Авторы: Р.В. Роюк, А.Д. Каприн, С.К. Яровой
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10045
Авторы: Е.А. Барабанова, А.А. Аракелянц, Т.Е. Морозова, Т.В. Заугольникова
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10067
Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2018-10014
Курский государственный медицинский университет, Курск
В статье представлены обобщенные данные о течении ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, а также приведены схемы развития диабетического сердца и нестабильной атеросклеротической бляшки при данной патологии.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сахарный диабет.
E.V.Tregubenko, A.S.Klimkin
Kursk State Medical University, Kursk
The article presents summary data on the course of ischemic heart disease in patients with type 2 diabetes, as well as schemes of changes occurring in the heart of a patient with diabetes and the development of unstable atherosclerotic plaque in the given pathology.
Keywords: ischemic heart disease, myocardial infarction, diabetes mellitus.
Сведения об авторах:
Климкин Александр Сергеевич – клинический интерн кафедры неврологии и нейрохирургии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Трегубенко Елена Васильевна – клинический интерн кафедры эндокринологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Городская клиническая больница №52, Москва
В статье приводится результат исследований, показавший клиническую эффективность применения карведилола и орнитина в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью в сочетании с алкогольной болезнью печени.
Ключевые слова: карведилол, орнитин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, алкогольная болезнь печени, печеночная энцефалопатия.
Сведения об авторах:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Терещенко Ольга Игоревна – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Жуколенко Людмила Витальевна – к.м.н. кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Томова Алена Игоревна – к.м.н., врач отделения гастроэнтерологии ГКБ № 52
Слободкина Галина Стефановна – заведующая отделением гастроэнтерологии ГКБ № 52
A.G. Evdokimova, A.V. Tomova, O.I. Tereschenko, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina
A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University
City Clinical Hospital №52, Moscow
The paper presents the results of the trials that showed clinical effectiveness of carvedilol and ornithine in complex treatment of ischemic heart disease, postinfarction cardiosclerosis and chronic heart failure with concomitant alcohol liver disease.
Keywords: carvedilol, ornithine, ischemic heart disease, chronic heart failure, alcohol liver disease, hepatic encephalopathy.
===
За последние десятилетия отмечается стремительный рост заболеваемости хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По мнению эпидемиологов, она станет главной причиной смертности в XXI веке.
Распространенность клинически выраженной ХСН, согласно первому Российскому исследованию ЭПОХА-ХСН, составляет в среднем 5,5% [1]. Однако внутри определенных популяционных групп ХСН выявляются специфические для нашей страны особенности. Установлено, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), которые в 80% случаев являются причиной развития ХСН [1–4 ]. Увеличение приема алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в странах Европы, США и России. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных хроническим алкоголизмом. В исследованиях ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН [5]. Выявлено, что 63,9% пациентов с ХСН злоупотребляют алкоголем, доля которых увеличивается среди больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) и составляет 66,5%.
Печень наиболее подвержена действию алкоголя, так как именно в печени происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы, образующийся ацетальдегид приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП): стеатозу, хроническому алкогольному гепатиту и циррозу. При ХСН поражение печени развивается в достаточно большом числе случаев в виде гепатомегалии, как классического проявления застоя, однако, в большинстве своем она не является прогностически значимой [5–7].
Сочетание ИБС с ХСН и АБП является взаимоотягощающим и создает определенные трудности в терапии этих состояний. По современным представлениям липофильные бета-адреноблокаторы (БАБ) обладают доказанной эффективностью в отношении ХСН. Однако их применение у больных с АБП может усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз ХСН [ 8–11].
В настоящем исследовании оценивалась эффективность карведилола (акридилол, Акрихин, РФ) и L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц, Мерц Фарма ГмбХ и Ко, Германия) у больных с ХСН II-III ФК (по NYHA) на фоне ИБС и АБП в составе комплексной терапии.
Карведилол – неселективный b1, b2 и a1-адреноблокатор, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, не имеет внутренней симпатомиметической активности и обладает минимальной липофильностью. При введении препарат всасывается быстро и достаточно полно. Максимальная концентрация в плазме достигается через час и обычно пропорциональна принятым пероральным дозам. Биодоступность составляет 25–30%. Препарат связывается с белками плазмы на 98%. Период полувыведения составляет около 6 ч. Карведилол метаболизируется, в основном, в результате окисления ароматического кольца, глюкоронизации и сульфирования. Диметилизация и гидрооксиляция фенолового кольца приводит к появлению трех активных метаболитов с бета-блокирующим действием, оказывающие антиишемический, антипролиферативный и антиоксидантный эффекты.
На основании проведенных международных исследований (COMET, COPERNICUS) карведилол рекомендован как препарат основного ряда в лечении ХСН (Класс рекомендаций I, уровень доказательства А) [1].
Второй препарат состоит из двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата, контролирует гипераммониемию за счет связывания с аммонием. Препарат активирует ферменты: карбамилфосфатазу и орнитинкарбамилтрансферазу, участвует в синтезе мочевины. L-орнитин L-аспартат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени с обезвреживанием нейротоксинов и регулирует метаболизм в гепатоцитах, что приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии и регрессу порто-кавальных коллатералей. Одно из важных свойств препарата связано с ингибированием катаболизма белка в мышцах, нормализацией соотношения содержания аминокислот крови и с оказанием антиоксидантного эффекта [9–11].
Цель исследования: изучить клиническую эффективность карведилола и L-орнитина L-аспартата в составе комплексной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты по показаниям), оценить их влияние на качество жизни, показатели центральной гемодинамики, процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ), показатели воспалительной активности энзимов в сыворотке крови у больных ХСН II-III ФК с ИБС и АБП.
Материал и методы
Обследовано 93 пациента в возрасте 45-75 лет, средний возраст 58,2 ±1,2 лет, с ХСН II-III ФК. Причиной развития ХСН у всех больных явилась ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% по данным эхокардиографии.
Все больные подписали информированное согласие на проводимую терапию со строгим отказом от приема алкоголя.
Диагноз АБП ставился на основании результатов опросника CAGE, клинических проявлений, биохимических показателей, УЗИ признаков поражения печени, повышения титра IgА, консультации невролога.
В исследование не включались больные с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с острым коронарным синдромом, со стойкой гипотонией (АД £90/60 мм рт. ст.), синдромом слабости синусового узла, АV-блокадой II-III степени, страдающие выраженной брадикардией (<50 уд./мин), клинически значимыми обструктивными заболеваниями легких.
АБП была диагностирована у 59 пациентов, из них у 39% (23 человека) диагностирован стеатоз; у 39,5% (18 человек) – хронический алкогольный гепатит (ХАГ), у 30,5% (18 человек) – цирроз печени (ЦП).
В условиях стационара достигалась стабилизация клинического состояния больных, когда не повторялись приступы сердечной астмы, прекращалось нарастание одышки, наступал стабильный положительный диурез и появлялась возможность перевода на терапию per os.
Больные были распределены на 3 группы методом свободной выборки. Больные 1-й группы (37 человек), имеющие ХСН на фоне ИБС, получали карведилол в дозе 12,5–50мг в сутки (в среднем 32,8+4,7 мг в сутки) в дополнение к комплексной терапии, включающей каптоприл в средней дозе 25,8+1,5 мг в сутки, диуретики, сердечные гликозиды (0,25 мг в сутки) у 12 человек (32,4%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Пролонгированные нитраты (моночинкве 20–40мг в сутки) получали 14 пациентов (37,8%), со стенокардией II–III ФК.
Больные 2-й группы (32 человека) – страдающие ХСН на фоне ИБС и АБП получали карведилол в дозе 6,25 – 37,5 мг/сутки (в среднем 25,4 ± 1,6 мг/сутки), L-орнитин-L-аспартат в дозе 5 г гранулята 2 раза в сутки в течение 2-х недель, а затем 5 г/сутки – 4месяца. Базисная терапия включала каптоприл (в дозе 12,5–50 мг) в средней дозе 22,6±2,3 мг/сутки; дигоксин (0,25мг) применялся у 11 больных (34,3%) с мерцательной тахиаритмией, нитраты (моночинкве 20–40 мг) у 9 больных (28%) – со стенокардией II–III ФК.
Контрольную группу №3 составили 27 больных ХСН с ИБС и АБП, получавших карведилол 6,25–37,5 мг/сутки (26,3±3,5 мг/сутки)., базисную терапию каптоприлом в дозе 12,5-50 мг/сутки (в среднем 25,6±5,4 мг/сутки); дигоксин применялся у 8 (30%) больных с мерцательной аритмией, пролонгированные нитраты – моночинкве 20-40 мг/сутки у 6 больных (20%) со стенокардией II-III ФК. В 3 группе больные не принимали L-орнитин-L-аспартат. В качестве гепатопротектора был назначен гептрал в дозе по 400 мг 2 раза в сутки 2 недели, а затем 400 мг/сут – 4 месяца. Основные клинические характеристики группы наблюдений представлены в таблице 1.
Группы наблюдений исходно существенно не отличались по основным клиническим характеристикам, кроме ТЦП, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы карведилола проводился методом титрования с этапами не менее 2 недель под тщательным контролем клинического состояния больного, уровня АД, ЧСС, суточного диуреза, трансаминаз. Подбиралась клинически эффективная доза препарата, целевой дозой считалось 25–37,5 мг/сутки с учетом нарушения метаболических процессов печени у больных с АБП, в 1-ой группе больных ХСН с ИБС целевая доза считалась 25–50 мг/сут.
В работе использовались общеклинические методы исследования с учетом динамики ХСН на этапах титрования карведилола, далее ежемесячно до 4 месяцев лечения. Оценивалась динамика следующих симптомов: наличие одышки, акроцианоз, набухание шейных вен, приступы сердечной астмы, застойные хрипы в легких, число дыханий, ЧСС, АД, гепатомегалия, признаки портальной гипертензии, периферические отеки, динамика веса тела, объем живота на уровне пупка, динамика показателей трансаминаз, ЩФ, ГГТП. Для определения толерантности к физической нагрузке использовалась проба с 6-минутной ходьбой. Качество жизни больных оценивали с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов, наилучшему качеству жизни соответствует 0 баллов, наихудшему – 105 баллов. Тест на цифровую последовательность (ТЦП) использовали для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии. Исследование параметров центральной гемодинамики осуществлялось ЭХОКГ методом на аппарате VOLUSON-730 Expert (США) по стандартной методике. Изучались показатели: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры в см, конечно-систолический объемы (КСО) ЛЖ в мл, ударный объем (УО) ЛЖ в мл и ФВЛЖ в %, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (см) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ (см) в конце диастолы, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ (г/м2).
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и контроля АД проводилось суточное мониторирование ЭКГ и АД с помощью портативного регистратора (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08с после точки j, продолжительностью не менее 1 минуты. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistaka 6.0» (Statsoft, США).
Результаты исследования
За 4 месяца наблюдения за больными отмечено, что терапия карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом в комплексной терапии хорошо переносилась всеми пациентами, отмены и отказов от приема препаратом не было.
Было отмечено, что течение ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП протекает более неблагоприятно, что приводит к удлинению сроков госпитализации и замедлению обратного развития клинических, гемодинамических и биохимических показателей.
Во второй группе больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат через 4 месяца отмечалось более выраженное (по сравнению с контрольной группой) улучшение клинического состояния больных; наблюдался более ускоренный регресс клинических, гемодинамических и биохимических показателей ХСН и признаков поражения печени по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении одышки, отеков, асцита, явлений портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В целом отмечено уменьшение сонливости, нормализация ритма сна, улучшение памяти, внимания, снижение астериксиса и размашистого тремора рук, астенического синдрома у 85% больных второй группы и у 65% больных третьей группы.
Динамика изменений тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой), средний балл качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 2.
К концу срока наблюдения положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась во всех группах, однако, более выраженный достоверный характер изменения в сторону улучшения были в первых двух группах больных, получавших терапию карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом.
Все больные с АБП, наблюдаемые нами в стационаре, страдали печеночной энцефалопатией (ПЭ) латентной, I–II стадии. Для оценки степени выраженности ПЭ применялся тест на цифровую последовательность в начале и в конце срока наблюдения. Как видно из таблицы 2 скорость выполнения ТЦП возросла в среднем во 2-й группе на 54,4 с, а у лиц в контрольной группе на 28,6 с (р<0,05), что указывает на обратимость печеночной энцефалопатии на фоне проводимой терапии карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом. В 1-й группе клинически выраженных признаков энцефалопатии не наблюдалось исходно. Изучались основные показатели гемодинамики, представленные в табл. 3.
По данным ЭХОКГ у больных ХСН во всех трех группах исходно выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочная гипертензия более значимые у больных с АБП.
Через 4 месяца во всех группах отмечалось уменьшение размера желудочков, ИММ ЛЖ, повышение ФВ, уменьшение степени легочной гипертензии. Положительная динамика перечисленных показателей была более выражена в 1-й и 2-й группах, т.е. у больных без АБП и в группе больных с АБП, принимавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат.
Следует отметить, что во 2-й группе получены достоверные положительные изменения центральной гемодинамики (ЦГД) и дезадаптивного ремоделирования, по сравнению с контрольной группой. Так ФВЛЖ, как интегральный показатель улучшения систолической функции, возросла на 28%, а в контрольной группе на 19% (p<0,05). Среднее ДЛА во второй группе снизилось более значимо – на 25%, что указывает на способность L-орнитина L-аспартата при длительной терапии регрессировать портоковальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности.
Таким образом, включение карведилола и L-орнитина L-аспартата в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС с АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.
Через 4 месяца, по данным суточного мониторирования и ЭКГ, во всех группах наблюдения общая длительность эпизодов ББИМ и число эпизодов ББИМ за сутки снизилось в первой группе на 39,8 % и 44,2 %, во второй группе на 40,1 % и 45,2 %, а в третьей группе на 37,6 % и 42,1 % соответственно.
Нами были изучены биохимические параметры на фоне проводимой терапии. В первой группе наблюдения к началу титрования карведилола средние значения АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП существенно не отличались от нормы. Динамика указанных параметров была выраженной во 2-ой и 3-ей группах больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с АБП.
Так, под влиянием улучшения гемодинамических параметров, прямого воздействия L-орнитина-L-аспартата через 4 месяца показатели воспалительной активности энзимов: АСТ, АЛТ, ЩФ, g-ГТП у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшилось на 86,2%, 69,6%, 68,3%, 55% соответственно (p<0,05).
При хроническом алкогольном гепатите (n=9) АСТ, АЛТ, ЩФ, γ-ГТП уменьшились на 83,3%, 71%, 50%, 48,6% соответственно. Динамика показателей была достоверной (p<0,05). При циррозе печени (n=10) АСТ и АЛТ снизились на 36%, ЩФ – на 46%, γ-ГТП на 53% (p<0,05).
Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах допустимых нормальных величин в среднем с 5,2±09 до 7,2±1,2 ммоль/л, что косвенно доказывает выведения аммиака через образования мочевины с помощью L-орнитина L-аспартата.
В контрольной группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – ХГ, у 8 – цирроз печени. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе, по средним данным АСТ и АЛТ снизились на 25 и 16%, ЩФ – на 16%, g-ГТП на 23%.
Результаты полученных исследований указывают на выраженную клиническую эффективность L-орнитина L-аспартата в виде снижения активности энзимов, достигших в итоге по средним данным нормальных значений АСТ и АЛТ при стеатозе и ХГ. Динамика показателей ЩФ и g-ГТП также была положительной, но не достигла нормальных значений. Отмечались положительные сдвиги в синтетической и нарастании дезинтоксикационной функций печени.
Выводы
1.Применение карведилола и L-орнитина L-аспартата в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП является безопасным и эффективным методом лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ, уменьшает явления печеночной энцефалопатии.
2. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ХСН с ИБС и АБП улучшает параметры центральной гемодинамики, замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования левого и правого желудочков, уменьшает выраженность легочной гипертензии.
3. Включение карведилола в состав терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитина L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.
1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (четвертый пересмотр). М.: 2013.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний здоровья населения России. Журнал Сердце 2003; 2: 58–62.
3. Shaper A., Wannamethee S. Alcohol intake and mortality in middle aged men with diagnosed coronary heart disease. Heart. 2000; 83 (4): 394–399.
4. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность ч.1 Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал Сердечная недостаточность. 2004; 5: 252–255.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 3: 116–121.
6. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени. Рос. мед. вестник. 1998; 1: 40–44.
7. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А.Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность. 2005; 6: 1: 28–32.
8. Евдокимова А.Г. Современные аспекты комплексной терапии ИБС с хронической сердечной недостаточностью и алкогольной болезнью печени. Труды ХV Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009; 2: 97–113.
9. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Евдокимов В.В. Применение L-орнитин- L-аспартата и карведилола в комплексной терапии ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени. Журнал врач-аспирант. 2011; 2: 265–272.
10. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Библиотека РМЖ. 2001; 3: 1: 25–27.
11. Carrao G., Rubbiati L., Bagnardi V. et al. Alcohol and Coronary heart disease: a meta – analysis. Addiction. 2000; 95 (10): 1505–1523.
Российский университет дружбы народов, Москва
В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.
Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
N.V. Sturov
PFUR, Moscow
The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.
Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.
===
В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.
Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом – ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупным клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его бόльшую экономическую доступность, в сравнении с другими ИАПФ и сартанами.
Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и прогрессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротического поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатодреналовой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].
Эналаприл в лечении артериальной гипертензии
Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.
Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 пациента (мужчин 49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.
В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоротиазида (разница в 13,1‰), а также по показателю «Коронарные события» (7,3‰ в пользу эналаприла).
Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.
В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (n=470) с инсулиннезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии эналаприлом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).
Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.
Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда
Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.
Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо – n=2117, группа эналаприла – n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).
В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0.001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].
В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].
Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилатировалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].
Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.
Эналаприл при ХСН
Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.
Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% — дилатационная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.
Исследование SOLVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин – 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность эналаприла уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования SOLVD [18].
В исследовании SOLVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (p<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особенно выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].
На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].
Особенности препарата Берлиприл
Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25–75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].
У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60–70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата – активного метаболита с биодоступностью около 10% – образуется ещё до попадания в кровоток.
Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество – эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. . В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.
Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р <0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному эналаприлу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.
1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S–23S.
2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.
3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.
4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18–21.
5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698–706.
6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645–52.
8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.
9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.
10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.
11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.
12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.
13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764–70.
14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.
15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.
16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–35.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.
19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.
20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.
21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13–24.
22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13. 37–42.
А.М.Шилов, А.О.Осия
Первый Московский государственный медицинский университет им И.М.Сеченова
Рост частоты хронических болезней и их сочетания вызывают трудности в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения ишемической болезни сердца. Показано у 28 больных с ишемической болезнью сердца, осложненной анемией, что увеличение уровня гемоглобина способствует нормализации соответствий между потреблением миокардом кислорода и величиной коронарного кровотока, и таким образом обеспечивается необходимый энергобаланс для эффективной работы сердца как насоса – увеличение фракции выброса и толерантности к физическим нагрузкам.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, железодефицитная анемия, комплексная терапия.
Читать полностью
В.П. Лупанов
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва
В статье показана роль нитратов в терапии хронической ИБС и стабильной стенокардии. Рассмотрены показания, противопоказания к нитратам, возможности применения основных препаратов, профилактика толерантности к нитратам. Даются рекомендации по лечению различных групп больных ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, лечение, ди- и мононитраты, толерантность к нитратам.