ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Результат по ключевому слову: клинические исследования

Параллели в реперфузионной терапии у больных с инфарктом миокарда и больных с ишемическим инсультом: фокус на тенектеплазу

Номер журнала: июль 2015  

М.Ю.Гиляров, Е.В.Константинова

Региональный сосудистый центр ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье рассматриваются основные направления реперфузионной терапии в лечении больных с острой ишемией миокарда и головного мозга: медикаментозный – с помощью тромболитических препаратов, механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств и комбинация этих методов, и проводятся параллели в истории их развития. Каждый способ реперфузии обсуждается с учетом его преимуществ, недостатков, имеющихся рекомендаций, возможностей реальной клинической практики. Обсуждаются результаты крупных клинических исследований тенектеплазы в плане ее эффективности и безопасности в лечении больных с инфарктом миокарда и пилотные исследования этого препарата в острой сосудистой неврологии. Охарактеризованы особенности применения тенектеплазы в клинической практике, позволяющие проводить тромболитическую терапию у больных с инфарктом миокарда на догоспитальном этапе, что максимально «приближает» реперфузионную терапию к пациенту, а значит, способствует сокращению времени до начала реперфузии. Скорейшее восстановление перфузии миокарда или головного мозга приводит к уменьшению зоны некроза и улучшению как ближайшего, так и отдаленного прогноза. Описаны преимущества нового – фармако-инвазивного подхода в лечении больных с инфарктом миокарда и возможные перспективы его применения в лечении больных с ишемическим инсультом. Приводятся и обсуждаются основные результаты крупного исследования STREAM, показавшие, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы и последующим чрескожным коронарным вмешательством позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, в случаях когда прошло не более 3 ч после появления первых симптомов заболевания и нет возможности выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта. Реперфузионная терапия ишемического инсульта в настоящее время подразумевает преимущественное проведение системной тромболитической терапии рекомбинантным тканевым активатором плазминогена алтеплазой. Установленные особенности способа применения и необходимость тщательной оценки состояния для исключения противопоказаний для такого метода лечения стимулируют к поиску новых подходов и новых фибринолитических препаратов. Тенектеплаза представляется вероятной альтернативой алтеплазы в лечении больных с ишемическим инсультом.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, ишемический инсульт, реперфузия, тромболитическая терапия, тенектеплаза, первичное интервенционное вмешательство, чрескожное коронарное вмешательство, фармако-инвазивный подход, клинические исследования, исследование STREAM.

The Parallels in Reperfusion Therapy in Patients with Myocardial Infarction and Patients with Ischemic Stroke: Focus on Tenecteplase

M.Yu.Gilyarov, E.V.Konstantinova

Regional Vascular Center of  N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 , Moscow

The article considers the main directions of reperfusion therapy in treating patients with acute myocardial and brain ischemia: medical – using thrombolytic agents, mechanical – with the help of the primary interventional procedures and the combination of these methods, and the parallels are drawn in the history of their development. Each mode of reperfusion is discussed in view of its strengths, weaknesses, existing recommendations, the possibility of real clinical practice. The article discusses the results of large clinical trials of tenecteplase in terms of its efficacy and safety in the treatment of patients with myocardial infarction and pilot studies of this medication in acute vascular neurology. There is a characterization of the features of the use of tenecteplase in clinical practice that allows thrombolytic therapy in patients with myocardial infarction in the prehospital phase that makes reperfusion therapy as close as possible to the patient, and thus helps to reduce the time before the start of reperfusion. The speedy recovery of myocardial and brain perfusion reduces the area of necrosis and improve both immediate and the long-term prognosis. The article discusses the advantages of the new pharmaco-invasive approach in the treatment of patients with myocardial infarction and possible prospects for its use in treating patients with ischemic stroke. The main results of a major study STREAM are presented and discussed, they showed that a combination of early pre-hospital thrombolysis with tenecteplase introduction and subsequent percutaneous coronary intervention allows for an effective myocardial reperfusion in patients with myocardial infarction with ST-segment elevation on ECG in cases where no more than 3 hours have passed after the onset of symptoms and the primary PCI cannot be performed within 1 hour after the first medical contact. Reperfusion therapy of ischemic stroke currently means predominant conduction of a systemic thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator – alteplase. The established features of the method of application and the need for careful assessment of the state to exclude contraindications for this treatment stimulate the search for new approaches and new fibrinolytic agents. Tenecteplase seems a likely alternative to alteplase in the treatment of patients with ischemic stroke.

Keywords: myocardial infarction, ischemic stroke, reperfusion, thrombolysis, tenecteplase, primary inter ventional procedures, percutaneous coronary intervention, pharmaco-invasive approach, clinical trials, STREAM research.

Сведения об авторах:
Гиляров Михаил Юрьевич – д.м.н., руководитель Регионального сосудистого центра ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова, доцент кафедры неотложной и профилактической кардиологии ИПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова
Константинова Екатерина Владимировна – д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени акад. А.И.Нестерова л/ф РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Полный текст статьи доступен здесь

Категория : Статьи
Tags : clinical trials, ischemic stroke, myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, pharmaco-invasive approach, primary inter ventional procedures, reperfusion, STREAM research, tenecteplase, thrombolysis, инфаркт миокарда, исследование STREAM, ишемический инсульт, клинические исследования, первичное интервенционное вмешательство, реперфузия, тенектеплаза, тромболитическая терапия, фармако-инвазивный подход, чрескожное коронарное вмешательство

Ранолазин: новые перспективы в лечении стабильной стенокардии

Номер журнала: май 2014  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье обсуждается фармакологические особенности и перспективы клинического использования антиишемического препарата ранолазин, недавно одобренного к использованию в России. Приводится обзор клинических исследований, позволивших включить ранолазин в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии.
Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, сахарный диабет, клинические исследования, международные рекомендации.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Ranolazine: New Perspectives in the Treatment of Stable Angina Pectoris

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper discusses clinical pharmacology and clinical perspectives of new anti-ischemic drug called ranolazine, which was recently approved for use in Russia. The paper provides an overview of clinical trials that allowed including ranolazine into US and European guidelines for the treatment of stable angina.
Keywords: ranolazine, angina pectoris, IHD, diabetes mellitus, clinical trials, international guidelines.

===

Для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) широко используются не только медикаментозные, но и хирургические методы лечения. Однако даже тем пациентам, которые перенесли различные варианты хирургического лечения ИБС, требуется постоянная лекарственная терапия, направленная, в первую очередь, на замедление прогрессирования коронарного атеросклероза. Параллельно растет число больных, которым необходимо обеспечить качественную терапию с учетом или непереносимости основных антиишемических средств (бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), или изначальной склонности к артериальной гипотензии и брадикардии.

Ранолазин, несмотря на большой опыт использования за рубежом, является новым для нашей страны антиишемическим препаратом, отличительными особенностями которого следует считать особый механизм действия, отсутствие влияния на основные гемодинамические параметры – артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) и доказанную клиническую эффективность.

Клиническая фармакология ранолазина

Ранолазин – первый представитель нового класса антиишемических препаратов – селективных ингибиторов позднего тока через натриевые каналы. Препарат ингибирует поздний натриевый ток в ишемизированных кардиомиоцитах, препятствуя тем самым внутриклеточной перегрузке ионами натрия и, соответственно, ионами кальция (работа натриево-кальциевого обменника), что, в свою очередь, способствует улучшению диастолического расслабления миокарда. За счет последнего улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу.

На электрокардиограмме (ЭКГ) на фоне приема ранолазина отмечается дозозависимое удлинение корригированного интервала QT (около 6 мс при приеме 1000 мг дважды в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых редких случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению интервала QT относительно исходного уровня в среднем на 2,4-2,6 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. [1, 2]. В клинических исследованиях ранолазина частота возникновения аритмий, вызванных воздействием на интервал QT, в группе ранолазина была сопоставима с группой плацебо, более того, были показаны антиаритмические свойства препарата.

При стенокардии препарат преимущественно используется в комбинации с бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами. При изначально низких значениях АД и ЧСС возможна монотерапия ранолазином. При сахарном диабете (СД) антиишемическое действие ранолазина более выражено у пациентов с высоким значением HbA1c, при этом препарат способствует более быстрому снижению уровня HbA1c [3].

После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови достигается через 2-6 ч. Биодоступность после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Пища не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. При приеме препарата два раза в сутки стационарная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев стационарная концентрация составляет 1770 нг/мл, связь с белками плазмы – 62%.

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Препарат метаболизируется системой цитохромов (изоферменты CYP3A4 иCYP2D6). При недостаточной функции печени или приеме ингибиторов цитохрома плазменная концентрация ранолазина может увеличиваться. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 7 ч.

Ранолазин назначают в дозе 500 мг дважды в сутки, затем, при необходимости и хорошей переносимости, дозу постепенно увеличивают до стандартной – 1000 мг дважды в сутки [1, 2].

Ранолазин в лекарственной форме замедленного высвобождения одобрен к использованию в США (с 2006 г.) и странах Евросоюза (с 2009 г.). В нашей стране ранолазин доступен с 2013 г. под торговым названием Ранекса [4].

Клинические исследования ранолазина

Одной из наиболее значимых работ по изучению клинической эффективности ранолазина следует считать многоцентровое двойное слепое исследование CARISA [5], в котором приняли участие 823 больных стабильной стенокардией тяжелого течения и неудовлетворительными показателями тредмил-теста (подробнее см. табл. 1). Все пациенты на момент включения в исследование получали атенолол (50 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут) или дилтиазем (180 мг/сут) в качестве основного антиишемического средства. Нитраты использовались по потребности под язык. Все пациенты были рандомизированы в группы дополнительного приема ранолазина в дозе 750 мг 2 раза в сутки, ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 12 недель.

Исследование показало, что на фоне приема ранолазина (в обоих режимах дозирования) в течение 12 недель у больных стенокардией достоверно улучшается переносимость физической нагрузки, что подтверждается результатам тестирования на тредмиле, снижением количества приступов загрудинных болей при обычной нагрузке и снижением потребления нитратов (табл. 2, 3).

Таким образом, в сравнении с группой плацебо, частота приступов стенокардии на фоне лечения ранолазином (1000 мг дважды в сутки) снизилась на 36,4%, в потребление нитроглицерина – почти на 42%. Была показана не только антиишемическая эффективность ранолазина, но и зависимость эффекта препарата от дозы, поскольку в группе приема препарата 1000 мг дважды в сутки снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина оказалось более выраженным, хотя и не достигло статистических различий с группой приема ранолазина в дозе 750 мг дважды в сутки. Так же было показано, что к ранолазину не развивается толерантность и не наблюдается синдром отмены после прекращения приема препарата. Ранолазин не оказывал клинически значимого влияния на АД и ЧСС.

Эффективность ранолазина была показана при применении у пациентов со стенокардией тяжелого течения, которые продолжали испытывать ангинозные приступы, несмотря на получаемые антиишемические средства в максимально возможных дозах. Так, в исследование ERICA [6] было включено 565 пациентов со стабильной стенокардией, которые продолжали испытывать ангинозные приступы (не менее трех в неделю), несмотря на прием амлодипина в максимальной рекомендованной дозе 10 мг/сут (см. табл. 4). Больные были рандомизированы в группы приема амлодипина с ранолазином (n=281) и амлодипина с плацебо (n=284). Ранолазин в первую неделю назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем – 1000 мг 2раза в сутки. Порядка 45% больных в каждой группе получали пролонгированные нитраты; сопутствующая терапия так же включала ацетилсалициловую кислоту, ИАПФ, статины, диуретики, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин). Общая продолжительность лечения составила 6 недель.

Наиболее важные результаты – достоверное снижение ангинозных приступов (p =0,028) и потребления нитроглицерина (p = 0,014) – представлены в табл. 5. Эффективность ранолазина не зависела от возраста больных и сопутствующего применения пролонгированных нитратов. Чем чаще пациент изначально испытывал приступы стенокардии, тем более выраженным был эффект ранолазина. Исследование подтвердило отсутствие у препарата гемодинамических эффектов и его хорошую переносимость.

В более раннем многоцентровом перекрестном исследовании MARISA [7] была показана эффективность монотерапии ранолазином в профилактике приступов стенокардии. В это плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n=191) были включены пациенты со стенокардией напряжения, лимитированной физической нагрузкой, получавшие бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или органические нитраты. Средний возраст больных составил 64,3±9,4 года, из них 73,3% мужчин. 52,3% имели в анамнезе ИМ. Перед началом исследования все антиишемические препараты, кроме нитроглицерина по потребности, были отменены. Далее пациенты получали 500, 1000, 1500 мг ранолазина или плацебо дважды в сутки в течение 1 недели, после чего проводили тестирование на тредмиле. Было показано, что монотерапия ранолазином во всех дозировках хорошо переносилась и оказалась эффективной в увеличении продолжительности физической нагрузки, соответственно на 94, 103 и 116 сек для доз ранолазина в 500, 750 и 1000 мг дважды в сутки (р<0,005 по сравнению с плацебо). Гемодинамические показатели (АД, ЧСС) на фоне ранолазина практически не менялись.

По окончании данной части исследования 143 пациента продолжили прием ранолазина (более 70% из них получали препарат в дозе 1000 мг 2р/сут), а также дополнительные антиишемические средства при необходимости. Одно- и двухгодичная выживаемость составила соответственно 96,3% и 93,6%.

В похожем по дизайну перекрестном плацебо-контролируемом исследовании RAN080 [8] сравнили влияние ранолазина быстрого высвобождения (400 мг трижды в сутки), атенолола (100 мг один раз в сутки) после недельной терапии на симптоматику стабильной стенокардией, лимитированной физической нагрузкой, у 158 больных. Было показано статистическое преимущество ранолазина в плане переносимости физической нагрузки и увеличения времени до развития приступа стенокардии. Как и в группе плацебо и в противовес атенололу, на фоне ранолазина изменений гемодинамических параметров не наблюдалось.

В исследовании MERLIN-TIMI 36 [9] (n=6560) помимо оценки эффективности ранолазина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (на фоне стандартной медикаментозной терапии), было изучено влияние ранолазина на сердечный ритм. Пациентам проводили длительное мониторирование ЭКГ (в течении 7 суток после рандомизации); в результате на фоне препарата наблюдалось достоверно меньшее число эпизодов желудочковой тахикардии (166 [5,3%] против 265 [8,3%] в группе контроля, p<0,001), суправентрикулярной тахикардии (1413 [44,7%] против 1752 [55,0%] в группе контроля, p<0,001), впервые возникшей фибрилляции предсердий (55 [1,7%] против 75 [2,4%] в группе контроля, р=0,08), пауз от 3 с и более (97 [3,1%] против 136 [4,3%], р=0,01).

Таким образом, ранолазин не только не показал проаритмического действия (которое могло иметь место в связи со свойством препарата удлинять корригированный интервал QT), но и способность профилактировать развитие некоторых нарушений ритма при остром коронарном синдроме, однако данное свойство требует дальнейшего изучения.

В этом же исследовании было показано, что у пациентов со стенокардией и СД терапия ранолазином в течение 4 месяцев ведет к достоверному снижению частоты возникновения новых случаев повышения уровня гликированного гемоглобина на 32% и уменьшению частоты возникновения приступов стенокардии [10].

Недавнее рандомизированное исследование TERISA с участием 949 больных стенокардией и СД 2 типа, получавших 1–2 антиангинальных препарата [11], подтвердило эффективность ранолазина при добавлении к получаемому лечению. В частности, было показано статистически достоверное клиническое улучшение течения стенокардии, уменьшение числа ангинозных приступов и потребности в нитратах, улучшение переносимости физической нагрузки и снижение плазменных концентраций гликированного гемоглобина.

Ранолазин в международных рекомендациях

Ранолазин включен в действующие международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения.

В обновленных совместных рекомендациях по диагностике и лечению ИБС Американской ассоциации сердца (AHA), Американской коллегии кардиологов и других профессиональных сообществ специалистов по патологии сердца за 2012 г. [12] говорится, что ранолазин замедленного высвобождения может быть использован вместо бета-адреноблокаторов для облегчения симптомов стабильной стенокардии, если прием бета-адреноблокаторов приводит в развитию тяжелых побочных реакций, противопоказан или недостаточно эффективен (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). Так же ранолазин может быть использован в комбинации с бета-адреноблокаторами, в случае если стартовая терапия бета-адреноблокаторами оказалась недостаточно эффективной (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). В остальном данные рекомендации сохраняют базовые принципы медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения с использованием бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и пролонгированных нитратов (класс доказательности I, уровень доказательности В). Триметазидин и ивабрадин упоминаются как средства, не зарегистрированные в США, доказательная база которых требует уточнения.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИБС, представленных в обновленной версии в августе 2013 года [13], указано, что при стабильной стенокардии напряжения в качестве средств первого ряда рекомендовано использование бета-адреноблокаторов и/или блокаторов кальциевых каналов (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). При необходимости и с учетом АД и ЧСС к ним добавляют препараты второго ряда, в качестве которых рекомендованы ранолазин, пролонгированные нитраты, ивабрадин и никорандил (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). В качестве препарата второго ряда рассматривается так же и триметазидин (класс IIВ, уровень доказательности В). У отдельных больных, с учетом сопутствующей патологии и переносимости, препараты второго ряда (в т.ч. ранолазин) могут быть использованы сразу в качестве средств первого ряда (класс доказательности I, уровень доказательности С). Например, ранолазин, триметазидин и ивабрадин (при синусовом ритме и нормальной ЧСС) рекомендуется использовать у лиц с изначальной артериальной гипотензией. В рекомендация особо подчеркивается эффективность ранолазина у пациентов со стенокардией и высоким уровнем гликированного гемоглобина.

Заключение

Таким образом, ранолазин продленного действия (Ранекса) является современным антиишемическим препаратом, обладающим наряду с антиишемической эффективностью и хорошей переносимостью, индивидуальными преимуществами – отсутствием воздействия на системную гемодинамику (АД, ЧСС) и доказанной антиангинаной эффективностью у пациентов с сахарным диабетом… Убедительная доказательная база препарата позволила включить данное средство в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения, причем сразу на позиции с высокой доказательностью. Ранолазин был недавно зарегистрирован в РФ, что открывает новые перспективы в лечении ИБС.

Литература

1. Ранекса. Инструкция по применению. Источник: http://vidal.ru/poisk_preparatov/ranexa.
RANEXA (ranolazine) tablet, film coated, extended release. DailyMed. Current Medical Information. Available at: http://dailymed.nlm.nih.gov.
2. Keating G.M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs. 2008;68(17):2483-503.
3. Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике: Учебное пособие. М.: «Академиздат», 2014; 72.
4. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 21; 291 (3): 309–16.
5. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566–75.
6. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21; 43 (8): 1375–82.
7. Rousseau M.F., Pouleur H., Cocco G. et al. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol. 2005 Feb 1; 95 (3): 311–6.
8. Scirica B.M., Morrow D.A., Hod H. et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007 Oct 9; 116 (15): 1647–52.
9. Morrow D.A., Scirica B.M., Chaitman B.R. et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009 Apr 21; 119 (15): 2032–9.
10. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013 May 21; 61 (20): 2038–45.
11. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/ AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): e44–e164.
13. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949–3003.

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, clinical trials, diabetes mellitus, IHD, international guidelines, ranolazine, ИБС, клинические исследования, международные рекомендации, ранолазин, сахарный диабет, стенокардия напряжения

Антиангинальная терапия: фокус на ранолазин

Номер журнала: март 2014  

Ю.А. Карпов

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ

В статье обсуждается вопросы медикаментозного лечения стенокардии и приводятся фармакологические особенности антиишемического препарата ранолазин. Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших позитивное влияние препарата на течение стенокардии, хорошую переносимость и высокий профиль безопасности.

Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, клинические исследования.

Antianginal Therapy: Focus on Ranolazine

Yu.A. Karpov

A.L.Myasnikov Institute for Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Institution «Russian Cardiology Research and Production Complex» of Russian Ministry for Healthcare

The paper discusses drug treatment of angina pectoris including clinical pharmacology of antiischemic drug called ranolazine. The paper reviews clinical trials that showed effectiveness of ranolazine in angina, its’ safety profile and good tolerability.

Keywords: ranolazine, angina pectoris, SCAD, clinical trials.

===

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – крупнейшая проблема здравоохранения, ведущая причина смертности в нашей стране [1]. В 2011 г., по данным Росстата, впервые диагноз ИБС был установлен у 738 тыс. больных, а общее число больных достигло 7411 тыс. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожилого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является начальным проявлением ИБС примерно в половине случаев, примерно у 50% больных с острым коронарным синдромом (ОКС) имеются в анамнезе приступы ангинозных болей.

Клинические и инструментальные проявления обусловлены преходящей ишемией миокарда, в основе которой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям [1–4]. В большинстве случаев причиной стенокардии является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. В последнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненными инвазивными вмешательствами, врачи все чаще сталкиваются с возобновлением приступов стенокардии после коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования (АКШ). По разным оценкам, в течение 1-го года после проведенного вмешательства от 25 до 60% больных необходимо проводить антиангинальное лечение.

Клинический диагноз стенокардии ставится на основании данных детального квалифицированного опроса больного и внимательного изучения анамнеза. Все другие методы исследования используют для подтверждения или исключения диагноза, уточнения тяжести заболевания, прогноза, оценки эффективности лечения. Обследование и лабораторные методы позволяют выявить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, установить возможные причины и сопутствующие состояния, провоцирующие ишемию миокарда [1, 2].

Современная стратегия ведения больных с ИБС для профилактики сердечно-сосудистых осложнений предполагает обязательное назначение антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты – АСК – 75–150 мг или клопидогрела 75 мг), гиполипидемических препаратов (статины с достижением целевого уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности) и b-блокаторов для лиц, ранее перенесших инфаркт миокарда – ИМ [1–3]. В недавних рекомендациях American Heart Association (AHA)/ American College o Cardiology (ACC), США, отмечается, что у пациентов с очень высоким риском осложнений можно рассмотреть возможность назначения комбинации АСК и клопидогрела (в то время как пациентам с проведенными эндоваскулярными процедурами данная комбинация строго необходима), а у больных после перенесенного ИМ без артериальной гипертонии, без сахарного диабета, с фракцией выброса более 40% время лечения b-блокаторами можно ограничить 3 годами [4]. Присоединение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или, в случае их непереносимости, сартанов всем больным со стабильной ИБС, в том числе без признаков сердечной недостаточности, гарантирует снижение риска развития ИМ, что будет способствовать заметному улучшению прогноза этой категории пациентов.

Наряду со снижением риска осложнений и увеличением продолжительности жизни, другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии с улучшением качества жизни пациента. Эта цель достигается с помощью рационального применения медикаментозных и инвазивных методов лечения (рис. 1).

Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счет профилактики ишемии миокарда значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки. В настоящее время рекомендованы для применения 7 групп антиангинальных препаратов: b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), нитраты, ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, метаболические препараты, никорандил и новый препарат ранолазин.

БАБ. Предпочтение следует отдавать селективным БАБ, таким как метопролола сукцинат, бисопролол, карведилол, эффективность которых была доказана в крупных клинических исследованиях в разных ситуациях. На эффект БАБ при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их применении достигается отчетливый эффект блокады b-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в пределах 55–60 уд/мин.

АК. Антиангинальным действием обладают обе подгруппы АК – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Механизм действия этих 2 групп существенно различается. В свойствах дигидропиридинов преобладает периферическая вазодилатация, в действиях недигидропиридинов – отрицательный хроно– и инотропный эффекты. Недигидропиридиновые АК используют вместо БАБ в тех случаях, когда последние противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелые обструктивные заболевания легких, выраженный атеросклероз артерий нижних конечностей). АК особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии.

Нитраты. Применяют 3 препарата этой группы – нитроглицерин, который используется для купирования приступов, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Нитраты подразделяются на лекарственные формы короткого действия (до 1 ч), умеренного пролонгированного действия (до 6 ч) и значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч). Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающим БАБ и АК), однако при их регулярном приеме этот эффект может ослабевать или даже исчезать (развитие привыкания, или толерантности). Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии, в том числе у больных с толерантностью к нитратам.

Ингибиторы If-каналов клеток синусового узла. В рекомендациях по лечению стабильной стенокардии European Organization for Quality (ЕОК) 2006 г. был представлен новый класс антиангинальных средств – ингибиторы активности клеток синусового узла [2]. Этот препарат рекомендуется больным с противопоказаниями к БАБ или при невозможности принимать БАБ из-за побочных эффектов, а также в комбинации с БАБ при недостаточном эффекте последних.

Препараты метаболического действия, среди которых наиболее известен триметазидин – единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства, может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления действия других антиангинальных препаратов.

Активатор калиевых каналов никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы. Препарат используют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.

Несколько лет назад для лечения стабильной стенокардии был одобрен ранолазин – селективный ингибитор позднего натриевого тока (ПНТ), ослабляющий нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, ассоциированные с ишемией миокарда [5].

Селективный ингибитор ПНТ ранолазин

Ранолазин является новым антиангинальным препаратом с оригинальным механизмом действия, уменьшающим ишемию у больных со стабильной стенокардией. Хотя препарат обладает свойствами слабого a- и b-антагониста, в нормальных физиологических условиях эти свойства преобладают в его влиянии на автономную нервную систему [6–8]. Следовательно, он не относится ни к b-блокаторам, ни к АК, ни к вазодилататорам [9]. Ранолазин преимущественно блокирует поздние натриевые потенциалы сердца в концентрациях (рис. 2), которые не ингибируют peak transient current [10]. Предполагается, что этот новый механизм уменьшения выраженности стенокардии реализуется путем устранения внутриклеточной перегрузки кардиомиоцитов натрием, вызванной ишемией [11–13]. Также предполагается, что ранолазин частично ингибирует окисление жирных кислот [14], приводящее к переходу в метаболизм на глюкозу в условиях ишемии, что может способствовать уменьшению симптомов последней.

Независимо от предполагаемых механизмов действия, на основании его способности улучшать толерантность к физической нагрузке, увеличивать время до развития приступа стенокардии и снижать частоту приступов стенокардии (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными препаратами), ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для применения у больных со стабильной стенокардией [15]. Следует отметить, что, по данным исследований, на основании которых препарат получил одобрение FDA, ранолазин не оказывал влияния на ЧСС и артериальное давление (АД) и обычно хорошо переносился. При оценке профиля безопасности ранолазина опасение вызывало отмеченное в исследованиях удлинение корригированного интервала QT без клинических случаев развития опасных аритмий типа torsades de pointes. Это обстоятельство, влияющее на профиль безопасности препарата, было предметом детального изучения в исследовании Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST ACS (MERLIN-TIMI) 36, которое будет обсуждаться далее.

Фармакодинамика. Ранолазин – действующее вещество препарата Ранекса® («Берлин-Хеми/А.Менарини») – является ингибитором ПНТ в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии; снижение избытка внутриклеточного кальция способствует диастолическому расслаблению миокарда и, таким образом, снижает напряжение стенки желудочков в диастолу. Клиническим свидетельством ингибирования ПНТ под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT c учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развития толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значительное преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при выполнении тредмил-теста при приеме в дозе 500–1000 мг 2 раза в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза–эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд/мин) и незначительное снижение систолического АД (<3 мм рт. ст.).

Фармакокинетика. Всасывание. После приема ранолазина внутрь его максимальная концентрация в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности.

Выделение. В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Рандомизированные клинические исследования ранолазина. Влияние ранолазина на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изучено в нескольких клинических исследованиях у больных со стабильной стенокардией.

Исследование Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina (MARISA) – это плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по изучению влияния разных доз ранолазина (500; 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в день) на общую продолжительность нагрузки у 191 больного с приступами стенокардии, ограничивающими физическую активность (рис. 3). Все дозы ранолазина хорошо переносились и были эффективными в снижении частоты приступов стенокардии и увеличении продолжительности нагрузки (на 94, 103 и 116 с, р<0,005 по сравнению с плацебо), когда использовались в монотерапии [9].

Combination Assessment of Ranolizine in Stable Angina (CARISA) – это рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с 3 параллельными группами с использованием двойного слепого метода, в котором в качестве первичной цели сравнивалась эффективность ранолазина 750 мг или 1000 мг против плацебо на продолжительность нагрузки на тредмиле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение максимальных доз атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать толерантность к физической нагрузке (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в обоих группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо, р=0,01) и увеличилось время до начала приступа стенокардии (рис. 4) [14].

В исследовании Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment with Amlodipine (ERICA) изучалась возможность уменьшить выраженность стенокардии, если ранолазин присоединить к максимальной рекомендуемой дозе амлодипина, на фоне которой сохранялись приступы болей. Было включено 565 больных с верифицированной ИБС, принимающих максимальную дозу амлодипина и имеющих не менее 3 приступов стенокардии в неделю. Больных рандомизировали для приема 100 мг ранолазина против плацебо 2 раза в день в течение 6 нед. Было показано, что ранолазин в комбинации с амлодипином значительно снизил частоту приступов по сравнению с монотерапией амлодипина (средняя частота приступов в неделю 2,88 против 3,31, р=0,028; средняя потребность в нитроглицерине за неделю 2,03 против 2,68, р=0,014; рис. 5) [16].

В одном из последних крупных исследований MERLIN-TIMI 36 изучались эффективность и безопасность ранолазина у 6560 больных с ОКС без подъема ST. Хотя первичная конечная точка в этом исследовании не была достигнута (снижение комбинации сердечно-сосудистая смерть, ИМ и повторная ишемия в группе ранолазина по сравнению с группой стандартной терапии), частота повторной ишемии была достоверно меньше в группе ранолазина (13,9% против 16,1%; рис. 6) [11].

Профиль безопасности. В целом ранолазин продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелательными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были: запор, головокружение, тошнота, головная боль, астения и периферические отеки [9, 14, 16].

В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность корригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и на развитие torsades de pointes [9, 14]. Более крупное исследование MERLINTIMI у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в популяции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизнеопасных аритмий. Синкопы и постуральная гипотония встречались у принимающих высокие дозы препарата (до 2000 мг/сут). Однако при холтеровском мониторировании в первые 7 дней лечения в исследовании MERLIN-TIMI не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [17]. Нежелательные эффекты в большинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до максимальных с оценкой эффективности и переносимости.

В исследовании MERLIN не было получено данных об эффективности ранолазина в профилактике смерти или развития ИМ на протяжении периода наблюдения, но был подтвержден его высокий профиль безопасности и хорошая переносимость, а также получены новые доказательства антиангинальной эффективности препарата. В новых рекомендациях по лечению больных стабильной стенокардией (АНА/АСС, США) ранолазин является препаратом 2-й линии для интенсификации антиангинальной терапии в случае недостаточной эффективности препаратов 1-й линии [4].

Таким образом, в ходе 3 клинических плацебо-контролируемых исследований – в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии при добавлении к другим антиангинальным средствам, – ранолазин, по данным тредмил-теста, увеличивал время безболевой ходьбы, общее время выполнения физической нагрузки, время до появления ишемических изменений на электрокардиограмме, уменьшал число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Показанием к применению ранолазина является стабильная стенокардия.

Препарат противопоказан в следующих ситуациях:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелая;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.);
• одновременное применение с антиаритмическими препаратами Iа класса (например, дофетилид), III класса, включая соталол (с амиодароном – с осторожностью).

Дозирование. Рекомендованная начальная доза препарата ранолазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи.

Комбинированная антиангинальная терапия

При недостаточной эффективности одного препарата антиангинальную терапию следует конструировать в соответствии с индивидуальными особенностями больного. Если приступы стенокардии сохраняются на фоне приема БАБ, следует присоединить дигидропиридиновые АК или нитраты, при ЧСС более 60 уд/мин следует присоединить ивабрадин. Антиангинальная терапия может проводиться с помощью 3 и более антиишемических препаратов, например, БАБ, АК, нитраты, метаболические и др.

Реваскуляризация миокарда для лечения стенокардии

В соответствии с рекомендациями ЕОК при неэффективности 2 антиангинальных препаратов необходимо обсудить вопрос о проведении коронароангиографии и применении инвазивных методов лечения [2]. Следовательно, кандидатами на реваскуляризацию миокарда, которая может осуществляться как с помощью разных вариантов операций коронарного шунтирования, так и коронарной ангиопластики, являются пациенты, у которых медикаментозная терапия не обеспечивает удовлетворительный контроль симптомов; неинвазивные методы диагностики демонстрируют наличие распространенной зоны ишемии; имеется высокая вероятность успеха при допустимом риске послеоперационных осложнений. Выбор метода реваскуляризации основывается на следующих факторах: риск развития осложнений и смерти после вмешательства; вероятность успеха, включая техническую возможность выполнения ангиопластики или коронарного шунтирования; риск рестеноза или окклюзии шунта; полнота реваскуляризации; наличие сахарного диабета; опыт лечебного учреждения; желание больного. Окончательное решение принимается коллегиально – «коронарная» команда в составе лечащего кардиолога, интервенционного ангиолога (рентгенохирурга) и кардиохирурга.

Критерии эффективности лечения

Эффективность антиангинальных препаратов подвержена значительной индивидуальной вариабельности. Для достижения более полного эффекта, как уже отмечалось, нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов.

Терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I функциональный класс из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни [1, 2]. Если лечение 2 препаратами не позволяет добиться уменьшения симптомов, то целесообразно оценить возможность проведения реваскуляризации миокарда.

Качество жизни у больных со стенокардией

Несмотря на большие достижения медикаментозных и инвазивных технологий, у значительной часто больных с ИБС сохраняется стенокардия. Это не только транслируется в заметное ухудшение качества их жизни, но также представляет и крупную проблему здравоохранения [18, 19].

В исследованиях с ранолазином изучались разные индикаторы состояния здоровья и качества жизни: Сиэтловский опросник при стенокардии, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [11, 17, 19]. В частности, при дополнительном анализе результатов исследования MERLIN-TIMI было показано, что наибольшие преимущества при назначении ранолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и, в основном, были связаны с уменьшением числа приступов стенокардии [19]. В 2013 г. ранолазин был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения стабильной стенокардии.

Заключение

В арсенале врача для успешного медикаментозного лечения больного со стабильной стенокардией имеется достаточное количество лекарственных препаратов с доказанными клиническими эффектами, а появление ранолазина в клинической практике в нашей стране еще больше увеличивает потенциал антиишемической терапии. Использование всех возможностей антиангинальной терапии позволяет рассчитывать на получение оптимального результата при лечении больных со стабильной стенокардией, что в долгосрочной перспективе не уступает методам инвазивного лечения.

Литература

1. ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Прил. 4). 2008.
2. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81.
3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ИБС: стратегия и тактика лечения. 3-е изд. М.: МИА, 2012.
4. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2012; 126: e354–e471.
5. Aslam S, Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther 2010; 27 (4): 193–201.
6. Letienne R, Vie B, Puech A et al. Evidence that ranolazine behaves as a weak b1- and b2-adrenoceptor antagonist in the cat cardiovascular system. Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol 2001; 363 (4): 464–71.
7. Allely MC, Brown CM, Kenny BA et al. Modulation of alpha 1-adrenoceptors in rat left ventricle by ischaemia and acyl carnitines: Protection by ranolazine. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21 (6): 869–73.
8. Zhao G, Walsh E, Shryock JC et al. Antiadrenergic and hemodynamic effects of ranolazine in conscious dogs. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57 (6): 639–47.
9. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (8): 1375–82.
10. Estacion M, Waxman SG, Dib-Hajj SD. Effects of ranolazine on wild-type and mutant hNav1.7 channels and on DRG neuron excitability. Mol Pain 2010; 6: 35.
11. Melloni C, Newby LK. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (1): 9–16.
12. Dobesh PP, Trujillo TC. Ranolazine: A new option in the management of chronic stable angina. Pharmacotherapy 2007; 27 (12): 1659–76.
13. Siddiqui MA, Keam SJ. Ranolazine: A review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs 2006; 66 (5): 693–710.
14. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291 (3): 309–16.
15. US Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda. gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%20Letter.pdf. Accessed April 4, 2007.
16. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 566–75.
17. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al. Evaluation of a novel anti-ischemic agent in acute coronary syndromes: Design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less
Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 trial. Am Heart J 2006; 151 (6): e1181–e1189.
18. Arnold SV, Morrow DA, Lei Y et al. Economic impact of angina after an acute coronary syndrome: Insights from the MERLIN-TIMI 36 trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2 (4): 344–53.
19. Arnold SV, Morrow DA, Wang K et al. Effects of ranolazine on disease-specific health status and quality of life among patients with acute coronary syndromes: Results from the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1 (2): 107–15.

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, clinical trials, ranolazine, SCAD, ИБС, клинические исследования, ранолазин, стенокардия напряжения

Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности – фокус на бисопролол

Номер журнала: май 2012  

Н.В.Стуров, Т.В.Ляпунова
Медицинский факультет РУДН, Москва

Современная кардиология прошла долгий путь, прежде чем b-адреноблокаторы (БАБ) заняли прочные позиции в схемах лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Тем не менее, препараты этой группы используются при ХСН недостаточно широко. К средствам с наиболее убедительно доказанной эффективностью при ХСН относится бисопролол (Конкор). Статья посвящена обзору важнейших клинических исследований бисопролола при ХСН.
Ключевые слова: бисопролол, ХСН, клинические исследования.

Читать полностью

Категория : Статьи
Tags : бисопролол, клинические исследования, ХСН

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • В Крыму при столкновении поезда и легковушки погибли четыре человека 28/03/2023
  • Истребитель Су-27 ВВС Украины был сбит в ходе атаки дронов "Герань-2" 28/03/2023
  • От Великого поста к радости Пасхи: Православный календарь на апрель 28/03/2023
  • На грузинский Батуми обрушился сильнейший за десятилетия ураган 28/03/2023
  • Звезда "Страны глухих" Дина Корзун: Как я пришла в сознание 28/03/2023
  • Правда ли, что чиновникам будут давать льготную ипотеку 28/03/2023
  • Как меняются цены на вторичном рынке жилья в регионах 28/03/2023

Ключевые слова

treatment бемипарин bemiparin дети инфаркт миокарда pregnancy реабилитация neurology урология беременность хирургия surgery профилактика диагностика эндокринология urology diagnostics артериальная гипертензия internal medicine pediatrics инсульт пробиотики children педиатрия endocrinology probiotics хроническая сердечная недостаточность кардиология cardiology гинекология неврология ревматология rheumatology клинический случай clinical case prevention oncology diabetes mellitus терапия rehabilitation острый коронарный синдром онкология gynecology arterial hypertension сахарный диабет
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"