях 2013 г. [2] особое внимание уделяется желательным, допустимым и нежелательным комбинациям антигипертензивных препаратов. К первым относят комбинации препаратов, блокирующих РАС и БКК. Подчеркиваются несколько резонов применения комбинированной терапии на достаточно ранних стадиях лечения АГ. Во-первых, отмечается лучшая приверженность пациентов к терапии сравнительно небольшими дозами каждого из составляющих препаратов. Во-вторых, лучшая возможность добиваться целевых уровней АД при АГ с исходно более высоким АД. В-третьих, подчеркивается желательность антигипертензивного синергизма препаратов с разными механизмами действия. Наконец, отмечается меньшая частота побочных эффектов по сравнению с подходом значительного увеличения дозы при монотерапии. Правда, отмечается и недостаток ранней комбинированной терапии, т.к. один из препаратов может оказаться у конкретного пациента неэффективным.

В Рекомендациях отмечается, что в настоящее время имеется единственное рандомизированное исследование ACCOMPLISH [20], в котором сравнивалась комбинация ингибитора АПФ беназеприла с дигидропиридиновым БКК амлодипином или с гидрохлоротиазидом. Первая комбинация по сосудистым или органным осложнениям АГ показала большую эффективность на 21%, хотя по степени снижения уровней АД различия были недостоверны. В рекомендациях [2] делается предположение, что дело здесь в более выраженном снижении центрального АД при применении БКК по сравнению с диуретиком.

Есть и другие работы, показавшие преимущество комбинации БКК и ингибиторов АПФ в плане профилактики не только тяжелых проявлений коронарной болезни сердца, но инсультов. В том числе и за счет снижения центрального АД [21, 22].

Взаимодействия с другими лекарствами. Следует избегать одновременного применения препарата лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином). Результаты исследований свидетельствуют, что одновременное применение кетоконазола и лерканидипина приводит к значительному повышению в плазме крови концентрации последнего. Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, поэтому лерканидипин и циклоспорин не следует применять одновременно. Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропиридинов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия, поэтому запивать лекарнидипин грейпфрутовым соком не следует. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина с терфенадином, астемизолом, амиодароном, квинидином. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин), и с рифампицином может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в таком случае необходимо чаще контролировать АД. Следует учитывать, что сочетанное применение Леркамена с метопрололом (или другими блокаторами b-адренорецепторов) приводит к снижению его биодоступности на 50% ввиду снижения печеночного кровотока, поэтому может понадобиться коррекция дозы препарата. При одновременном применении лерканидипина с блокаторами b-адренорецепторов возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта. Сочетанное назначение лерканидипина в дозе 20 мг и β-метилдигоксина не приводит к их фармакокинетическому взаимодействию. Одновременное применение дигоксина и лерканидипина в дозе 20 мг приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 33%, поэтому необходим контроль в отношении возможного проявления интоксикации дигоксином. При одновременном приеме алкоголя и антигипертензивных препаратов повышается вазодилатирующее действие последних.

Таким образом, в арсенале антигипертензивных фармакопрепаратов мы имеем весьма эффективный и в то же время безопасный дигидропиридиновый блокатор медленных кальциевых канальцев, с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов, в частности отеков голеней. Этот препарат благодаря фирме «Берлин-Хеми/А.Менарини», производящей его под торговым названием Леркамен в виде таблеток по 10 и 20 мг, является доступным большинству больных гипертонией, что позволит ему получить более широкое применение в повседневной клинической практике.

Литература

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской федерации; вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 1: 5–10.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. 2013; 1281–13.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. РМЖ. 2001; 9: 10.
4. Georgiopoulou V.V., Kalogeopoulos A.P., Raggi P., Butler J. Prevention, diagnosis, and treatment of hypertensive heart disease. Cardiology clinics. Hypertension and Hypertensive Heart Disease. 2010; 28: 4: 675–692.
5. Rahimtoola S.H. Eur. Heart. J. 1993; 14: Suppl A: 22–26.
6. Карнута Г.Г., Гасилин В.С., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н.. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишемической болезни сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
7. Sheiban I. , Tonni S. , Marini A. et al. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 23E–30E.
8. Opie L. H. Drugs Ther. 1994; 8: 297–364.
9. Ferrari R. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 71E–76E.
10. Lahiri A., Rodrigues E. A., Carboni G. P. et al. Circulation. 1990; 81: 130–138.
11. Elkayam V. , Shotan A. , Mehra A. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 139A–144A.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6: 4: 558–564.
13. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipine. Expert Opinion Drug Metabol Toxicol. 2009; 5: 8: 981–987.
14. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Amer J Hypertens. 2002; 15: 945–975.
15. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003; 4: 5: 249–253.
16. Zancetti A., Bond G., Henning M et al., Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17–20.
17. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006; 24 (1): 185–192.
18. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension. Drugs. 2000; 60 (5): 1123–1140.
19. Трисветова Е.Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерпия в Кардиологии. 2014; 10 (3): 339–45.
20. Jamerson K., Weber M.A., Baker G.L., et al. Benezepril hlus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–2428.
21. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Yypertension. 2005; 46: 386–392.
22. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. Amlodipin-Valsartan combination decrease central systolic blood pressure more effectively than amlodipine-atenolol combination: EXPLOR Study. Hypertension. 2010; 55:.1314–1322.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома

Номер журнала: апрель 2014  

А.М.Шилов

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Метаболический синдром (МС), как клинический пример полиморбидности – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов ВОЗ – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективные свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. Лерканидипин – блокатор кальциевых каналов (БКК) III поколения, характеризующийся выраженной вазоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, обладает органопротективными свойствами и минимальными побочными эффектами по сравнению с другими БКК, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность к лечению больных с МС.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы кальциевых каналов, метаболический синдром, лерканидипин.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – профессор, д.м.н., заведующий кафедрой «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФППОВ ПМГМУ им И.М. Сеченова.

Calcium Channel Blockers of Third Generation in Metabolic Syndrome Continuum

A.M.Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

Metabolic syndrome (MS) is an example of polymorbidity and considered to be a cluster of cardiovascular risk factors, so that MS has been predicted by WHO experts to become XXI century pandemy. Treatment of hypertension (as MS component) is difficult for GP, as not only hypotensive and organ protective properties should be taken into account, but also metabolic effects of drugs. Lercanidipine is calcium channel blocker of 3d generation with expressed vascular selectivity, long hypotensive action, and beneficial metabolic effects. The drug presents organ protective properties, minimal side effects compared to other CCBs that provide its good tolerability and adherence to the treatment.
Keywords: hypertension, calcium channel blockers, metabolic syndrome, lercanidipine.

===

Метаболический синдром (МС) – кластер метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, последовательность развития (континуум) которых патогенетически взаимосвязана через инсулинорезистентность (ИР). Комплекс метаболических нарушений – нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, с характерной атерогенной дислипидемией (повышение триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), на фоне висцерально-абдоминального типа ожирения, сочетается с артериальной гипертензией (АГ), ИБС (рис.1).

Эксперты ВОЗ, отечественные и зарубежные исследователи в клинической медицине характеризуют МС, основной клинический признак которого, – абдоминальное ожирение с инсулинорезистентностью и атерогенной дислипидемией, как «пандемию ХХI века». В 2012 г., по данным эпидемиологических исследований Международной Федерации Диабета (МФД), проведенных в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), распространенность нарушений углеводного обмена, как составной части МС, зарегистрирована у 52,8 млн. пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, что составляет 8,1% от численности населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 году увеличится до 9,5%, что составит 64 млн. человек. С учетом изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертензии [1, 2, 4, 5, 20].

Современная кардиология – наука, занимающаяся фундаментальным изучением механизмов функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) в норме и патологии. Клиническая кардиология использует в своем практическом развитии достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения–сокращения–расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику, обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы, принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) на субклеточном уровне кальций занимает доминирующее положение. Ионы кальция – Са2+, по биологическому закону «единообразия действия», выполняют ключевую роль при реализации функции различных отделов ССС: контролируют частоту ритма возбуждения пейсмекерных и скорость проведения возбуждения специализированных клеток сердца, сократительную функцию миоцитов – структурных клеточных единиц ССС.

Кинетика Са2+ внутри клетки, механизмы его обмена через каналы с внеклеточной средой и функционирования «кальциевых насосов», контролируется тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 2). Особое внимание заслуживают механизмы входа Са2+ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторнооперативные каналы. По упрощенной модели Hodgkin–Huxley, каждый канал в мембране имеет входные и выходные «ворота», контролирующих открытие и закрытие для прохождения Са2+-тока, и их гипотетическая схема представлена на рис. 3. Кальциевый ток имеет важное значение для формирования и поддержания продолжительности потенциала действия, участвует в генерации активности водителя ритма, в стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток. Суммарно кальциевый ток определяет хронотропный и инотропный эффекты насосной деятельности сердца и тонического состояния сосудистой стенки.

Ионные каналы – белковые образования представлены как «пора» на поверхности клеточной мембраны. Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са2+, содержат на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность которых действуют как «селективный фильтр» для кальциевых катионов. Внутри каналов имеются вольтаж-чувствительные образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный), Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модуливольтажно-сенсорный компонент каналов, контролируют величину Са2+-тока. Клинические фармакофизиологи выделяют три типа кальциевых каналов: L-тип – «медленные» каналы, Т-тип – «быстрые» каналы, N-тип – обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются кадмием [3,6–8].

L-кальциевые каналы – «медленные» каналы. Преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это – единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями: дигидропиридинами, бензотиазепинами, фенилалкиламинами.

Т-кальциевые каналы – «быстрые» каналы. В основном расположены в проводящей системе сердца и нейронах, практически не блокируются неорганическими антагонистами кальциевых каналов.

Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях контролируется нейротрансмиттерами: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин – уменьшает (закрывает каналы). Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД (рис.4). Кальциевый ток блокируется неорганическими ионами (что не имеет клинического значения) и органическими соединениями, получивших название антагонисты кальциевых каналов, которые в клинической практике используются при лечении больных ИБС, АГ, МС и в профилактике инсультов.

В настоящее время блокаторы кальциевых каналов (БКК) рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований – ASCOT, ACCOMPLISH, ALLHAT [3, 6, 9, 10, 14–17].

БКК занимают одно из ведущих мест в лечении АГ, ИБС и других ССЗ. БКК на протяжении более 35-летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей этого класса – амлодипин входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов. БКК по своему химическому строению представляют весьма разнообразную группу лекарственных средств, общими свойствами которых является конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, по своей химической структуре подразделяются на дигидропиридиновые БКК (ДПБКК) и недигидропиридиновые БКК (НДПБКК).

ДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов («медленные»), которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов, на уровне артериол. НДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов расположенных в кардиомицитах, клетках синоатриального и атрио-вентрикулярном узлах. В настоящее время, в клинической практике используются БКК трех поколений. В 1996 г. T.Toya-Oka и W.Nayler предложили классифицировать БКК на основе фармакокинетических и фармакодинамических биологических эффектов:

1. Наличие отрицательных хронотропных и инотропных эффектов, влияние на длительность АВ-проводимость.
2. Выраженность тканевой селективности (сосуды – сердце).
3. Влияние на углеводно-липидный метаболизм.
4. Наличие побочных клинических эффектов (таблица) [19].

Первое поколение БКК – нифедипин, дилтиазем, верапамил, фелодипин имеют короткий период действия, обладают отрицательным инотропным влиянием на миокард, замедляют атриовентрикулярную проводимость, не обладают или имеют недостаточную тканевую специфичность к сосудистому руслу, что снижает их терапевтическую ценность в клинической практике при лечении АГ. Гетерогенность химических структур БКК первого поколения определяют различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следует верапамил – фенилалкиламиновый БКК и дилтиазем – бензотиазепиновый БКК. Все три препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на первом месте [4, 10, 20].

БКК второго поколения: исрадипин, никардипин, нимодипин, нилвадипин, нифедипин-GITS, исрадипин-SRO, никардипин-ER, фелодипин-ER, дилтиазем-SR, верапамил-SR отличаются от препаратов-прототипов первого поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и более высокой вазоселективностью, подразделяясь на два подкласса – IIа и IIb. БКК IIа подкласса оказывают продолжительное (ретардное) действие за счет длительности периода полувыведения и удлинения времени достижения максимальной концентрации в плазме. Ретардные формы ЛП IIа подкласса реже вызывают побочные эффекты связанные с вазодилатацией и поэтому лучше переносятся пациентами, БКК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью [4, 7, 10, 11, 19].

Несмотря на улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили, определяющие длительность действия и вазоселективность, БКК IIа поколения в ряде случаев обладают непредсказуемостью клинических эффектов за счет низкой биодоступности (10–40%), нестабильности концентрации ЛП в плазме крови в период «междозового» интервала, и внезапным прекращением биологического действия, что манифестируется отсутствием терапевтического эффекта. Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК первого и второго поколения явилось побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных свойств.

В настоящее время созданы новые БКК третьего поколения с высокой специфичностью в отношении Са2+ каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I и II поколения) силой, продолжительностью действия и высокой органо-тканевой селективностью. Типичным представителями БКК третьего поколения является амлодипин, лерканидипин, лацидипин, манидипин, которые обладают важными для клинической практики фармакологическими особенностями:

-Предсказуемостью эффективности, благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными колебаниями суточной концентрации ЛП в плазме крови.
-Высокой вазо-тканевой селективностью, что исключает влияние ЛП на сократимость миокарда, функцию синусового узла и АВ-проводимость.
-Длительностью биологического действия (24–36 ч), что исключает создание ретардных форм ЛП.

В свою очередь, БКК третьего поколения различаются между собой по физико-химическим параметрам, что определяет их специфичность фармакодинамических и фармакокинетических клинических эффектов. Так амлодипин, имея длительный период полувыведения (35–52 ч), сохраняется с высокой концентрацией в плазме крови – «plasma compartment controlled». Одновременно амлодипин, медленно диффундируя в биослой клеточной мембраны гладкомышечных клеток артерий, связывается с L-типом кальциевых каналов и ингибирует их функциональную активность, что суммарно определяет длительность гипотензивного эффекта по сравнению с другими БКК [8, 11, 12, 20].

Лерканидипин существенно отличается от амлодипина по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Наличие протоновой аминовой группы в химической структуре лерканидипина определяет его выраженную липофильность, что облегчает взаимодействие со структурами сосудистой стенки. Лерканидипин, проникая в липидный биослой клеточных мембран, накапливается в нем в высоких концентрациях (создает «депо») и ингибирует кальциевые каналы L-типа. Несмотря на короткий период «полужизни» (от 2 до 5 ч), наличие липофильной «якорной группы» позволяет эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки, формировать концентрационное «депо» и обеспечить более длительный гипотензивный эффект за счет «tissue compartment controlled». Выраженная липофильность лерканидипина, определяющая его специфическую способность к проникновению в ткани, оказывает вазодилатационный эффект одновременно на афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка, что способствует снижению внутриклубочкового давления, обеспечивая нефропротективный эффект. Данный эффект лерканидипина выгодно отличает его от других дигидропиридиновых БКК, которые расширяют преимущественно приводящие артериолы почечных клубочков, что ведет к повышению внутриклубочкового давления и развитию нефроангиосклероза и микроальбуминурии [2, 7, 18, 20].

Выраженная тканевая селективность лерканидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров R- и S-энантиомеров. Они имеют разные уровни афинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100–200 раз активнее блокирует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосудистом русле в отношении гладкомышечной клетки (ГМКС) и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлодипином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [7].

Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомиоцит – индекс вазоселективности (ИВС) распределен следующим образом: у лерканидипина – 730/1, у лацидипина – 193/1, у амлодипина – 95/1, у нифедипина – 14/1, у дилтиазема – 7/1, у верапамила – 1,4/1 (рис.4).

Лерканидипин является наиболее эффективным и обладающим высоким профилем безопасности ЛП при лечении АГ или ИБС у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Благодаря его высокой вазоселективности он оказывает минимальное кардиодепрессивное и тахитропное действие.

Наибольшие трудности в подборе гипотензивных препаратов имеют место при лечении пациентов с АГ, ассоциированной с нарушениями гликемического и липидного профилей крови, являющихся компонентами МС. Актуальность лечения АГ с достижением целевого уровня АД у пациентов с МС отражены в международных и национальных рекомендациях РФ по лечению АГ и МС [3, 4, 7, 12, 20].

Сочетания АГ, ИР и дислипидемии (компоненты МС) у одного больного повышают требования к медикаментозной терапии, которая положительно влияя на один из компонентов МС, не должна усиливать действие другого. Препараты выбора при лечении АГ и МС должны обладать высоким антигипертензивным потенциалом, способностью улучшить метаболизм глюкозы, не ухудшить ИР тканей, нормализовать липидный спектр крови, ограничить влияние на сердечно-сосудистую систему нейрогуморальных факторов [3, 4, 7, 10, 19].

С учетом гемодинамических особенностей АГ при МС, на фоне нарушений углеводного и липидного обменов, основой которых являются инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, выбор антигипертензивных препаратов регламентирован следующими положениями:

  • пролонгированное действие в течение суток (стабилизация суточного профиля АД со снижением дневного и ночного АД);
  • участие в метаболизме углеводов и липидов с положительным или нейтральным эффектами;
  • наличие органопротективных качеств;
  • возможность достижения регресса при поражении органов мишеней (уменьшение гипертрофии ЛЖ, нефропротекция, улучшение когнитивной функции ЦНС).

Всем этим требованиям при лечении АГ, как компонента МС, в полной мере соответствует дигидропиридиновый БКК – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Основная область клинического применения лерканидипина, как и других БКК, – длительное лечение АГ, особенно в сочетании с стабильной стенокардией. При лечении АГ важное значение имеют такие свойства лерканидипина, как антиишемическое и антиатерогенное действие, а также вазо-, нефро- и кардиопротективные эффекты, подтвержденные в многочисленных клинических исследованиях [10,12,20].

Для лерканидипина, как и для других БКК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. В дозе 10–20 мг/сут он значительно и равномерно снижает АД за счет сосудорасширяющего действия – уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), при этом ЧСС и ударный объем ЛЖ практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта выгодно отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых противопоказано при фракции выброса ЛЖ менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.

Монотерапия лекардипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна в большинстве случаев у больных АГ 1–2 степени. У пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин был более эффективен в снижении АД, чем лацидипин и значительно реже вызывал побочные эффекты (отек лодыжек) [10, 13–17].

Антигипертензивная эффективность лерканидипина значительно усиливается при совместном приеме с b-адреноблокаторами, иАПФ, диуретиками. Профилактический эффект отечного синдрома обусловлен венулодилатационным эффектом иАПФ, что предупреждает повышение капиллярного давления, вызванное расширением артериол под влиянием лерканидипина.

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сут), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт. ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт. ст. – через 6 месяцев терапии [21]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В исследовании ELYPSE с участием более 9 000 больных АГ, сочетающейся с компонентами МС (абдоминальный тип ожирения, НТГ или СД 2 тип, гиперхолестеринемия) было документировано эффективное снижение АД под действием лерканидипина. Аналогичные результаты были получены в 6-недельном наблюдательном исследовании, включавшем 32 345 больных АГ с сопутствующими СД, атерогенной дислипидемией, стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью, которые позволили сделать вывод: «ни ожирение, ни курение, ни возраст не ослабляют антигипертензивной эффективности лерканидипина» [2, 4, 7, 10].

В исследование ZAFRA [22] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек. Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН [23].

При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке при АГ. На фоне лечения лерканидипином происходит обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки с увеличением диаметра резистивных сосудов (артериолы) с восстановлением эндотелиальной функции. Восстановление эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с АГ частично обусловлено антиоксидантными эффектами лерканидипина через нейтрализацию свободных радикалов (снижение активности системного воспаления), что способствует увеличению доступности оксида азота (эндотелий зависимый фактор релаксации). Таким образом, суммарное гипотензивное действие лерканидипина – прямое ингибирующее влияние на кальциевые каналы (L-тип) сосудистой стенки и восстановление функции эндотелия (увеличение синтеза NO и его доступности) через антиоксидантные эффекты [1, 10, 12].

Кардиопротективное действие лерканидипина обусловлено не только снижением ОПСС (постнагрузка для левого желудочка) за счет блокады кальциевых каналов, но и его способностью тормозить оксидативный стресс (системное воспаление) и ослаблять коронаровазоконстрикторное действие эндотелиина-1 [7, 10, 12, 20].

Плейотропные эффекты лерканидипина не ограничиваются гемодинамическими эффектами за счет блокады дигидропиридиновых кальциевых каналов. Все больше накаливается данных о наличии у БКК третьего поколения антисклеротических свойств, предположительно не связанных с влиянием на уровень АД. В экспериментальных (культуры эндотелиальных клеток) и клинических исследованиях было показано, что лерканидипин улучшает функцию эндотелия с увеличением образования оксида азота – эндотелий-зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), обладает антиоксидантными свойствами, что способствует уменьшению отложение холестерина в стенке сосуда. Антиатерогенное действие препарата объясняется его способностью легко проникать в клеточные мембраны, которые содержат большое количество холестерина, и предотвращать окисление липидов низкой плотности, которое увеличивает их атерогенность [1, 10, 12].

У больных СД лерканидипин не оказывает неблагоприятного влияния на уровни гликемии, а по некоторым длительным (до 3 месяцев) наблюдениям вызывает статистически достоверное снижение постпрандиальной и тощаковой гликемии с нормализацией концентрации гликозилированного гемоглобина, что обусловлено восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов [4, 5, 12, 20].

Таким образом, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов третьего поколения – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), обладая выраженным антигипертензивным эффектом, одновременно способствует нормализации гликемического и липидного спектров у больных с признаками метаболического синдрома. Данные многочисленных клинических исследований, посвященных лечению АГ при МС, свидетельствует о высокой антигипертензивной и органопротективной эффективности БКК с метаболической нейтральностью. Суммарно – лечение лерканидипином способствует эффективному снижению САД, ДАД, уровню микроальбуминурии за счет улучшения функции клубочков почечных нефронов, нормализует геометрию ЛЖ и снижает выраженность его гипертрофии, что свидетельствует об органопротективных свойствах препарата. Лерканидипин, благоприятно влияя на уровни гликемии и липидемии , нормализует уровень глюкозы и снижает атерогенность плазмы крови, не оказывает стимулирующего эффекта на симпатическую активность, улучшает качество жизни пациента, способствуя снижению коронарного риска.

Литература

1. Аметов А.С. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2004; 5: 39–46.
2. Бубнова М.Г. Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина. CardioСом аттика. 2011; 3: 46–50.
3. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антогонисты кальция и лечение артериальной гипертензии. РМЖ. 2005; 13: 19: 1258–1261.
4. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А.Рациональный подход в лечении артериальной гипертензии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
5. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е издание. 2002; 108–134.
7. Минушкина А.О., Иосава И.К. Лерканидипин в лечении артериальной гипертензии. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2012; 12: 123–127.
8. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. Возможности комбинированной антигипертепнзивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Фарматека. Ежегодный сборник избранных научно-медицинских статей. 2006; 52–58.
9. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 30–36.
10. Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Вышинская И.Д. и др. Лерканидипин – антагонист кальция III поколения: особенности клинической фармакологии и применение при артериальной гипертензии. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 22–30.
11. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гииертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин). Фарматека. 2006; 13: 70–75.
12. Álvarez C., Gómez E., Simón M. and all. Differences in Lercanidipine systemic exposure when administered according to labeling: in fasting state and 15 minutes before food intake. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012; 68: 1043–1047.
13. Barrios V., Escobar C., de la Figuera.M. and all. High doses Lercanidipine and better tolerated then other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 723–728.
14. Barrios V., Escobar C., Navarro A. and all. Lercanidipine in an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile. The LAURA study. Int. J. Clin. Pract. 2006: 60: 1364–1370.
15. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. Comparative effects of Lercanidipine, lacidipine and ntfidepine GITS on blood pressue and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Deriart. 2003; 3: 203–212.
16. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. and all. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 263: 2021–2031.17. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsramdomized to ACE inhibitor or calcium-chennel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2982–2997.
18. Topal C., Erkos R., Sayarlioglu H. Comparativ effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration andsolute transport in CAPD patients. Ren. Fail. 2009; 31: 446–451.
19. Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure. 1996; 1–26.
20. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. Triatment of proteinuria with lercanidipine associated with rennin-angiotensin axis-blocking drugs. Re. Fail. 2010; 32: 192–197.
21. Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
22. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2013  

Г.А. Барышникова, С.А. Чорбинская, И.И. Степанова

Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва

В статье обсуждаются особенности течения артериальной гипертензии (АГ) у женщин и обзор исследований, посвященных как монотерапии, так и комбинированного лечения АГ в этой категории пациентов с использованием лерканидипина – дигидропиридина III поколения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины, лерканидипин.

Сведения об авторах:
Барышникова Галина Анатольевна – д.м.н., профессор кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Чорбинская Светлана Алексеевна – д.м.н., профессор, зав кафедрой семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Степанова Ирина Ираклиевна – к.м.н., доцент кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Dihydropyridine calcium antagonists for the treatment of hypertension in women: focus on lercanidipine

G.A. Baryshnikova, S.A. Chorbinskaya, I.I. Stepanova

Educational and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russian Federation, Moscow

The article discusses features of arterial hypertension in women and reviews data on monotherapy and combination treatment of hypertension in these patients with lercanidipine –3d generation dihydropyridine calcium antagonist.
Keywords: hypertension, women, lercanidipine.

===

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности в России. Распространенность артериальной гипертонии среди взрослого населения составляет 39,5% [1]. По данным эпидемиологических исследований, после 50 лет распространенность АГ у женщин значительно возрастает, достигая у женщин старшей возрастной группы 70–75% [2]. При этом увеличивается риск развития ИБС в 3 раза, мозгового инсульта – в 7 раз. По данным крупномасштабного исследования WHI (Women’s Health Initiative), распространенность АГ у женщин в постменопаузе увеличивается с возрастом; при этом степень снижения эффективности антигипертензивной терапии также прямо пропорциональна возрасту пациенток [3].

Артериальная гипертензия у женщин имеет ряд особенностей, например женщины чаще бывают солечувствительными, то есть ограничение ими употребления поваренной соли оказывается более эффективным в плане снижения артериального давления (АД), чем у мужчин. У женщин чаще встречается такой, неблагоприятный в отношении прогноза, вариант АГ как изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ), когда наряду с повышением систолического АД отмечается нормальное или даже сниженное диастолическое АД (следовательно, у женщин имеется более высокое пульсовое давление, являющееся фактором риска сердечно-сосудистых осложнений), чаще регистрируется вариабельность АД. Причем систолическое АД с возрастом у женщин увеличивается более резко (из-за развивающегося дефицита эстрогенов), и даже умеренная АГ у женщин чаще сопровождается развитием сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с мужчинами [4].

У женщин, страдающих АГ, чаще встречается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), причем по данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment) у женщин чаще встречается концентрическая ГЛЖ (у 53% по сравнению с 40% у мужчин), чаще сопровождающаяся развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма, внезапная смерть [3].

Информированность об имеющейся АГ и охват лечением среди женщин, как правило, выше по сравнению с мужчинами, однако, как отмечалось выше, эффективность лечения уменьшается с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каждая пятая женщина, то в последующем их число уменьшается до 8%, и даже до 1,5% в старшей возрастной группе. По последним данным [5], эффективность лечения АГ у женщин в России достигает 27% против 18% – у мужчин.

По данным Фремингемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин того же возраста. Поэтому выбор эффективных антигипертензивных препаратов с хорошо изученным профилем безопасности для лечения женщин чрезвычайно важен.

Европейские и Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ [1, 6]. Согласно им, выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Дигидропиридиновые АК привлекательны доказанным органопротективным действием, включая кардио- и ангиопротективные эффекты, метаболической нейтральностью, минимумом противопоказаний, что делает их препаратами первого ряда, особенно у пациентов с ИСАГ, с сопутствующей ИБС, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. К их несомненным достоинствам относится также сохранение эффективности при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Для лечения АГ рекомендуется применять исключительно АК II–III поколений (пролонгированного действия) (табл. 1), которые достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами среди прочих антигипертензивных препаратов (исследования ALLHAT, VALUE). При проведении метаанализа 13 крупных исследований (включавшего около 104 тыс пациентов с АГ) также было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта при терапии дигидропиридиновыми АК, причем это снижение не было напрямую связано с влиянием на уровень АД [7].

Наряду с амлодипином и лацидипином к антагонистам кальция (АК) III поколения относится препарат лерканидипин, обладающий рядом преимуществ перед прочими АК. Прежде всего следует подчеркнуть более высокую сосудистую селективность лерканидипина по сравнению с амлодипином, фелодипином, лацидипином (рис. 1) [8] и его более высокую липофильность.

Лерканидипин, как и другие АК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря высокой липофильности и, соответственно, высокому мембранному коэффициенту распределения (мембранная фармакокинетика), лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Способность лерканидипина накапливаться в мембране обеспечивают продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в крови (2–5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответственно, антигипертензивное действие препарата зависит именно от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме, как у других АК (с плазменной фармакокинетикой). Антигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (коэффициент Т/Р превышает 83%), что обеспечивает эффективность терапии при однократном применении препарата в сутки.

В исследовании ELYPSE изучали антигипертензивную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сутки у 9059 пациентов с АГ I–II степени [9]. Уже через месяц отмечено снижение систолического АД на 13,5±11,5, диастолического АД – на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 месяца отмечено нарастание антигипертензивного эффекта и, что очень важно, незначительное, но достоверное (р<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходными показателями (как известно, увеличение ЧСС сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений).

У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лерканидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72–89% случаев [10], увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут достоверно усиливало его антигипертензивный эффект [11].

У больных с тяжелой АГ при назначении лерканидипина 20 мг/сут через месяц ежедневного приема препарата диастолическое АД снизилось на 22 мм рт. ст. У пожилых пациентов с ИСАГ применение лерканидипина в суточной дозе 10–20 мг в течение 8 недель позволило достичь снижения систолического АД на 32 мм рт. ст. [12].

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сутки), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт.ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт.ст. – через 6 месяцев терапии [13]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В одном из исследований изучалась эффективность лерканидипина у женщин с мягкой и умеренной АГ в период постменопаузы: через 6 месяцев монотерапии АД нормализовалось у 49% женщин [14.].

Выше уже упоминалось о более частом развитии у женщин по сравнению с мужчинами ГЛЖ. Поскольку ГЛЖ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении риска развития ИМ и внезапной смерти, способности антигипертензивных препаратов вызывать ее регресс придается большое значение. Было показано, что по способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ, лерканидипин превосходит блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан (рис. 3) и сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом [15, 16]. Подобно другим АК, лерканидипин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладает антиатерогенным действием, несвязанным с его антигипертензивной активностью.

В отличие от большинства дигидропиридиновых антагонистов кальция, лерканидипин обладает также и нефропротективным действием. По данным M. Sabbatini и соавт. [17], лерканидипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы почечных клубочков, предупреждая тем самым повреждение гломерулярного аппарата у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно с этим связано наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно продемонстрировано в исследованиях DIAL и ZAFRA.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании DIAL [18], в которое были включены 180 больных АГ, имеющих сахарный диабет 2 типа и персистирующую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным уровнем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 4).

В исследование ZAFRA [19] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек (рис. 5). Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН.

У больных пожилого возраста лерканидипин выглядит особенно привлекательным, поскольку, снижая АД, он улучшает мозговой кровоток (рис. 6) [20]; в этом отношении лерканидипин подобен нимодипину, назначаемому неврологами при субарахноидальных кровоизлияниях. А по способности уменьшать отношение толщины стенки церебральной артерии к ее просвету, лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие антигипертензивные препараты как гидралазин, манидипин, нимодипин [21]. Важна еще и очень хорошая переносимость лерканидипина у пожилых пациентов. Во всяком случае, частота побочных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых пациентов (6,6%) достоверно не отличалась [22].

Лерканидипин не ухудшает липидный и углеводный виды обмена, более того в исследовании M.Cafiero с соавт. [23] при назначении лерканидипина в дозе 10–20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 месяцев число больных с отклонением от нормы уровня глюкозы, общего холестерина и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 7).

Известно, что при применении антигипертензивных препаратов у женщин чаще выявляются побочные эффекты. По данным исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) [24], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин. У женщин чаще развиваются гипокалиемия и гипонатриемия на фоне терапии диуретиками, сухой кашель на фоне приема ингибиторов АПФ, отеки голеней на фоне терапии антагонистами кальция. Отеки голеней нередко приводят к отказу женщин от продолжения терапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в целом ряде исследований. В иследовании C.Borghi с соавт. [25] перевод пациентов, получавших такие АК как амлодипин, нифедипин GITS и фелодипин, на терапию лерканидипином в дозе 10–20 мг/сутки привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и отеков голеней через 4 недели терапии. При возврате к предыдущей терапии возвращались и ранее выявляемые побочные эффекты (рис. 8), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с вышеперечисленными АК. Лерканидипин хорошо переносился и в вышеупомянутом исследовании M.Cafiero с соавт. [26.]. Только у 5,6% больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. Через 12 месяцев приверженность к проводимой терапии составила более 80%. И, наконец, в упоминавшемся ранее исследовании Elypse [9] отмечено уменьшение частоты побочных эффектов через 3 месяца от начала терапии лерканидипином (рис. 9).

По данным метаанализа 20 клинических плацебо-контролируемых исследований, включавших около 1800 больных АГ, нежелательные явления встречались у 11,8% больных, получавших лерканидипин (10–20 мг/сутки, n=1317), и у 7% больных на плацебо (n=227). Доля больных, отказавшихся от продолжения терапии, в обеих группах не отличалась. Причем, если лечение лерканидипином сразу начинали с дозы 20 мг, частота побочных эффектов оказывалась выше, а если стартовой дозой была доза 10 мг, но позже дозу увеличивали до 20 мг, побочные эффекты регистрировались значительно ниже.

Прекрасная переносимость лерканидипина в суточной дозе 10 мг была отмечена в многоцентровом 6-недельном исследовании, включавшем 32345 больных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и дислипидемией. По завершении исследования была отмечена крайне низкая частота развития побочных реакций (покраснение лица – 0,3%, периферические отеки – 0,14%, сердцебиение – 0,06% [27].

Поскольку женщины в постменопаузальном периоде особенно подвержены развитию отеков голеней и стоп (нередко являющихся причиной отказа от приема антагонистов кальция), интересны результаты исследования R.Fogari с соавт. [28]. Авторы в своем исследовании использовали известный закон: тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему погруженного тела, то есть был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказалось, что при погружении в воду ног больных, получавших лерканидипин, объем вытесненной воды гораздо меньше по сравнению с больными, получавшими нифедипин GITS. В исследовании P.Lund-Johansen с соавт. [29] были получены сходные результаты: объем нижних конечностей на лерканидипине изменился в гораздо меньшей степени по сравнению с амлодипином; достоверно реже выявлялись отеки голеней и стоп (9,8% против 33,3%). В результате в группе амлодипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, в то время как в группе лерканидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая.

Лерканидипин хорошо себя зарекомендовал и в составе комбинированной терапии. При недостаточной эффективности атенолола, эналаприла или комбинации гидрохлоротиазида с амилоридом, назначение в дополнение к этим препаратам лерканидипина в дозе 10 мг/сут уже через 4 недели позволило достичь целевого уровня диастолического АД у 76% больных. Через 12 недель число больных, достигших целевого уровня диастолического АД, увеличилось до 92% [30]. Лерканидипин может быть добавлен к любому другому антигипертензивному препарату с целью добиться усиления эффекта. Есть основания считать очень хорошей комбинацию лерканидипина с ингибиторами АПФ, так как в этом случае помимо повышения эффективности антигипертензивной терапии можно рассчитывать на взаимное уменьшение выраженности возможных нежелательных эффектов. Лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля благодаря снижению гиперреактивности бронхов, а ингибитор АПФ, в свою очередь, уменьшить отеки стоп и голеней, которые потенциально могут появляться при использовании любого антагониста кальция из-за присущего им артериолярного вазодилатирующего эффекта, возникающего (за счет расширения посткапиллярных венул, приводящего к снижению гидростатического давления в капиллярах. За рубежом уже несколько лет с успехом применяется официнальная комбинация лерканидипина и эналаприла.

В Австралии страховыми компаниями была ретроспективно изучена общая смертность среди больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин) в виде моно- или комбинированной терапии [31]. Через 4 года общая смертность в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина оказалась значительно выше по сравнению с лерканидипином. Следует отметить, что больные, получавшие лерканидипин, значительно реже отказывались от продолжения терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla. с соавт. при назначении в течение 10 недель пациентам старше 60 лет с изолированной систолической АГ периндоприла, атенолола, лерканидипина или тиазидного диуретика бендрофлуазида, обнаружили снижение центрального пульсового давления в группе периндоприла, лерканидипина и ди­уретика, в то время как атенолол на центральное пульсовое давление влияния не оказывал. Лерканидипин также снижал индекс аугментации (снижение индекса означает уменьшение жесткости аорты), в то время как атенолол его повышал [32.].

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что антагонист кальция третьего поколения лерканидипин является высокоэффективным, длительно действующим антигипертензивным препаратом для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Он обладает органопротекторными свойствами, метаболически нейтрален, прекрасно переносится и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых антагонистов кальция) антигипертензивными препаратами как у мужчин, так и у женщин. А поскольку леркаменидипин не только эффективно снижает АД, но и обладает лучшей среди всех антагонистов кальция дигидропиридинового ряда переносимостью и удобен в применении (соответствие девизу «Один день – одна таблетка»), при его назначении есть основания рассчитывать на более высокий уровень приверженности пациентов к назначенной терапии.

У некоторых категорий больных АГ использование лерканидипина, как и других АК дигидропиридинового ряда, может быть предпочтительнее использования антигипертензивных препаратов других классов (табл. 2). «Нишей» для лерканидипина можно также считать пациентов с неудовлетворительным контролем АД при терапии препаратами других классов, при плохой переносимости других АК, женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

В России лерканидипин представлен под торговым названием Леркамен (компания «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Леркамен выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, по 28 штук в упаковке. Стартовая доза Леркамена составляет 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости через 2 недели (по достижении максимального антивогипертензивного эффекта) дозу можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки. Несомненно, и врачей и пациентов обрадует информация о снижении стоимости Леркамена, что сделает его доступным для большинства больных.

Литература

1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр), 2010/
2. Burt V.I., Whelton P., Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991.NHANES III Hypertension. 1995; 25 (3): 305–13.
3. Wassertheil-Smoller S., Anderson G., Psaty B.M. et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension. 2000; 36: 780–789.
4. Оганов Р.Г. . Гендерные различия кардиоваскулярной патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. 11 (4): 101–104.
5. Оганов Р.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 8–12.
6. Европейские рекомендации 2009.
7. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004 Sep; 17 (9): 817–22.
8. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J. Pharmacol. 1999; 51: 709–714.
9. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press. 2002; 11 (2): 95–100.
10. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs. 2003; 63: 2449–72.
11. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S50–53.
12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin. Exp. Res. 2000; 12: 5: 375–379.
13. .Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
14. Herrera J., Ghais Z., Gonzalez L. Antihypertensive treatment with a calcium channel blocker in postmenopausal women: prospective study in a primary health care setting [abstract no. P0680]. J Hypertens. 2002; 20: Suppl. 4: S162.
15. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract No. P1.191]. J. Hypertens. 2000; 18: Suppl. 2: S65.
16. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. // Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999; Oct 27–29; Amsterdam.
17. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arteriolesin spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000; 35 (3): 775–9.
18. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004; 17 (5): 259–66.
19. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.
20. Sironi G., Colombo D., Greto L et al. Regional vasodilating effects of lercanipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.
21. Sabbatini M., Tomassoni D., Amenta F. Influence of treatment with Ca2⁺ antagonistis on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats. Mechanisms of Ageing and Development. 2001; 122: 795–809.
22. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine. High Blood Press. 8:92–101.
23. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
24. Grimm R.H., Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Arch Intern Med. 1997; 157 (6) :638–48.
25. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability to dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients [abstract]. J Hypertens. 2000; 18: Suppl 2: S155.
26. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
27. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J Hypertens. 2004;  22: Suppl 2: S236.
28. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel-group study. Curr Ther Res. 2000; 61 (12): 850–62.
29. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J. Hypertens. 2003; 21: 1003–1010.
30. Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of resistant essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S54–58.
31. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives . Hypertension. 2009; 53: 1116.
32. Mackenzie I.S., McEniery C.M. et al. Comparison of the Effects of Antihypertension Agents on Central Blood pressure and Arterial Stiffness in Isilated Systolic Hypertension. Hypertension. 2009; 54: 409–413.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии

Номер журнала: декабрь 2012  

Г.А.Барышникова, И.И.Степанова, Н.В.Чупрова, С.А.Чорбинская
Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ

В статье обсуждаются фармакологические свойства и клиническая эффективность нового блокатора кальциевых каналов лерканидипина в лечении пациентов с артериальной гипертензией.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная гипертензия, лечение.

Читать полностью

Категория : Статьи
Tags : , ,

Архив номеров

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2020 Издательский дом "Академиздат"