О.А. Низовцева
Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Москва
В статье обсуждаются распространенность, патофизиология, подходы к диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также перспективы использования при этом заболевании нового препарата – Онбрез бризхайлер (индакатерол).
Ключевые слова: ХОБЛ, диагностика, лечение, индакатерол, Онбрез бризхайлер.
Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., научный сотрудник Института клинической фармакологии НЦЭСМП
Problems in Treatment of COPD and Possible Ways out
O.A. Nizovtseva
Clinical Pharmacology Institute, Science Center for Medical Products Expertise, Moscow
The article discusses prevalence, pathological physiology, approaches to diagnostics and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as perspectives of the new drug called indacaterol (Onbrez Breezhaler) for COPD treatment.
Keywords: COPD, diagnostics, treatment, indacaterol, Onbrez Breezhaler.
===
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание, которое характеризуется устойчивым ограничением воздушного потока, обычно прогрессирует и связано с хроническим воспалительным ответом бронхов и легких на токсичные частицы или газы [1].
ХОБЛ является ведущей причиной заболеваемости и смертности по всему миру, что ведет к значительному, все возрастающему экономическому и социальному ущербу. Во всем мире ХОБЛ страдает около 210 млн человек. В структуре заболеваемости она входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности и причинам инвалидности.
В России ХОБЛ занимает 1-ое место (55%) в структуре распространенности болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму (19%) и пневмонию (14%) [2, 3]. По официальным данным Министерства Здравоохранения РФ, в стране насчитывается около 1 млн больных ХОБЛ, в то время как, по данным эпидемиологических исследований, число таких больных в нашей стране может превышать 11 млн человек. В отличие от многих других заболеваний, смертность от ХОБЛ не только уменьшается, но, напротив, растет. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. ХОБЛ будет занимать 3-е место в мире среди всех причин смертности (после таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и инсульт). Сейчас ХОБЛ является 4-й причиной смертности [9], что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения как среди мужчин, так и женщин.
Основными факторами риска развития ХОБЛ являются: курение; воздействие профессиональных вредностей (пыль, химические полютанты, пары кислот и щелочей) и промышленных полютантов (SO2, NO2, черный дым и т.п.); атмосферное и домашнее (дым от приготовления пищи и органического топлива) загрязнения воздуха; наследственная предрасположенность [4].
ХОБЛ – это медленно прогрессирующее заболевание. Наиболее ранним симптомом болезни, как правило, является кашель, который часто недооценивается пациентами [5]. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка – появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. Иногда кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции. Также к относительно ранним симптомам ХОБЛ относится появление мокроты. В начальных стадиях она выделяется в небольшом количестве, как правило, по утрам, и имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота – признак обострения заболевания [9]. Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. Чаще она носит смешанный характер, реже встречается экспираторная. Одышка является кардинальным признаком ХОБЛ и служит тем поводом, по которому основная масса больных обращается к врачу, так как она – основной фактор, ограничивающий их физическую активность. Довольно часто диагноз ХОБЛ устанавливается именно на этой стадии заболевания [4].
Основа диагностики ХОБЛ – это исследование функции внешнего дыхания (спирометрия). Наиболее информативными и доступными показателями для оценки степени бронхиальной обструкции при ХОБЛ соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких), так называемый индекс Тифно. Спирометрическим критерием ограничения скорости воздушного потока остается постбронходилатационное отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70, что свидетельствует о бронхиальной обструкции. Однако нет данных о том, что спирометрический скрининг эффективен для разработки лечебных направлений или играет роль в улучшении результатов лечения ХОБЛ у пациентов, которые были выявлены до развития клинически значимых симптомов [12]. Таким образом, рекомендуется активно выявлять ХОБЛ, а не использовать спирометрию в качестве метода скрининга.
Основные направления лечебных мероприятий, осуществляющихся при ХОБЛ включают в себя ряд пунктов:
1. отказ пациента от курения;
2. снижение воздействия других этиологических факторов;
3. рациональную фармакотерапию (базисную терапию при стабильном состоянии больного и лечение обострений заболевания);
4. оксигенотерапию на поздних стадиях заболевания;
5. методы хирургического лечения по показаниям.
Основой лечения уже сформировавшейся ХОБЛ является фармакотерапия. Целью базисной фармакотерапии является контролирование симптомов, замедление темпов прогрессирования заболевания, уменьшения частоты и тяжести обострений, предупреждение развития осложнений, улучшение состояния здоровья и переносимости физической нагрузки, снижение летальности.
В настоящее время существует широкий диапазон вариантов терапии для лечения ХОБЛ. Основой лечения ХОБЛ является воздействие на ведущий патогенетический механизм – бронхообструкцию [13]. Поэтому необходимо использование бронхолитиков, которые расслабляют гладкую мышцу в легочной ткани и расширяют бронхи. Из существующих бронхорасширяющих средств в лечении ХОБЛ используются антихолинергические препараты (коротко- и длительнодействующие), b2-агонисты (коротко- и длительно-действующие), метилксантины и комбинированные препараты [6]. Последовательность применения и сочетание этих средств зависит от тяжести заболевания, индивидуальных особенностей его прогрессирования. Начиная со второй стадии течения ХОБЛ, согласно рекомендациям GOLD (международной стратегии лечения и профилактики ХОБЛ), показано лечение одним или более длительно-действующим бронходилататором. Как b-агонисты, так и антихолинергические препараты длительного действия предпочтительнее препаратов короткого действия[7].
В Новосибирской области было проведено крупное исследование в рамках изучения заболеваемости ХОБЛ и бронхиальной астмы. Оценка проводилась с помощью введения электронных карт, где отмечались все основные статистические данные по заболеванию и проводимой терапии. Цель данного исследования – оптимизация лечебного процесса, повышение эффективности диагностики на ранних стадиях, осуществление правильной терапии согласно последним рекомендациям GOLD. В данное исследование вошло 1183 пациента, из них 337 больных с бронхиальной астмой и 935 человек, страдающих ХОБЛ. На основании полученных данных из электронных карт было выявлено, что среди больных ХОБЛ превалировали мужчины преимущественно от 50 до 66 летнего возраста, в меньшей степени заболеванию подвержены женщины (рис. 1).
Анализ данных спирометрии и числа обострений показал, что больше половины пациентов имели III степень тяжести ХОБЛ, что составило 54%, 38% имели II степень и 8% пациентов – крайне тяжелую IV степень тяжести заболевания. Количественный анализ обострений ХОБЛ не является точным в связи с отсутствием четкого определения в рекомендациях по ХОБЛ, а также в связи с пограничной оценкой их количества. Что касается данных по инвалидности, то было выявлено, что среди пациентов со II степенью тяжести инвалидность 3-й группы имели 10,4% и 2-й группы – 6,4%, в отношении пациентов III степени инвалиды 3-й группы составили 32,79%, 2-й группы – 17,49%, и данные по больным с IV степенью заболевания показали, что 3-ю группу имели 40% пациентов и 2-ю группу – 36% (рис. 2).
По отношению к факторам риска были получены следующие результаты: курильщики составили 43,88%, бросившие курить – 36,42, ранее не курящие – 22,69% и лица, имеющие профессиональные риски – 27,89%. Из сопутствующих заболеваний самыми частыми были: бронхиальная астма (43,92%), респираторные инфекции (36,2%), артериальная гипертензия (47,48%), ишемическая болезнь сердца (21,36%), сахарный диабет (8,31%), сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета (6,53%). При оценке течения ХОБЛ за 12 месяцев было выявлено, что без обострений заболевание протекало у 14,5%, 1–2 обострения в год отмечалось у 57,1%, 3 и более обострения – у 28,4% (рис. 3).
Необходимость в стационарном лечении составила: 34,66% – это одна госпитализация в течение 12 месяцев, 14,72% – две и более госпитализации за год. В оказании скорой медицинской помощи нуждалось 32,05% среди исследуемых пациентов. Анализ данных по дате постановке диагноза и выявлению первых симптомов показал, что в более чем 70% случаях разница во времени составила от 4-х до 10 лет, и в 30% случаях год установления заболевания совпадал с выявлением первых симптомов ХОБЛ.
Оценка терапии, которую получали пациенты, показала следующие результаты: 30% больных в качестве базисного лечения получали комбинированные ингаляционные препараты, включающие глюкортикоиды и b2-агонисты длительного действия; такое же количество пациентов получали Беродуал Н – комбинированный бронхолитический препарат (ипратропия бромид – м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид – бета2-адреномиметик); 15% принимали ингаляции глюкортикоидов (беклометазон); 7% получали ингаляции длительнодействующих b2-агонистов (форматерол, индакатерол); у 5% больных основная терапия в виде ингаляций блокатора м-холинорецепторов продолжительного действия – тиотропия бромида; 10% пациентов получали гормональную терапию (преднизолон, полькортолон, кеналог перрорально); 3% принимали внутрь таблетки эуфиллина, теофедрина.
Анализ полученных результатов по изучению заболеваемости ХОБЛ в Новосибирской области показал ряд важных проблем, которые влияют на качество, своевременность и правильность ведения пациентов по данной нозологии. Одной из важных проблем является несвоевременная диагностика болезни, большой промежуток времени от появления первых симптомов до постановки диагноза. ХОБЛ часто сочетается с другими заболеваниями и часто у пациентов, обратившихся по другой проблеме, случайно при исследовании ФВД, диагностируют ХОБЛ.
Начиная со второй стадии течения ХОБЛ, согласно рекомендациям GOLD, показано лечение одним или более длительно-действующим бронходилататором. Однако на практике получается, что только половина пациентов получают адекватную терапию, включающую b2-агонисты и антихолинергические препараты длительного действия, комбинированные ингаляционные препараты, остальные пациенты пользуются короткодействующими b- агонистами, необоснованно получают гормональную терапию.
В рамках последнего пересмотра рекомендаций GOLD в 2010 г. в список рекомендуемых длительнодействующих бронхолитиков был включен новый селективным агонист b2-адренорецепторов длительного действия Индакатерол (Онбрез Бризхалер) [1]. Фармакологическое действие индакатерола обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Молекула индакатерола была создана из модифицированной гидрофильной головной группы молекулы формотерола, обеспечивающей его высокую внутреннюю активность, и липофильного хвоста – более ригидного, компактного и короткого по сравнению с салметеролом.
Индакатерол имеет крайне высокое сродство с липидными рафтами мембраны клетки. Задерживаясь в них, он способен действовать 24 ч, тем самым позволяя использование его один раз в сутки. В работе Lombardi (2009) было отмечено,что сродство индакатерола c липидными рафтами более чем в 2 раза выше, чем у салметерола. После ингаляции препарат оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.
Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [12, 13]. Препарат позволяет значительно увеличить ОФВ1, уменьшить выраженность одышки и повысить качество жизни пациента (уровень доказательности А). Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах b2-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных [14].
В соответствие с рекомендациями GOLD основными группами для назначения индакатерола являются [1]:
• молодые пациенты с впервые выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшим ДДБД;
• получающие короткодействующие бронхолитики, ИГКС и другие препараты, не соответствующие их тяжести;
• в том случае если назначение тиотропия бромида недостаточно эффективно (сохраняются обострения, пациент не удовлетворен качеством проводимой терапии и т.п.), и тогда возможна замена тиотропия на индакатерол или добавление его к проводимой терапии.
Рекомендуемая доза индакатерола для пациентов с ХОБЛ составляет 150 мкг 1 р./сут. Для более тяжелых больных ХОБЛ возможен выбор дозы индакатерола 300 мкг (в 1 капсуле), так как повышение дозы препарата может обеспечить дополнительный клинический эффект. Лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 1 меc. терапии. Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью капсульного дозированного порошкового ингалятора – Бризхалера. В отличие от традиционных дозированных аэрозольных ингаляторов при использовании Бризхалера не требуется координация вдоха с нажатием на баллончик, что существенно повышает легочную депозицию действующего вещества и, соответственно, эффективность ингаляции. Благодаря этому Бризхалер может эффективно использоваться пациентами с ХОБЛ любой степени тяжести, даже с тяжелыми нарушениями функции легких [13]. Сохраняемый эффект в конце периода дозирования по ОФВ1 численно и статистически превышает показатели групп сравнения, а скорость наступления максимального эффекта после приема препарата дает возможность пациенту максимально быстро и эффективно «раздышаться» с утра [15, 16].
По данным проведенных исследований, все показатели, связанные с профилем кардиологической безопасности, соответствовали данным групп сравнения. В настоящий момент за 3 года применения индакатерола в мировой клинической практике не было отмечено случаев серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. По частоте и структуре нежелательных явлений (назофарингит, кашель, инфекции верхних дыхательных путей и головная боль) индакатерол сопоставим с тиотропием, салметеролом, формотеролом и плацебо. Механизм кашля, возможно, связан со стимулирующим влиянием препарата на кашлевые рецепторы в верхних/центральных дыхательных путях [14].
К настоящему времени накоплена солидная доказательная база эффективности и безопасности индакатерола, и этот препарат включен в рекомендации GOLD. В целом в клинических испытаниях по изучению индакатерола приняло участие более 10 тыс пациентов с ХОБЛ [15, 17]. Было убедительно показано, что индакатерол существенно превосходит по эффективности не только плацебо, но и другие современные бронхолитики для базисной терапии ХОБЛ (салметерол, формотерол и тиотропий). На настоящий момент Онбрез Бризхалер – это единственный препарат, ультрадлительного действия с однократным приемом в сутки, и обеспечивающий быстрый бронхолитический эффект через 5 мин после ингаляции. Кроме того, Онбрез Бризхалер снижает частоту обострений у пациентов с ХОБЛ [14, 18].
В нашей стране проблема ХОБЛ стоит особенно остро, что обусловлено широким распространением курения, неблагоприятной экологической обстановкой, климатическими факторами и несвоевременной диагностикой заболевания. Задачами становится определение новых способов ранней диагностики, назначение своевременной и адекватной терапии согласно последним международным рекомендациям GOLD. Не менее важно осуществлять контроль над правильностью выполнения всех рекомендаций по лечению, что поможет предотвратить прогрессирование заболевания, уменьшить частоту обострений. Одним из возможных решением данной проблемы может послужить ведение электронных карт, которые помогут в практической деятельности врача.
Литература
1. GOLD Guidelines. COPD Diagnosis and Management. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Available from: http://www.goldcopd.com
2. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals Ltd, 2003.
3. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации: Отчет по исследованию за 2008–2009 гг. М.: 4ТЕ АРТ. 2010; 64.
4. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практ. рук-во для врачей. 2-е изд. М:. 2004; 15–18.
5. Лещенко И.В., Эсаулава Н.А. Пульмонология. 2005; 3: 101–111.
6. Sestini P., Renzoni E., Robinson S., Poole P., Ram F.S. Short-acting beta 2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002; CD001495.
7. Sears M.R. Adverse effects of beta-agonists. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 22–8.
8. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5: 29–40.
9. Dahl R., Chung K.F., Buhl R. et al. Efficacy of a new once daily long–acting inhaled b2–agonist indacaterol versus twice–daily formoterol in COPD. Thorax. 2010; 65: 473–479.
10. Donohue J.F., Fogarty C., Lotvall J. et al. Once–daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 155–162.
11. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н. и др. Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета. Пульмонология. 2011; 6: 124–125.
12. Сhronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59: Suppl 1: 1–232.
13. Цветкова О.А. Онбрез Бризхалер: новый препарат в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2013; 7.
14. Yorgancioglu A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease. An update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2012; 3: 25–36.
15. Duvauchelle T., Elharrar B., Knight H., Krebs-Brown A., Perry S., Freeman P., Brookman L. Single dose indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist, is well tolerated in patients with mild asthma [abstract]. Eur Respir J. 2005; 26: Suppl 49: 253s, P1727.
16. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5: 29–40.
17. Chuchalin A.G., Tsoi A.N., Richter K. et al. Cardiovascular safety of indacaterol (QAB149), a novel 24-hour b2-agonist, in patients with asthma. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: A356.
18. Pascoe S., Knowles J., Glasbrenner M., Duvauchelle T., Fuhr R., Brookman J. Efficacy and safety of therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol compared to salmeterol and salbutamol in mild-to-moderate asthma. Eur Respir J. 2006; 28: Suppl. 50: 207S.
