Авторы: Н.В. Ноздрюхина, Е.Н. Кабаева, Е.В. Кирилюк, К.А. Тушова, А.А. Каримов
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10068
Результат по ключевому слову: инсульт
И.С. Явелов
Кафедра клинической кардиологии Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
В статье приводится обзор клинических исследований по использованию ривароксабана с целью профилактики кардиоэмболий у пациентов на фоне неклапанной фибрилляции предсердий.
Ключевые слова: ривароксабан, неклапанная фибрилляция предсердий, кардиоэмболия, инсульт, профилактика.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической кардиологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
Practical Features of Rivaroxaban Use for Prevention of Cardioembolic Complications in Non-Valvular Atrial Fibrillation
I.S. Yavelov
Department of Clinical Cardiology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Paper reviews clinical trials on the usage of rivaroxaban for prevention of cardioembolic events in patients with non-valvular atrial fibrillation.
Keywords: rivaroxaban, non-valvular atrial fibrillation, cardioembolic event, stroke, prevention.
===
Длительное (неопределенно долгое) применение пероральных антикоагулянтов – наиболее действенный способ медикаментозного предупреждения кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий (ФП) [1–3]. Этот подход превосходит по эффективности антиагреганты (как монотерапию ацетилсалициловой кислотой, так и ее сочетание с клопидогрелом) [4–7]. В настоящее время очевидно, что использование пероральных антикоагулянтов оправдано у больных с факторами риска инсульта вне зависимости от клинического варианта ФП (пароксизмальная, постоянная или персистирующая) [8]. Кроме того, в ряде крупных контролируемых исследований доказано, что наряду с антагонистами витамина К у больных с неклапанной ФП могут использоваться новые пероральные антикоагулянты, обладающие рядом клинических и практических преимуществ [1–3, 9–12].
В этом сообщении будут представлены факты, определившие современные представления о месте одного из новых пероральных антикоагулянтов – ривароксабана – в профилактике инсульта и сердечных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы у больных с неклапанной ФП.
Основные результаты исследования ROCKET AF
Клинические доказательства пользы применения ривароксабана при ФП, ставшие основой для его одобрения регулирующими инстанциями к применению по этому показанию на практике, были получены в крупном многоцентровом (1178 лечебных учреждений в 45 странах) двойном слепом плацебо-контролируемом исследование ROCKET AF, в которое рандомизировано 14264 больных с наличием ФП в сочетании с сердечно-сосудистыми факторами риска [12]. Критерии включения были сформулированы таким образом, чтобы способствовать отбору больных с наиболее высоким риском инсульта. В итоге средний балл по шкале CHADS2 составил 3,5, 87% больных имели 3 балла и выше, в 54% случаев в анамнезе отмечалось наличие инсульта, транзиторной ишемической атаки или системной (артериальной) тромбоэмболии (табл. 1). Среди критериев невключения – наличие гемодинамически значимого митрального стеноза или протеза клапанов сердца. Соответственно, очевидно, что ривароксабан был изучен при «неклапанной» ФП при наиболее «консервативной» трактовке данного определения, когда учитывается только гемодинамически значимый митральный стеноз. При этом различные другие варианты гемодинамически значимой патологии клапанов сердца имели 1992 (14,1%) больных (митральная регургитация в 90% случаев, аортальная регургитация в 25%, аортальный стеноз в 11%, предшествующие вмешательства на клапанах сердца у 5% больных) [13, 14]. Нельзя было также включать больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин и имеющих потребность в использовании сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. С практической точки зрения важно, что не все критерии невключения в данное клиническое испытание являются официальными противопоказаниями к применению ривароксабана у больных с ФП, однако сведения об эффектах препарата у этих категорий больных на сегодняшний день либо крайне ограничены, либо отсутствуют. Соответственно, ожидаемые результаты замены варфарина на ривароксабан у них не известны.
Ривароксабан использовали в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 15 мг 1 раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Медиана длительности наблюдения составила 1,96 года.
Основной целью исследования было продемонстрировать как минимум равную эффективность (эквивалентность) ривароксабана и варфарина в профилактике инсульта любой этиологии и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. Для этого в качестве основного способа оценки эффективности был запланирована оценка частоты указанных неблагоприятных исходов у больных, не имевших крупных отклонений от протокола клинического испытания и получивших как минимум одну дозу исследуемых препаратов, с учетом событий во время лечения и пределах двух дней после его прекращения. Если эквивалентность ривароксабана и варфарина будет продемонстрирована, планировалось оценить возможное преимущество одного из подходов при помощи анализа частоты неблагоприятных исходов у больных, получивших как минимум одну дозу исследуемых препаратов, при учете событий во время лечения и в пределах двух дней после его прекращения и вне зависимости от строгости следования протоколу (анализ safety, on-treatment). Кроме этого, было проведено сопоставление эффективности согласно принципу “по намерению лечить”, когда неблагоприятные события учитывались у всех рандомизированных больных вплоть до преждевременного прекращения приема исследуемых препаратов или официального окончания исследования (при этом в ближайшие 30 сут продолжали учитываться неблагоприятные исходы и в последнем случае большинство больных переводилось на «открытый» прием антагонистов витамина К, в основном варфарина) [15].
При анализе суммы случаев инсульта или артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы во время приема исследуемых препаратов в группе ривароксабана отмечено снижение риска указанных событий, достаточное для того, чтобы констатировать превосходство ривароксабана над варфарином (табл. 3, рис. 1, 2). Однако при анализе «по намерению лечить» достоверных различий между группами не было, и имелись основания говорить не более чем об их эквивалентности. Причина такого несоответствия может заключаться в некоторых особенностях проведения данного клинического испытания, которые, как представляется, стали причиной того, что преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности оказалось завуалированным. Так, согласно протоколу исследования ROCKET AF после окончания двойной слепой фазы клинического изучения больных следовало перевести на «открытый» прием антагонистов витамина К с целевым МНО 2–3. Соответственно, если в период двойного слепого изучения больной получал варфарин, он продолжили прием этого лекарственного средства в фактически уже подобранной дозе (уже на 3-и сутки более 60% подобных больных имели значения МНО 2–3). После прекращения приема ривароксабана подбор дозы антагонистов витамина К был начат заново, и доля больных со значениями МНО как минимум 2 на 15-е сут составляла менее 40%, а к 30-м сут – только 48,8% [15]. Кроме того, известно, что до проявления полного антитромботического эффекта антагонистов витамина К в любом случае проходит как минимум 5 сут от начала подбора дозы, а для реализации их клинических преимуществ и снижения частоты кровотечений может потребоваться 1–3 мес [7]. Все это свидетельствует о том, что во многих случаях больные из группы ривароксабана после окончания двойной слепой фазы исследования ROCKET AF на достаточно продолжительное время оставались фактически без адекватной защиты антикоагулянтами, поскольку период полувыведения у ривароксабана составляет около 12 ч.
В итоге в ближайший месяц после окончания двойной слепой фазы исследования частота тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана оказалась существенно выше, чем в группе варфарина (22 против 6; р=0,004) [рис. 3]. Очевидно, выявленная закономерность иллюстрирует опасность прекращения надлежащего применения антикоагулянтов у больных с неклапанной ФП и высоким риском инсульта даже на сравнительно короткое время. Представляется, что подобная тактика ведения больных при окончании исследования фактически нивелировала клиническое преимущество ривароксабана перед варфарином, достигнутое в период приема изучаемых препаратов. При исключении этого периода из анализа преимущество ривароксабана перед варфарином было продемонстрировано и при анализе «по намерению лечить» (рис. 2). Кроме того, в пользу преимущества ривароксабана перед варфарином по эффективности свидетельствует более низкая частота артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы (0,04% против 0,19% в год, соответственно; р=0,003). Однако поскольку общепринятым подходом к интерпретации основного результата клинического исследования является анализ «по намерению лечить» с учетом конечных точек за весь период наблюдения, в настоящее время основным итогом исследования ROCKET AF считают констатацию эквивалентности ривароксабана и варфарина в профилактике суммы случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий при неклапанной ФП [2, 3, 9].
Чтобы избежать неблагоприятных последствий при переходе с ривароксабана на антагонисты витамина К, для поддержанию достаточного уровня антикоагуляции в период смены антитромботического лечения в настоящее время рекомендуют начинать подбор дозы антагониста витамина К на фоне продолжающегося приема ривароксабана [9]. Прекратить прием ривароксабана можно не ранее достижения желаемого антитромботического эффекта антагонистов витамина К – как минимум через 5 сут после приема первой дозы и не ранее, чем два последовательных дня МНО будет находиться хотя бы на нижней границе целевого диапазона (не ниже 2). Поскольку на фоне приема ривароксабана возможно увеличение МНО, этот показатель рекомендуют измерять перед приемом очередной дозы ривароксабана, проконтролировать через 24 ч после отмены ривароксабана и в первый месяц определять более часто, пока МНО не стабилизируется (например, будет находиться в диапазоне 2–3 при трех последовательных определениях).
В целом совокупная частота крупных и клинически значимых некрупных кровотечений у получавших ривароксабан и варфарин существенно не различалась (табл. 3). Однако при более детальном анализе структуры геморрагических осложнений оказалось, что в группе ривароксабана реже отмечались смертельные кровотечения и кровотечения в критический орган (включая внутричерепные) и чаще – крупные желудочно-кишечные кровотечения. Иначе говоря, при использовании ривароксабана ожидается более редкое возникновение кровотечений с фатальными или мало обратимыми клиническими последствиями и более частое – не столь угрожающих и потенциально обратимых геморрагических осложнений.
Это подтверждается и более детальным анализом частоты желудочно-кишечных кровотечений [16]. Так, в группе ривароксабана был достоверно выше относительный риск возникновения крупных и клинически значимых некрупных кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта (на 61 и 26% соответственно). При этом наличие крупного кровотечения в основном констатировалось при снижении уровня гемоглобина или необходимости переливания более 2 единиц крови, в то время как смертность была очень низкой, а потребность в переливании более 4 единиц крови оказалась аналогичной в группах ривароксабана и варфарина. При прогнозировании крупных желудочно-кишечных кровотечений стоит учитывать, что они чаще возникали у мужчин, больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, лиц более старшего возраста, курящих, больных с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, имевших небольшую анемию и более низкий клиренс креатинина при включении в исследование.
Результаты анализа подгрупп в исследовании ROCKET AF
В клинических исследованиях в пределах ограничений, наложенных критериями включения и невключения, участвуют разнородные больные (разного пола, возраста, с различными сопутствующими заболеваниями, различным сопутствующим лечением и т.д.). Поэтому с практической точки зрения важно, на кого конкретно можно распространить результат, полученный в исследовании в целом. Получить эту информацию можно при анализе подгрупп.
При анализе “по намерению лечить” не было существенных различий между ривароксабаном и варфарином по влиянию на сумму случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы при персистирующей и пароксизмальной ФП, у мужчин и женщин; больных моложе 75 лет и более пожилого возраста; лиц разной расовой принадлежности; больных с массой тела до 70 и более 90 кг, с клиренсом креатинина ниже 50 и выше 80 мл/мин, с различными значениями шкалы CHADS2 (начиная с минимального, которое составляло 2), с хронической сердечной недостаточностью и без нее, с артериальной гипертензией и без нее, с сахарным диабетом и без него, при наличии ИМ в анамнезе и без него, а также при применении и не применении ацетилсалициловой кислоты, антагонистов витамина К или ингибиторов протонного насоса до включения в исследование [12]. Аналогичный результат был получен при анализе «safety, on-treatment» при том, что здесь речь шла о преимуществе ривароксабана перед варфарином по эффективности. Сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на результат сопоставления ривароксабана и варфарина по эффективности и безопасности [17].
Кроме того, есть результаты более детального анализа эффектов ривароксабана у отдельных категорий больных, которые наиболее часто встречаются в повседневной врачебной практике и/или характеризуются наиболее неблагоприятным прогнозом, включая высокую частоту возникновения осложнений.
Больные с патологией клапанов сердца. При ретроспективной оценке результатов анализ “по намерению лечить” выявил сопоставимую эффективность ривароксабана и варфарина при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы у больных с гемодинамически значимой патологией клапанов сердца (кроме митрального стеноза, который являлся противопоказанием для включения в исследование) и без нее [14]. При этом у больных без гемодинамически значимой патологии клапанов риск крупных кровотечений во время лечения был сопоставим с варфарином при более низком риске внутричерепных кровотечений, а то время как при наличии патологии клапанов частота крупных кровотечений оказалась выше, а внутричерепных – не меньше, чем на варфарине. Причины этих различий пока не ясны при том, что само их существование нуждается в подтверждении. Соответственно, на сегодняшний день представляется, что наличие некоторых видов патологии клапанов сердца не является препятствием к применению ривароксабана, который и в этой клинической ситуации по крайней мере не уступает варфарину по эффективности.
Больные с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе. При первоначальном анализе результатов исследования ROCKET AF отмечено преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности у больных высокого риска без инсульта/транзиторной ишемической атакой/артериальной тромбоэмболией не в сосуды центральной нервной системы в анамнезе и фактически равная с варфарином эффективность во вторичной профилактике этих осложнений (р для не случайности различий 0,072 при анализе «по намерению лечить» и 0,039 при анализе «safety, on-treatment») [12]. В дальнейшем при более детальном анализе с учетом различий по другим факторам риска, способным оказать влияние на прогноз, существенных различий в эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина у больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе и первичной профилактике этих осложнений не найдено (р для не случайности различий по влиянию на сумму случаев инсульта и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы составило 0,23 при анализе «по намерению лечить» и не было статистически значимым при анализе «safety, on-treatment») [18]. Однако и здесь в первичной профилактике отмечалась тенденция к большей эффективности ривароксабана в сравнении с варфарином, в то время как во вторичной они оказались фактически равны. В целом, если указанные различия в сравнительной эффективности ривароксабана и варфарина в первичной и вторичной профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП действительно существуют (а не появились из-за влияния случайности или неучтенных исходных различий между больными), это не противоречит суждению о как минимум равной эффективности двух изученных лекарственных средств. Кроме того, во вторичной профилактике инсульта сохраняются преимущества ривароксабана по безопасности, включая более низкий риск смертельных и внутричерепных кровотечений.
Больные с нарушенной функцией почек. В исследовании ROCKET AF больные с клиренсом креатинина 30–59 мл/мин вне зависимости от проводимого лечения имели более высокую частоту ишемических осложнений и кровотечений, чем при более высоком клиренсе креатинина [19]. Вместе с тем, результаты сопоставления эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина у больных с нарушенной и относительно сохранной функцией почек оказались аналогичными и полностью воспроизводили результаты исследования в целом (включая меньшую частоту кровотечений в критический орган и смертельных кровотечений). Соответственно, очевидно, что уменьшение дозы ривароксабана у больных с выраженной почечной недостаточностью способствовало поддержанию безопасности лечения без потери его эффективности.
Больные с инфарктом миокарда в анамнезе. Поскольку потребность в использовании сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела являлось критерием невключения в исследование ROCKET AF, очевидно, что речь не идет о больных, недавно перенесших острый коронарный синдром и/или имплантацию стента. В целом у больных с ИМ в анамнезе статистически значимых различий по частоте ИМ и случаев возникновения нестабильной стенокардии между группами ривароксабана и варфарина не было [12]. В дальнейшем был проведен более детальный анализ суммы случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ и нестабильной стенокардии у больных с ИМ в анамнезе и без него [17]. В целом относительный риск совокупности указанных событий на ривароксабане оказался ниже на 14% (р=0,05) и существенных различий по их частоте при применении ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе и без него не отмечено. Тем не менее, представляется, тенденция к преимуществу ривароксабана реализовалась в основном за счет больных без ИМ в анамнезе, в то время как при перенесенном ранее ИМ можно говорить только о примерно равной эффективности ривароксабана и варфарина.
Результаты сопоставления безопасности ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе и без него воспроизводят результатам исследования в целом за исключением более высокого риска клинически значимых не крупных кровотечений на ривароксабане у больных с ИМ в анамнезе.
Часть больных в исследование ROCKET-AF принимала ацетилсалициловую кислоту (табл. 1). Однако это поскольку она использовалось примерно с равной частотой у получавших ривароксабан и варфарин, данная особенность не противоречит суждению о сопоставимом влиянии ривароксабана и варфарина на риск тромботических осложнений коронарного атеросклероза. Соответственно, у стабильных больных нет необходимости в одновременном использовании ацетилсалициловой кислоты, способной повысить частоту кровотечений.
Единственное крупное клиническое исследование новых пероральных антикоагулянтов при остром коронарном синдроме, давшее положительный результат, было выполнено с использованием очень низкой дозы ривароксабана, который применялся в добавление к монотерапии ацетилсалициловой кислотой или (в 92,1% случаев) ее сочетанию с клопидогрелом [20]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании (ATLAS ACS-TIMI 51), включавшем 15526 человек, применение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, начатое после стабилизации (в пределах первой недели после госпитализации, по окончании парентерального введения антикоагулянтов) и продолжавшееся вплоть до 31 (в среднем 13) мес, приводило к снижению риска суммы случаев смерти от сердечнососудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечнососудистой и общей смертности. Это положительное влияние при соответствующем отборе больных перевешивало 3,36-кратное увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI, не связанных с операцией коронарного шунтирования, и 2,83-кратное увеличение риска внутричерепных кровотечений. Кроме того, отмечалось существенное уменьшение риска тромбоза стента (на 35%; р=0,017) [20, 21]. Увеличение дозы ривароксабана до 5 мг 2 раза в сутки не приводила к росту клинической эффективности; при этом частота крупных и внутричерепных кровотечений росла еще в большей степени, а положительное влияние на смертность утрачивалось.
Очевидно, что доза ривароксабана, успешно использованная в исследовании ATLAS ACS-TIMI 51 (2,5 мг 2 раза в сутки), была в 3-4 раза ниже доз, изученных в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболических осложнений при ФП (15-20 мг 1 раз в сутки). Кроме того, больные с ФП, имевшие показания в антикоагулянтам, в это исследование не включались. Соответственно, в настоящее время нет сведений о том, способны ли столь низкие дозы ривароксабана обеспечить надлежащую защиту от кардиоэмболических осложнений при ФП. Попытка увеличения дозы до 5 мг 2 раза в сутки в добавление к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сопровождалось существенным ростом частоты крупных кровотечений, в значительной степени нивелировавших пользу подобного подхода. Очевидно, ожидаемая частота кровотечений при применении в подобной ситуации еще более высокой дозы ривароксабана, изученной при ФП, будет неприемлемо высокой. Поэтому использование ривароксабана после острого коронарного синдрома в дополнение к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела предполагает отсутствие ФП. Сведения об эффективности и безопасности сочетания монотерапии ацетилсалициловой кислотой с дозой ривароксабана, изученной при ФП, в ранние сроки после острого коронарного синдрома или коронарного стентирования, также фактически отсутствуют.
Тем не менее, способность невысоких доз ривароксабана снижать частоту тромботических осложнений коронарного атеросклероза у больных, перенесших острый коронарный синдром, является еще одним свидетельством ожидаемой пользы от его применения при наличии коронарной болезни сердца. Достаточно важным представляется также указание на уменьшении риска тромбоза стента, отмеченное при добавлении ривароксабана к антиагрегантам, что дает ему дополнительное преимущество перед другими новыми пероральными антикоагулянтов в случаях, когда речь идет о больных, ранее подвергнутых коронарному стентированию.
Острый инфаркт миокарда на фоне использования ривароксабана. В исследовании ROCKET-AF у 22 больных на фоне развившегося острого ИМ выполнялась тромболитическая терапия (7 в группе ривароксабана, 15 в группе варфарина) [17]. Внутричерепных кровотечений в ближайшие 5 суток не отмечено. Чрескожное коронарное вмешательство в подобной ситуации было выполнено всего у 2 больных.
Кардиоверсия и катетерная аблация. В ходе исследования ROCKET AF у 285 больных была выполнена кардиоверсия, 79 подверглись катетерной аблации [22]. Частота инсульта или системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы, а также смертность у данной категории больных в группах ривароксабана и варфарина существенно не различались. В итоге в рекомендациях Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Общества сердечного ритма, обновленных в 2014 году, впервые по соглашению экспертов у больных с длительностью ФП или трепетания предсердий ≥48 ч или неизвестной продолжительность аритмии предусмотрена возможность выполнения кардиоверсии на фоне использования ривароксабана ≥3 недель до и 4 недель после процедуры (класс рекомендации IIa, степень доказанности С) [23].
Другие особенности использования ривароксабана. Ривароксабан рекомендуют принимать вместе с пищей, поскольку в этом случаев его биодоступность увеличивается с 66 до более, чем 80%. У ривароксабана нет существенного взаимодействия с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом [9].
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день ривароксабан представляется адекватной заменой варфарину у больных с фибрилляцией предсердий без гемодинамически значимого митрального стеноза и протезов клапанов сердца, когда клиренс креатинина не ниже 30 мл/мин и нет других противопоказаний. По сравнению с варфарином при как минимум равной (а по некоторым свидетельствам – большей) эффективности в предупреждении кардиоэмболических осложнений ривароксабан характеризуется меньшей частотой внутричерепных и других кровотечений с необратимыми клиническими последствиями. Определенным ограничением к использованию ривароксабана может стать увеличение риска крупных желудочно-кишечных кровотечений, однако в типичном случае польза заметно преобладает. По сравнению с другими новыми пероральными антикоагулянтами ривароксабан изучен на больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и наиболее высоким риском инсульта. Среди его особенностей, важных с практической точки зрения, – прием один раз в сутки, положительный опыт применения при коронарной болезни сердца, а также отсутствие влияния на частоту диспепсических расстройств и существенного взаимодействия с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом.
Литература
1. You J.J., Singer D.E., Howard P.A. et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e531S–e575S.
2. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429.
3. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs2.
4. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1999; 131: 492–501.
5. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
6. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806–817.
7. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
8. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC. 2007; 50; 2156–2161.
9. Heidbuche H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
10. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
11. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
12. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
13. Breithardt G., Baumgartner H., Berkowitz S.D., et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Characteristics and Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation and Significant Valvular Lesions: Experience from the ROCKET AF Trial. JACC. 2013; 61 (supplement): E339.
14. Breithardt G., Berkowitz S.D., Baumgartner H., et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation and Significant Valvular Lesions: Comparison of the Effects of Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AT Trial. JACC. 2013; 61 (supplement): E339.
15. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y., et al. Outcomes of Discontinuing Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Analysis From the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). JACC. 2013; 61: 651–658.
16. Nessel C., Mahaffey K., Piccini J., et al. Incidence and Outcomes of Gastrointestinal Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: Results From the ROCKET AF TrialFree To View. CHEST. 2012; 142 (meeting abstracts): 84A–84A.
17. Mahaffey K.W, Stevens S.R., White H.D. et al, for the ROCKET AF Investigators. Ischaemic cardiac outcomes in patients with atrial fibrillation treated with vitamin K antagonism or factor Xa inhibition: results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J. 2014; 35: 233–241.
18. Hankey G.J., Patel M.R, Stevens S.R, et al., for the ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012; 11: 315–322.
19. Fox K.A.A., Piccini J.P., Wojdyla D., et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr342.
20. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38.
21. Gibson C.M., Chakrabarti A.K., Mega J., et al., for the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Reduction of Stent Thrombosis in Patients with Acute Coronary Syndrome Treated with Rivaroxaban in ATLAS ACS 2-TIMI 51. JACC. 2013: DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.041.
22. Piccini J.P., Stevens S.R., Lokhnygina Y. et al., for the ROCKET AF Steering Committee & Investigators. Outcomes Following Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in Patients Treated with Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial. JACC. 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.02.025.
23. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. JACC. 2014; http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.022.
Л.О. Минушкина
ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.
Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention
L.O. Minushkina
Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow
The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.
===
Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий [1]. Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.
Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта
Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст [2]. Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.
При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами [3]. Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо [4]. Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.
В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта [5].
До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% [6].
Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [7, 8].
Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции [9].
Профилактика сосудистой деменции
Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.
Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении [10].
Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.
Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений
Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.
Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время [2].
Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT [11]. Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.
Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.
У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.
Эффективность олмесартана у пожилых
Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.
Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов [12].
Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет [13].
При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей [14].
В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным [15]. Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса [16].
735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами [17].
Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением [18].
У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% [19].
Ангиопротективные эффекты олмесартана
Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными [20].
Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств [21].
Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. [22].
В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым [23].
Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления [24].
В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации [25].
На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов [26].
Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.
Церебропротективные свойства олмесартана
Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы [27].
В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE [28, 29]. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE [30].
Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Литература
1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension : efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.
C.Г. Канорский
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
В статье представлен обзор современных данных о соотношении эффективности и безопасности варфарина и новых оральных антикоагулянтов (НОА) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) на основе крупных рандомизированных исследований и недавних метаанализов. Обсуждаются некоторые нерешенные вопросы практического применения НОА. НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с НФП. Главная цель антикоагулянтной терапии при НФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, варфарин, новые оральные антикоагулянты.
Сведения об авторе:
Канорский Сергей Григорьевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Antithrombotic Therapy in Non-Valvular Atrial Fibrillation: Choice Based on Effectiveness and Safety Evidence
S.G. Kanorskiy
Kuban State Medical University, Krasnodar
The article presents an overview of recent data on effectiveness and safety of warfarin and new oral anticoagulants (NOAs) in patients with non-valvular atrial fibrillation (NAF), based on large randomized trials and recent meta-analyzes results. Some of unresolved issues of NOAs practical application have been discussed. NOAs generally outweigh well controlled warfarin therapy in thromboembolic risk reduction, in particular, such complication as iatrogenic hemorrhagic stroke in patients with NAF. The main purpose of anticoagulation therapy in case of NAF is to prevent cardioembolic stroke which may be successfully achieved using dabigatran 150 mg BID.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, new oral anticoagulants.
===
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, одной из основных причин заболеваемости и смертности современного человека [1]. У больных с ФП риск инсульта повышается в среднем в 5 раз вследствие застоя крови в предсердиях и тромбообразования, чаще в ушке левого предсердия, с последующим развитием кардиоэмболии. Ишемический инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чем у пациентов без ФП, ассоциируется с более высокими летальностью, функциональным и неврологическим дефицитом [2]. В результате старения населения прогнозируется дальнейший быстрый рост распространенности ФП с увеличением доли этой патологии в расходах систем здравоохранения [3].
Для предупреждения инсульта и системной эмболии пациентам с ФП старше 50 лет с дополнительными факторами риска, представленными в системах его стратификации CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов [4–7]. В течение длительного времени антагонисты витамина К, как правило варфарин, оставались единственным способом такой терапии. Эффективность варфарина не вызывала сомнений, по данным метаанализа у пациентов с ФП он снижал риск инсульта (на 64%) и даже общую смертность (на 26%) по сравнению с контролем [8]. Однако ряд известных ограничений варфарина (медленное начало действия, узкое «терапевтическое окно», высокая индивидуальная вариабельность ответа на лечение, потребность в регулярном мониторинге достигающейся степени антикоагуляции и коррекции дозы, взаимодействие с пищей и множеством лекарственных средств) стимулировали создание новых оральных антикоагулянтов (НОА). Преимуществами НОА (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, а также исследованного, но еще не разрешенного для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП эдоксабана) являются быстрое развитие, выраженность и минимальная индивидуальная вариабельность антикоагулянтного эффекта, широкое «терапевтическое окно», предсказуемый результат лечения и отсутствие потребности в мониторинге, низкая вероятность взаимодействия с другими препаратами и пищей. Между тем НОА присущи существенные различия, которые следует учитывать в клинической практике, выбирая один из них для конкретного больного с ФП. Результаты рандомизированных клинических исследований НОА в сравнении с варфарином представлены в таблице.
Предупреждение ишемического инсульта
Главная цель лечения НОА пациента с ФП – предупреждение инсульта и системной эмболии. Поэтому указанные осложнения являлись компонентами первичной конечной точки в крупных рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности НОА в сравнении с варфарином [9–12]. Статистически значимое снижение риска ишемического инсульта на 25% (относительный риск – ОР=0,75 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,58 до 0,97; р=0,03) против тщательно контролируемого лечения варфарином достигалось только в проекте RE-LY при приеме дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [9]. Терапия ривароксабаном или апиксабаном обеспечивала тенденцию к уменьшению частоты данного важнейшего осложнения ФП (p=0,581 и p=0,42, соответственно) [10, 11]. На этой основе сформулировано положение, содержащееся в действующих европейских и российских Рекомендациях по лечению ФП «…при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки» [5, 6]. Мощный антитромботический эффект дабигатрана, казалось, способен ассоциироваться с повышенным риском внутрицеребрального кровотечения.
Частота геморрагического инсульта
Сравнение НОА с варфарином в отношении их влияния на частоту развития геморрагического инсульта у больных с ФП вновь продемонстрировало преимущество дабигатрана. Снижение частоты этого тяжелого осложнения антикоагулянтной терапии при лечении дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в сутки составляло 69% (ОР – 0,31 при 95% ДИ – от 0,17 до 0,56; p<0,001), в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 74% (ОР – 0,26 при 95% ДИ – от 0,14 до 0,49; p<0,001) [9]. Терапия ривароксабаном сопровождалась уменьшением числа случаев геморрагического инсульта на 41% (ОР – 0,59 при 95% ДИ – от 0,37 до 0,93; p=0,024) [10], апиксабаном – на 49% (ОР – 0,51 при 95% ДИ – от 0,35 до 0,75; p<0,001) [11].
Итоги сравнения новых антикоагулянтов с варфарином
Суммарные результаты трех рандомизированных исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, сопоставлявших эффективность и безопасность варфарина и новых антикоагулянтов у 50578 пациентов с неклапанной ФП представлены в работе L.Testa и соавт. [13]. В целом НОА, по меньшей мере, не уступали варфарину в отношении предупреждения суммы таких осложнений как тромбоэмболический инсульт и системная эмболия, а также отдельно тромбоэмболического инсульта. При этом НОА достоверно снижали риск системной эмболии (OР – 0,64 при 95% ДИ – от 0,44 до 0,94; р=0,02). НОА по сравнению с варфарином значительно снижали риск геморрагического инсульта (OР – 0,43 при 95% ДИ – от 0,34 до 0,55; р<0,001) и смерти от всех причин (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,84 до 0,96; р=0,03). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки демонстрировал лучшее соотношение эффективность/безопасность среди всех НОА по сравнению с варфарином.
Food and Drug Administration (FDA) США одобрила применение дабигатрана (Прадакса фирмы Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Германия) для снижения риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП в октябре 2010 года. Примечательно, что в США дабигатран рекомендован по этому показанию [7] и широко назначается в дозе 150 мг, но также по 75 мг – при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин). Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, рекомендованная в Европе и России [4–6], пользующаяся в нашей стране большой популярностью, в США не одобрена из-за того, что не превосходит варфарин в эффективности. Однако при равной эффективности такая доза НОА гораздо безопаснее тщательно контролируемой терапии варфарином, что позволяет с успехом применять ее у больных с ФП пожилого и старческого возраста [14]. Пожилой возраст является основным клиническим признаком, ассоциирующимся с возможным повышением концентрации дабигатрана в крови [15].
В недавний метаанализ сравнительных исследований НОА (n=42411) с варфарином (n=29272) у больных с ФП C.T.Ruff и соавт. [16] добавили результаты проекта ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение варфарина с новым ингибитором фактора Xa эдоксабаном) [12]. В метаанализе подтверждены благоприятное соотношение пользы и риска НОА, значительное снижение риска инсульта или системной эмболии на 19% по сравнению с варфарином (ОР – 0,81 при 95% ДИ – от 0,73 до 0,91; р<0,0001), главным образом за счет уменьшения частоты геморрагического инсульта (ОР – 0,49 при 95% ДИ – от 0,38 до 0,64; р<0,0001). НОА также значительно снижали общую смертность (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,85 до 0,95; р=0,0003) и риск внутричерепного кровоизлияния (ОР – 0,48 при 95% ДИ – от 0,39 до 0,59; р<0,0001).
Наконец, С.Cameron и соавт. [17] дополнили оценку современных способов антитромботической терапии у больных с ФП путем включения в свой систематический обзор и сетевой метаанализ результатов применения антитромбоцитарных агентов. В сравнении с варфарином низкие дозы аспирина и его комбинация с клопидогрелом повышали риск инсульта или системной тромбоэмболии, не уменьшая риск кровотечения.
НОА и инфаркт миокарда
При прямом проспективном сравнении варфарина и дабигатрана в исследовании RE-LY регистрировалось незначительное увеличение риска инфаркта миокарда в группе НОА в дозе 150 мг 2 раза в день (ОР – 1,27 при 95% ДИ – от 0,94 до 1,71; р=0,12) [18]. Данные о влиянии дабигатрана на риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП в сравнении с варфарином послужили основанием для дискуссии. Последующие публикации представляли собой метаанализы с привлечением результатов ранних сравнительных исследований дабигатрана и эноксапарина/варфарина с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций.
В метаанализе разнородных сравнительных исследований дабигатрана J.Douxfils и соавт. [19] сообщалось о повышении частоты инфаркта миокарда (ОР – 1,41 при 95% ДИ – от 1,11 до 1,80; p=0,005) с одновременным снижением общей смертности (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,81 до 1,01; р=0,061). Статистические данные, собранные FDA США, напротив, указывали на тенденцию к снижению риска инфаркта миокарда при лечении дабигатраном (ОР – 0,92 при 95% ДИ – от 0,78 до 1,08) и вновь на снижение общей смертности (ОР – 0,86 при 95% ДИ – от 0,77 до 0,96) против варфарина [20].
Анализ всех 14 сравнительных исследований дабигатрана с варфарином или эноксапарином у больных с неклапанной ФП или венозными тромбоэмболиями (n=42484) позволяет сформулировать следующее заключение. Тщательно контролируемое лечение варфарином, но не эноксапарином, способно оказывать больший, по сравнению с дабигатраном, защитный эффект в отношении предотвращения инфаркта миокарда в некоторых клинических ситуациях. Дабигатран превосходит варфарин в суммарном положительном влиянии на частоту осложнений, включая сердечно-сосудистую и общую смертность при применении по всем зарегистрированным показаниям. Инфаркт миокарда не является побочным эффектом терапии дабигатраном [21].
Важное значение для клиницистов имеют результаты применения НОА с целью улучшения исходов у больных с острым коронарным синдромом. Исследование дополнительного приема апиксабана в дозе, рекомендованной при ФП (5 мг 2 раза в сутки), или плацебо больными, получавшими стандартную антитромбоцитарную терапию острых коронарных синдромов, пришлось остановить досрочно. При медиане наблюдения 241 день комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) регистрировалась у 7,5% пациентов в группе апиксабана и 7,9% – в группе плацебо (ОР – 0,95 при 95% ДИ – от 0,80 до 1,11; р=0,51). Кровотечение наблюдалось у 1,3% получавших апиксабан и 0,5% – плацебо (ОР – 2,59 при 95% ДИ – от 1,50 до 4,46; р=0,001) [22].
В исследовании ATLAS ACS 2–TIMI 51 ривароксабан в сниженной дозе 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки (рекомендованные дозы для больных с ФП 20 или 15 мг 1 раз в сутки) или плацебо добавляли к стандартному лечению пациентов с острыми коронарными синдромами. В среднем через 13 мес контролируемой терапии НОА снижал частоту наступления комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) – 8,9% против 10,7% в группе плацебо (ОР – 0,84 95% ДИ – от 0,74 до 0,96; р=0,008). Ривароксабан уменьшал общую смертность больных только в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (2,9% против 4,5% случаев при добавлении плацебо; p=0,002). По сравнению с плацебо ривароксабан увеличивал частоту кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (2,1% против 0,6%; p<0,001), и внутричерепных кровоизлияний (0,6% против 0,2%; p=0,009) [23]. Основываясь на этих данных, Европейское медицинское агентство одобрило применение ривароксабана для лечения инфаркта миокарда со стойкими подъемами сегмента ST при условии низкого риска кровотечения [24], однако FDA США подобного решения не приняла.
От рандомизированных исследований к повседневной практике
Хорошо известно, что результаты рандомизированных клинических исследований, в которые включают или не включают пациентов с учетом множества критериев, могут не совпадать с данными о препарате, накапливающимися в процессе повседневной клинической практики. Дабигатран – исторически первый НОА, который получил широкое распространение в качестве средства предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, имеющий наибольший опыт применения «в реальном мире». Крупные Датские регистры [25, 26] подтвердили по меньшей мере сопоставимость дабигатрана и варфарина в эффективности и безопасности, не выявили повышения риска инфаркта миокарда на фоне терапии этим НОА. Подобных сообщений о результатах широкого практического использования ривароксабана и апиксабана пока не имеется. В настоящее время проводятся регистры ORBIT-AF [27] и GARFIELD [28], собирающие информацию о результатах и исходах лечения больных с ФП новыми антикоагулянтами. Наиболее крупным международным регистром, в котором оцениваются эффективность и безопасность терапии дабигатраном в общеклинической практике у 56000 пациентов с ФП из 50 стран Азии, Европы, Северной и Латинской Америки, Африки и Среднего Востока, является проект GLORIA-AF [29].
Проблема выбора нового антикоагулянта для больного с ФП
В условиях отсутствия прямых сравнительных исследований НОА между собой практикующим врачам предлагается выбирать препарат с учетом особенностей конкретного больного с ФП [30, 31]. Представляет интерес анализ различий отдельных исследований НОА, фармакологических свойств дабигатрана, ривароксабана и апиксабана.
Необходимо признать, что качество терапии варфарином в главных исследованиях НОА у пациентов с ФП существенно различалось. В исследовании RE-LY (сравнение с дабигатраном) международное нормализованное отношение находилось в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0 64% времени [9], в ROCKET AF (сравнение с ривароксабаном) – 55% [10], в ARISTOTLE (сравнение с апиксабаном) – 62% [11]. Приходится констатировать, что ривароксабан сопоставлялся с варфарином, профилактические возможности которого использовались в меньшей мере, чем в исследованиях дабигатрана и апиксабана. Субтерапевтические значения международного нормализованного отношения могут полностью нивелировать пользу антагонистов витамина К. По современным представлениям, это происходит в случаях, когда значения международного нормализованного отношения находятся в терапевтическом диапазоне менее 60% времени [5, 6].
Обращает на себя внимание, что дабигатран и апиксабан, имеющие период полувыведения 12–17 ч и 8–15 ч соответственно, применяются 2 раза в сутки, а ривароксабан со значением этого показателя 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых – 1 раз в сутки [32, 33]. Однократный прием препарата в сутки удобнее, но обеспечивается ли при этом стабильность эффекта ривароксабана?
А.Sairaku и соавт. [34], кратковременно отменяя ривароксабан или дабигатран перед процедурой радиочастотной катетерной абляции ФП, наблюдали значительное повышение уровня D-димера только при прерывании лечения первым из двух этих НОА. Ретроспективный анализ данных исследования ROCKET AF [35] показал чрезвычайно высокую частоту тромботических событий (25,6 на 100 пациенто-лет) у пациентов, окончательно прекращавших прием ривароксабана, что заставляло обсуждать возможность развития «феномена отскока». Подобное явление отмечалось в субанализе результатов исследования ARISTOTLE [11], в котором проводилось сравнение апиксабана (также ингибитора фактора Xa) с варфарином.
В обзорной статье С.Hermans и D.Claeys [36] еще в 2006 г. указывалось, что НОА, такие как ингибиторы фактора Xa, способны вызвать «феномен отскока» после резкого прекращения терапии. Эти авторы предположили, что сильное одноцелевое ингибирование может привести к большей «ретро-активации» каскада свертывания крови в случае прекращения ингибирования. Если данное предположение верно, то не только ингибиторы фактора Ха, но и ингибиторы тромбина, должны иметь «феномен отскока». Однако это явление не наблюдалось в исследовании RE-LY [9] при сравнении дабигатрана с варфарином. Рассматривая возможные причины такого различия, можно думать, что более высокий уровень блокирования каскада коагуляции с большей вероятностью способствует развитию «феномена отскока». Другим логичным объяснением преходящей гиперкоагуляции при кратковременном прекращении приема ривароксабана [34], что не является редкостью в клинической практике, может служить несоответствие между периодом полувыведения и режимом дозирования ривароксабана. FDA США отмечалось, что применение ривароксабана 1 раз в сутки в исследовании ROCKET AF не поддерживается доступными фармакокинетическими и фармакодинамическими данными [37].
Проблемы применения НОА
Важным препятствием на пути расширения назначения НОА больным с ФП в нашей стране является их стоимость. Наличие на фармацевтическом рынке нескольких препаратов данной группы создает условия для ценовой конкуренции. В настоящее время недоступны антидоты, быстро устраняющие антикоагулянтный эффект НОА. Однако интенсивные исследования по их разработке близки к завершению. При лечении НОА от больного требуется строгая приверженность терапии, поскольку эти препараты имеют достаточно короткий период полувыведения. НОА хорошо переносятся, среди побочных эффектов, не связанных с антикоагулянтным действием, следует упомянуть диспепсию, возникавшую примерно у 10% пациентов, получавших дабигатран, но обычно устраняющуюся при приеме препарата во время еды.
Заключение
НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с неклапанной ФП, значительно удобнее для практического применения. Главная цель антикоагулянтной терапии при неклапанной ФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В условиях отсутствия результатов прямых сравнительных исследований НОА выбор препарата для конкретного больного следует проводить с учетом его индивидуальных особенностей.
Литература
1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014; 129: 837–847.
2. Reiffel J.A. Atrial fibrillation and stroke: epidemiology. Am J Med. 2014; 127: e15–е16.
3. Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213–220.
4. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12: 1360–1420.
5. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012; 14: 1385–1413.
6. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
7. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S. et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014 Apr 10. [Epub ahead of print].
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
9. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093–2104.
13. Testa L., Agnifili M., Latini R.A. et al. Adjusted indirect comparison of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. QJM 2012;105:949–957.
14. Шевелев В.И., Канорский С.Г. Сравнение трех методов антитромботической терапии у пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2012; 7: 56–60.
15. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014; 63:321–328.
16. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955–962.
17. Cameron C., Coyle D., Richter T. et al. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open. 2014; 4:e004301.
18. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
19. Douxfils J., Buckinx F., Mullier F. et al. Dabigatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2014; 3:e000515.
20. Food and Drug Administration. FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin [press release]. May 13, 2014.
21. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 599–615.
22. Alexander J.H., Lopes R.D., James S. et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365: 699–708.
23. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19.
24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Badano%20LP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22922416
25. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F. et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2264–2273.
26. Sorensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C. et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013; 3 (5).
27. Piccini J.P., Fraulo E.S., Ansell J.E. et al. Outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. Am Heart J. 2011; 162: 606–612.
28. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012; 163:.13–19.
29. Huisman M.V., Lip G.Y., Diener H.C. et al. Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on long-term oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2014; 167: 329-334.
30. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014; 37: 32–47.
31. Deitelzweig S. Practical considerations in the use of novel oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc Ther. 2014; 32: 74–81.
32. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 789–798.
33. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
34. Sairaku A., Yoshida Y., Ando M. et al. A head-to-head comparison of periprocedural coagulability under anticoagulation with rivaroxaban versus dabigatran in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Clin Drug Investig. 2013; 33:8 47–853.
35. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 651–658.
36. Hermans C., Claeys D. Review of the rebound phenomenon in new anticoagulant treatments. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 471–481.
37. Fleming T.R., Emerson S.S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation—regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557–1559.
И.С. Явелов
Кафедра клинической фармакологии Российского национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Кардиоэмболические осложнения являются наиболее тяжелыми последствиями фибрилляции предсердий (ФП). К ним относят ишемический инсульт и тромбоэмболии других локализаций. Наиболее действенным способом профилактики артериальных тромбозов при ФП является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Антикоагулянты в этих случаях заметно превосходят по эффективности антиагреганты и приносят пользу при любой из форм ФП (постоянной и пароксизмальной). Поскольку речь идет о неопределенно долгом использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема антикоагулянта внутрь. В статье обсуждается эффективность дабигатрана в профилактике артериальных тромбоэмболий на фоне ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, профилактика, дабигатран.
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Prevention of Cardioembolic Events in Patients with Atrial Fibrillation: What to Know about Dabigatran?
I.S. Yavelov
Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Cardioembolic events are the most serious complications of atrial fibrillation (AF). Cardioembolism may result in ischemic stroke or in embolism of other localizations. The most effective way to prevent arterial thrombosis in AF is long-term use of anticoagulants that are indicated for AF patients with additional cardiovascular risk factors. Anticoagulants are significantly more effective than antiplatelet drugs in any type of AF (paroxysmal or permanent). As long-term treatment required, oral way for drug intake is considered to be preferable. The article discusses effectiveness of dabigatran for prevention of arterial thromboembolism in patients with AF.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, prevention, dabigatran.
===
Кардиоэмболические осложнения – ишемический инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – одно из наиболее тяжелых последствий фибрилляции предсердий (ФП) [1,2]. Наиболее действенным способом их предотвращения является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые по современным представлениям показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечнососудистых осложнений. При этом поддержание адекватного уровня антикоагуляции наряду с предотвращением инсульта способствует снижению общей смертности [3,4]. Доказано, что антикоагулянты заметно превосходят по эффективности антиагреганты (монотерапию ацетилсалициловой кислотой и ее сочетание с клопидогрелом) и приносят пользу при любой из форм ФП, как приступообразной, так и непрекращающейся (постоянной) [3–7]. При этом, поскольку речь идет о неопределенно долгом (пожизненном) использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема препаратов внутрь.
Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. В последние годы появились и были надлежащим образом изучены новые пероральные антикоагулянты, отличающиеся бóльшей предсказуемостью действия и при повседневном использовании не требующие индивидуального подбора дозы и регулярного контроля показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови. К ним относятся избирательные прямые антагонисты активированного Х фактора свертывания крови апиксабан и ривароксабан, а также избирательный прямой антагонист тромбина дабигатрана этексилат (далее – дабигатран) [8–12]. Каждое из этих лекарственных средств изучено в отдельном крупном рандомизированном контролируемом исследовании, выполненном на больных с неклапанной ФП, и сопоставлялось с варфарином. Эти исследования различались по ряду критериев включения и невключения, и, соответственно, особенностям контингентов изученных больных. Были несовпадения и других особенностей изучения, учете и анализе неблагоприятных исходов. Соответственно, с уверенностью судить, какой из новых пероральных антикоагулянтов эффективнее и/или безопаснее, нельзя. Поэтому в современных клинических рекомендациях нет указаний на то, какой из них и когда предпочтителен. Тем не менее, в повседневной врачебной практике делать выбор все равно приходится. В подобной ситуации представляется разумным опираться на представления об эффектах, которых можно ожидать при замене варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов при условии, что конкретный больной и обстоятельства его лечения заметно не отличаются от изученных в рамках клинического испытания данного лекарственного средства. При всех ограничениях такого подхода представляется, что это единственная на сегодняшний день возможность принимать более или менее обоснованные клинически важные решения, несмотря на неполноту существующей доказательной базы.
Ниже будут представлены основные факты, которые важно знать клиницисту, рассматривающего возможность использования дабигатрана или уже использующего дабигатран для профилактики инсульта у больного с ФП.
Особенности доказательной базы дабигатрана. Дабигатран был изучен и рекомендован для широкого практического применения в крупном рандомизированном контролируемом исследовании RE-LY [10]. Это единственный новый пероральный антикоагулянт, для которого двойным слепым методом проведено прямое сопоставление двух разных доз – 110 и 150 мг 2 раза в сутки (в исследованиях апиксабана и ривароксабана дозу препарата следовало уменьшить у больных с нарушенной функцией почек, и, соответственно о рандомизированном сравнении двух разных доз этих лекарственных средств речь не идет) [11,12]. В итоге у врачей, решивших использовать дабигатран, имеется возможность выбрать одну из изученных доз, различающихся по отдельным клиническим эффектам, и подобная гибкость помогает обеспечить лучшее соответствие проводимого лечения нуждам конкретного больного. Кроме того, в настоящему времени накоплен достаточно длительный опыт использования дабигатрана как в рамках контролируемых клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. После окончания исследования RE-LY было начато исследование RE-LY ABLE (двойное слепое сравнение двух доз дабигатрана при отсутствии группы варфарина) и совокупный срок изучения препарата в рамках клинических испытаний составил таким образом около 4 лет [13]. Кроме того, с 2010–11 гг. дабигатран одобрен для клинического применения и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных.
Клинические исследования дабигатрана
Основные результаты исследования RE-LY. Представление о том, к кому относятся и не относятся результаты изучения дабигатрана при ФП можно получить, анализирую критерии включения и невключения в исследование RE-LY (табл. 1) [10].
Важнейшим противопоказанием к клиническому изучению дабигатрана являлось наличие протезов клапанов сердца и гемодинамически значимых пороков сердца, т.е. речь идет о применении препарата исключительно у больных с “неклапанной” ФП. Нет данных о применении дабигатрана также у больных с внутричерепным кровотечением в анамнезе или недавно возникшим ишемическим инсультом. Кроме того, к критериям невключения относили тяжелую почечную недостаточность – клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.
В ходе изучения дабигатран сопоставлялся с открытым использованием варфарина, при приеме которого предписывалось поддерживать МНО в диапазоне 2–3. Больные также рандомизировались к приему дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки и это сопоставление проводилось двойным слепым методом. Основным событием, характеризующим эффективность, являлась сумма случаев инсульта (как ишемического, так и геморрагического) и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. В качестве основного события, характеризующего безопасность, учитывались крупные кровотечения.
Основные результаты исследования представлены в табл. 2. Результаты сопоставления дабигатрана и варфарина зависели от дозы дабигатрана. Так, при его использовании в дозе 110 мг 2 раза в сутки при сопоставимой с варфарином эффективности у дабигатрана имелось существенное преимущество в безопасности (более низкая частота крупных кровотечений, угрожающих жизни кровотечений, геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в целом, при том, что риск крупных желудочно-кишечного кровотечений не увеличивался).
Дабигатран дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности – наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического (как ожидается, в основном кардиоэмболического) инсульта. Подобное преимущество перед варфарином по влиянию на частоту ишемического инсульта продемонстрировано только для указанной дозы дабигатрана, в то время как в исследованиях с использованием апиксабана и ривароксабана частота ишемического инсульта существенно не отличалась от варфарина [11, 12]. Однако с другой стороны при применении более высокой дозы дабигатрана терялся ряд преимуществ в безопасности – при сохранении более низкой частоты геморрагического инсульта, внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от отмеченной в группе варфарина. Очевидно, этому способствовала более высокая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений. При таком разнонаправленном влиянии вмешательства помимо ожидаемой частоты разного рода кровотечений необходимо оценивать и их потенциальную клиническую значимость. В целом представляется, что роль внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений намного существеннее, чем последствия потенциально обратимых желудочно-кишечных. Тем не менее, очевидно, что наличие существенной угрозы со стороны желудочно-кишечного тракта может стать серьезным основанием для отказа от использования высокой дозы дабигатрана.
Общая особенность дабигатрана вне зависимости от дозы – увеличения частоты диспепсических расстройств. Вместе с тем есть свидетельство, что каждое из обычных в этом случае защитных мероприятий (прием препарата вместе с пищей или большим количеством жидкости, применение антацидов, блокаторов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса) способствует уменьшению симптомов примерно у 90% больных [14].
Чтобы провести сравнение суммарного клинического эффекта каждого из изученных подходов к профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП, на основании баз данных крупных исследований ACTIVE и RE-LY было оценено, как часто различные тромботические и геморрагические осложнения у подобных больных становились причиной смерти [15]. Так, при учете различий по другим предрасполагающим факторам риск смерти при развитии ишемического инсульта увеличивался в 6,46 раз, системной (артериальной) тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – в 5,84 раза, при геморрагическом инсульте – в 21,29 раза, при субдуральном кровотечении – в 5,08 раз, при внечерепном кровотечении – в 4,6 раза, при инфаркте миокарда – в 6,19 раз. При учете определенной таким образом клинической значимости каждого из неблагоприятных исходов, оказалось, что обе дозы дабигатрана имеют преимущество перед варфарином, а между собой практически не различаются. Соответственно, представляется, что при равном совокупном клиническом эффекте более высокая доза дабигатрана позволяет повысить эффективность профилактики, в целом не имея выигрыша в безопасности (и обладая разнонаправленным влиянием на частоту крупных кровотечений – меньше внутричерепных и угрожающих жизни и больше желудочно-кишечных), в то время как более низкая доза при равной с варфарином эффективности существенно выигрывает в безопасности. Соответственно, при использовании одного и того же препарата возникает возможность «управления рисками», выбирая подход, наиболее приемлемый для конкретного больного. Так, в случаях, когда нет оснований особенно опасаться возникновения крупного внечерепного кровотечения, разумно использовать дозу дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (предпочесть большую эффективность), в то время как у больных с высоким риском серьезных геморрагических осложнений выбрать более безопасную низкую дозу препарата, отказавшись от дополнительной по сравнению с варфарином эффективности в пользу большей, чем у варфарина, безопасности.
При анализе исследования RE-LY было выявлено множество других практически важных закономерностей. Так, результат сопоставления эффективности варфарина и дабигатрана (влияние на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии), полученный в исследовании в целом, воспроизводился вне зависимости от исходного риска инсульта (и у больных с очень низким – сумма баллов по шкале CHADS2 0–1 – и достаточно высоким риском, когда сумма баллов по шкале составляла CHADS2 3–6), как в первичной, так и во вторичной профилактике ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки [10, 16]. Последнее указывает на то, что у больных с ишемическим инсультом, развившимся на фоне приема варфарина или другого нового перорального антикоагулянта, сопоставимого с варфарином по эффективности, разумно рассмотреть использование дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки имела сопоставимую с варфарином по эффективность и обладала преимуществом в безопасности вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона (в том числе, когда этот показатель превышал 72%) [17]. В целом представляется, что преимущество дозы 150 мг 2 раза в сутки по эффективности уменьшается (но, возможно, полностью не утрачивается) по мере повышения качества лечения варфарином (времени нахождения МНО в границах целевого диапазона). Однако при этом внутричерепные кровотечения реже возникали на каждой из доз дабигатрана вне зависимости от успешности поддержания целевых значений МНО.
Преимущество дабигатрана перед варфарином по частоте возникновения внутричерепных кровотечений касалось фактически всех типов внутричерепных кровотечений (внутримозговых, субдуральных, субарахноидальных, травматических, смертельных) и распространялось на больных с повышенным риском этого осложнения (в возрасте ≥75 лет, при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты) [18]. При этом замена варфарина на дабигатран представляется реальным способом уменьшить частоту внутричерепных кровотечений у больных с не корригируемыми факторами риска (такими как ишемический инсульт в анамнезе, пожилой возраст). В случаях, когда внутричерепное кровотечение все-таки произошло, смертность у получавших дабигатран и варфарин существенно не различалась (иначе говоря, внутричерепное кровотечение у больного, получающего дабигатран, не более опасно, чем у получающего варфарин, но на дабигатране они встречаются заметно реже).
У больных ≥75 лет результат сопоставления варфарина и дабигатрана по влиянию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии не отличался от исследования в целом, внутричерепных кровотечений также было меньше на каждой из доз дабигатрана, однако при этом существенно чаще возникали крупные внечерепные кровотечения [19]. Очевидно, это может служить аргументом в пользу предпочтения у больных старческого возраста более низкой дозы дабигатрана, чтобы сделать лечение более безопасным.
Результаты сопоставления эффективности (сумма случаев инсульта и системной тромбоэмболии) и безопасности (частота крупных и внутричерепных кровотечений) дабигатрана и варфарина, полученные в исследовании в целом, были справедливы для больных, которых впервые начали лечить антикоагулянтами и тех, у кто до этого использовали варфарин [20]. Иначе говоря, переход с варфарина на дабигатран был достаточно безопасен и не уменьшал отмеченные выше преимущества дабигатрана.
Дабигатран – единственный новый пероральный антикоагулянт, при изучении которого в ходе исследования допускалось использовать не только монотерапию ацетилсалициловой кислотой, но и ее сочетание с клопидогрелом [21]. И хотя число таких больных оказалось невелико (всего 812 человек), было показано, что добавление второго и особенно третьего антитромботического препарата повышает частоту кровотечений. При этом в составе комбинированной антитромботической терапии частота кровотечений оказалась наименьшей при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки. По воздействию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии эта доза здесь тоже не уступала варфарину. Соответственно, низкая доза дабигатрана представляется хорошей альтернативой варфарину в случаях, когда у больного с неклапанной фибрилляцией предсердия с факторами риска инсульта необходимо одновременное использование ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, поскольку при аналогичной эффективности по защите от кардиоэмболических осложнений она способна сделать тройную антитромботическую терапию более безопасной.
На дабигатране накоплена самая большая доказательная база выполнения кардиоверсий (1983 больных) [22]. При этом существенных отличий с получавшими варфарин по эффективности и безопасности, а также частоте выявления тромба в ушке левого предсердия не отмечено.
В рамках исследования RE-LY было обнаружено, что у больных, получавших дабигатран, зарегистрировано больше случаев инфаркта миокарда (за год превышение составило 2 случая на каждую 1000 леченных) [10, 23]. При этом частота других коронарных осложнений не увеличилась, а инфаркты миокарда возникали в основном в период наблюдения за больными после окончания приема дабигатрана [24]. Тем не менее, не исключено, что дабигатран уступает варфарину по способности предотвратить тромботические осложнения коронарного атеросклероза [25–27]. Однако эта особенность не мешает ему иметь преимущество по влиянию на смертность [26]. Совокупный анализ исследований дабигатрана показал, что частота инфарктов миокарда на дабигатране не отличается от плацебо, поэтому о каком-либо неблагоприятном воздействии этого препарата на тромботические осложнения в коронарных артериях речь не идет [27]. Для понимания клинического значения данного феномена следует учитывать, что речь идет о достаточно редких событиях при том, что больные с коронарной болезнью сердца (в том числе раньше уже перенесшие инфаркт миокарда) не более угрожаемы, чем коронарной болезни сердца не имеющие, а совокупная польза от дабигатрана заметно превышает это потенциальное нежелательное последствие [24]. Тем не менее, при использовании дабигатрана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском коронарных осложнений иногда предлагают рассмотреть применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки в сочетании ацетилсалициловой кислотой [28]. Однако с другой стороны следует учитывать, что целесообразность такого подхода не очевидна, а добавление ацетилсалициловой кислоты не только способно нивелировать преимущества низкой дозы дабигатрана перед варфарином по безопасности, но и добавит фактор риска внутричерепного кровотечения.
Основные результаты исследования RE-LY ABLE. Продление двойного слепого сравнения доз дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки еще примерно на 2 года в рамках исследования RELY ABLE, включавшего 5851 больных из исследования RE-LY [13]. За этот срок по совокупному клиническому эффекту эти дозы не различались, частота внутричерепных кровотечений и инфаркта миокарда оставалась очень низкой (0,13% и 0,7% в год, соответственно), о диспепсии сообщили около 5% больных.
Предложения по выбору дозы дабигатрана: рекомендации Европейского и Российского кардиологического общества [29]. В случаях, когда используется дабигатран, у большинства больных доза 150 мг 2 раза в сутки считают предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в сутки, поскольку, если нет обеспокоенности безопасностью, разумно предпочесть наиболее эффективный способ профилактики инсульта. Дозу 110 мг 2 раза в сутки предлагают использовать в ситуациях, когда приоритетом является безопасность или возможно чрезмерное накопление препарата в крови из-за нарушения функции почек или лекарственных взаимодействий: возраст ≥80 лет, одновременное применение верапамила, высокий риск кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED ≥3), умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Ретроспективный анализ базы данных исследования RE-LY свидетельствует о приемлемости такого подхода [30].
Применение дабигатрана в повседневной врачебной практике
Для понимания результатов такого рода данных следует учитывать, что критическую роль здесь играет контингент больных, у которых врачи решили использовать дабигатран, и способ, каким они это делали. Многие из указанных факторов невозможно учесть при анализе, а опыт показывает, что подходы к отбору больных для лечения и особенности применения новых препаратов нередко выходят далеко за границы того, как они были изучены, или рекомендуются к использованию с учетом накопленных фактов и здравого смысла. Так, по данным национального регистра в Дании оказалось, что у 55,5% больных с повышенным риском кровотечений (возраст старше 80 лет, дисфункция печени и почек, кровотечения в анамнезе) врачи предпочитали использовать более высокую дозу дабигатрана, чем предлагают действующие рекомендации Европейского кардиологического общества (150 мг 2 раза в сутки вместо 110 мг 2 раза в сутки) [31]. Согласно результатам анализа одного из фрагментов этого регистра при начале использования у больных невысокого риска (средний балл по шкале CHADS2 1,16) при применении дабигатрана при равной частоте инсульта и системных тромбоэмболий помимо более низкой частоты внутричерепных кровотечений отмечалась более низкая частота инфарктов миокарда, тромбоэмболий легочных артерий и госпитализаций [32]. При этом выбор дозы 150 мг 2 раза в сутки оказалась помимо более низкой смертности оказалась более низкой частота крупных кровотечений, а при применении доза 110 мг 2 раза в сутки – желудочно-кишечных кровотечений.
Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина. Наблюдение за частотой таких сообщений продолжается [33].
С другой стороны, при анализе другого фрагмента базы данных того же регистра в Дании в период с 22 августа по 31 декабря 2011 года оказалось, что при переходе с варфарина на дабигатран отмечалось более высокая, чем на варфарине, частота тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений, потребовавших госпитализации [31]. Кроме того, по данным другого анализа в течение 60 дней после такого перехода отмечалась более высокая частота инфаркта миокарда, чем у продолжающих принимать варфарин [34]. Очевидно, эти находки нуждаются в пристальном внимании, но поскольку первые две закономерности противоречат тому, что было получено в клиническом исследовании RE-LY, необходимо выяснить, у кого, по каким причинам и каким способом врачи меняли варфарин на дабигатран. Крайне важно в начале широкого применения нового препарата использовать его именно у тех больных и строго таким способом, как это было изучено в контролируемом клиническом исследовании, ставшим основанием для его одобрения регулирующими инстанциями. Иначе результаты могут оказаться как минимум неожиданными.
Заключение
В настоящее время очевидно, что у больных с фибрилляцией предсердий для профилактики кардиоэмболических осложнений наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и другие («новые») пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран или ривароксабан). Эти лекарственные средства обладают рядом практических и клинических преимуществ перед варфарином. С учетом возросшего многообразия, выбор препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у конкретного больного представляет собой непростую задачу и требует знания и тщательного анализа эффектов и проблем, которых можно ожидать от замены традиционного варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов. Дабигатран хорошо изучен у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при надлежащем применении превосходит варфарин как по эффективности, так и по безопасности, и, кроме того, дает возможность индивидуализировать лечение за счет выбора одной из двух одобренных для практического использования доз препарата.
Литература
1. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429.
2. Fuster V., Ryden L., Cannom D. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation. 2006; 114: e257–e354.
3. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1999; 131: 492–501.
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
5. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806–817.
6. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
7. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC. 2007; 50; 2156–2161.
7. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. JACC. 2012; 59: 1413–1425.
8. Lip G.Y.H., Larsen T.B., Skjøth Fl., Rasmussen L.H. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. JACC. 2012; 60: doi:10.1016/j.jacc.2012.03.019
9. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Connolly S.J., Wallentin L., Ezekowitz M.D., et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013; 128: 237–243.
13. Nieuwlaat R., Healey J.S., Ezekowitz M., et al. Management of dyspepsia symptoms on dabigatran during RELY-ABLE: long-term follow up study after RE-LY. Eur Heart J 2013; 34 (suppl 1): doi: 10.1093/eurheartj/eht307.P549.
14. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Hart R.G., et al. Balancing the benefits and risks of two doses of Dabigatran compared with Warfarin in Atrial Fibrillation. JACC. 2013; doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.042.
15. Oldgren J., Alings M., Darius H., et al. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Ann Intern Med. 2011; 155: 660–667.
16. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D., et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140–6736(10)61194–4.
17. Hart R.G., Diener H.–C., Yang S., et al. Intracranial Hemorrhage in Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial. Stroke 2012;43: DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.650614.
18. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., et al. Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Circulation. 2011; 123: 2363–2372.
19. Ezekowitz M.D., Wallentin L., Connolly S.J., et al.; and the RE-LY Steering Committee and Investigatorsrial. Dabigatran and Warfarin in Vitamin K Antagonist–Naive and –Experienced Cohorts With Atrial Fibrillation. Circulation. 2010; 122: 2246–2253.
20. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634–640.
21. Oldgren J., Yang S., Chernick M., et al. Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Circulation 2011; 123: 131–136.
22. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010; 363; 1875–1876.
23. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial. Circulation. 2012; 125: 669–676.
24. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012; doi:10.1001/archinternmed.2011.1666.
25. K.-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open 2012;2: e001592 doi:10.1136/bmjopen-2012–001592.
26. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vascular Health and Risk Management. 2013; 9: 599–615.
27. Heidbuche H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
28. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
30. Lip G.Y.H., Clemens A.; Noack H., et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014; 111: doi:10.1160/TH13–09-0734
31. Sørensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C., et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013;3:e002758. doi:10.1136/bmjopen-2013–002758.
32. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjøth F., et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in “Real-World” Patients With Atrial Fibrillation. A Prospective Nationwide Cohort Study. JACC 2013; 61: 2264–2273.
33. Southworth M.R., Reichman M.E., Unger E.F. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013; 368:1272–1274April 4, 2013DOI: 10.1056/NEJMp1302834.
34. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Gorst-Rasmussen A., et al. Myocardial Ischemic Events in ‘Real World’ Patients with Atrial Fibrillation Treated with Dabigatran or Warfarin. Am J Med. 2014; 127: 329–336.
А.И.Исайкин, Е.А.Чернышова, Н.Н.Яхно
Кафедра нервных болезней ПМГМУ
им. И.М.Сеченова
В статье описываются механизмы повреждения нервной ткани при инсульте, обсуждается вопросы первичной и вторичной нейропротекции при инсульте и черепномозговой травме (ЧМТ). Вторичная нейропротекция направлена на борьбу с отдаленными последствиями ишемии мозга и прерывание отсроченных механизмов смерти нейронов. Приводится перечень препаратов, применяемых в качестве средств нейропротекции.
Ключевые слова: инсульт, ЧМТ, нейропротекция, Холитилин.
Партнёры
Новости медицины
- NRC: украинские беженцы парализовали работу центра переселенцев в Нидерландах 02/10/2023
- Сенатор Северной Дакоты погиб в авиакатастрофе вместе с женой и двумя детьми 02/10/2023
- Общественная палата: В регионах России почти не ведется мониторинг ситуации с бездомными животными 02/10/2023
- Сергей Степашин об уроках событий 3-4 октября 1993 года в Москве: Надо уметь договариваться 02/10/2023
- BBC: Удар молнии спровоцировал мощнейший взрыв на заводе в пригороде Оксфорда 02/10/2023
- Глава польского МИД: Нормализация отношений с Украиной возможна при "титанических усилиях" 02/10/2023
- Экс-советник Кучмы Соскин включил КНР, Индию и Бразилию в список врагов Украины 02/10/2023