И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии Российского национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Кардиоэмболические осложнения являются наиболее тяжелыми последствиями фибрилляции предсердий (ФП). К ним относят ишемический инсульт и тромбоэмболии других локализаций. Наиболее действенным способом профилактики артериальных тромбозов при ФП является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Антикоагулянты в этих случаях заметно превосходят по эффективности антиагреганты и приносят пользу при любой из форм ФП (постоянной и пароксизмальной). Поскольку речь идет о неопределенно долгом использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема антикоагулянта внутрь. В статье обсуждается эффективность дабигатрана в профилактике артериальных тромбоэмболий на фоне ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, профилактика, дабигатран.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Prevention of Cardioembolic Events in Patients with Atrial Fibrillation: What to Know about Dabigatran?

I.S. Yavelov

Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Cardioembolic events are the most serious complications of atrial fibrillation (AF). Cardioembolism may result in ischemic stroke or in embolism of other localizations. The most effective way to prevent arterial thrombosis in AF is long-term use of anticoagulants that are indicated for AF patients with additional cardiovascular risk factors. Anticoagulants are significantly more effective than antiplatelet drugs in any type of AF (paroxysmal or permanent). As long-term treatment required, oral way for drug intake is considered to be preferable. The article discusses effectiveness of dabigatran for prevention of arterial thromboembolism in patients with AF.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, prevention, dabigatran.

===

Кардиоэмболические осложнения – ишемический инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – одно из наиболее тяжелых последствий фибрилляции предсердий (ФП) [1,2]. Наиболее действенным способом их предотвращения является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые по современным представлениям показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечнососудистых осложнений. При этом поддержание адекватного уровня антикоагуляции наряду с предотвращением инсульта способствует снижению общей смертности [3,4]. Доказано, что антикоагулянты заметно превосходят по эффективности антиагреганты (монотерапию ацетилсалициловой кислотой и ее сочетание с клопидогрелом) и приносят пользу при любой из форм ФП, как приступообразной, так и непрекращающейся (постоянной) [3–7]. При этом, поскольку речь идет о неопределенно долгом (пожизненном) использовании лекарственных средств, важнейшую значение приобретает возможность приема препаратов внутрь.

Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. В последние годы появились и были надлежащим образом изучены новые пероральные антикоагулянты, отличающиеся бóльшей предсказуемостью действия и при повседневном использовании не требующие индивидуального подбора дозы и регулярного контроля показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови. К ним относятся избирательные прямые антагонисты активированного Х фактора свертывания крови апиксабан и ривароксабан, а также избирательный прямой антагонист тромбина дабигатрана этексилат (далее – дабигатран) [8–12]. Каждое из этих лекарственных средств изучено в отдельном крупном рандомизированном контролируемом исследовании, выполненном на больных с неклапанной ФП, и сопоставлялось с варфарином. Эти исследования различались по ряду критериев включения и невключения, и, соответственно, особенностям контингентов изученных больных. Были несовпадения и других особенностей изучения, учете и анализе неблагоприятных исходов. Соответственно, с уверенностью судить, какой из новых пероральных антикоагулянтов эффективнее и/или безопаснее, нельзя. Поэтому в современных клинических рекомендациях нет указаний на то, какой из них и когда предпочтителен. Тем не менее, в повседневной врачебной практике делать выбор все равно приходится. В подобной ситуации представляется разумным опираться на представления об эффектах, которых можно ожидать при замене варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов при условии, что конкретный больной и обстоятельства его лечения заметно не отличаются от изученных в рамках клинического испытания данного лекарственного средства. При всех ограничениях такого подхода представляется, что это единственная на сегодняшний день возможность принимать более или менее обоснованные клинически важные решения, несмотря на неполноту существующей доказательной базы.

Ниже будут представлены основные факты, которые важно знать клиницисту, рассматривающего возможность использования дабигатрана или уже использующего дабигатран для профилактики инсульта у больного с ФП.

Особенности доказательной базы дабигатрана. Дабигатран был изучен и рекомендован для широкого практического применения в крупном рандомизированном контролируемом исследовании RE-LY [10]. Это единственный новый пероральный антикоагулянт, для которого двойным слепым методом проведено прямое сопоставление двух разных доз – 110 и 150 мг 2 раза в сутки (в исследованиях апиксабана и ривароксабана дозу препарата следовало уменьшить у больных с нарушенной функцией почек, и, соответственно о рандомизированном сравнении двух разных доз этих лекарственных средств речь не идет) [11,12]. В итоге у врачей, решивших использовать дабигатран, имеется возможность выбрать одну из изученных доз, различающихся по отдельным клиническим эффектам, и подобная гибкость помогает обеспечить лучшее соответствие проводимого лечения нуждам конкретного больного. Кроме того, в настоящему времени накоплен достаточно длительный опыт использования дабигатрана как в рамках контролируемых клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. После окончания исследования RE-LY было начато исследование RE-LY ABLE (двойное слепое сравнение двух доз дабигатрана при отсутствии группы варфарина) и совокупный срок изучения препарата в рамках клинических испытаний составил таким образом около 4 лет [13]. Кроме того, с 2010–11 гг. дабигатран одобрен для клинического применения и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных.

Клинические исследования дабигатрана

Основные результаты исследования RE-LY. Представление о том, к кому относятся и не относятся результаты изучения дабигатрана при ФП можно получить, анализирую критерии включения и невключения в исследование RE-LY (табл. 1) [10].

Важнейшим противопоказанием к клиническому изучению дабигатрана являлось наличие протезов клапанов сердца и гемодинамически значимых пороков сердца, т.е. речь идет о применении препарата исключительно у больных с “неклапанной” ФП. Нет данных о применении дабигатрана также у больных с внутричерепным кровотечением в анамнезе или недавно возникшим ишемическим инсультом. Кроме того, к критериям невключения относили тяжелую почечную недостаточность – клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.

В ходе изучения дабигатран сопоставлялся с открытым использованием варфарина, при приеме которого предписывалось поддерживать МНО в диапазоне 2–3. Больные также рандомизировались к приему дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки и это сопоставление проводилось двойным слепым методом. Основным событием, характеризующим эффективность, являлась сумма случаев инсульта (как ишемического, так и геморрагического) и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. В качестве основного события, характеризующего безопасность, учитывались крупные кровотечения.

Основные результаты исследования представлены в табл. 2. Результаты сопоставления дабигатрана и варфарина зависели от дозы дабигатрана. Так, при его использовании в дозе 110 мг 2 раза в сутки при сопоставимой с варфарином эффективности у дабигатрана имелось существенное преимущество в безопасности (более низкая частота крупных кровотечений, угрожающих жизни кровотечений, геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в целом, при том, что риск крупных желудочно-кишечного кровотечений не увеличивался).

Дабигатран дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности – наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического (как ожидается, в основном кардиоэмболического) инсульта. Подобное преимущество перед варфарином по влиянию на частоту ишемического инсульта продемонстрировано только для указанной дозы дабигатрана, в то время как в исследованиях с использованием апиксабана и ривароксабана частота ишемического инсульта существенно не отличалась от варфарина [11, 12]. Однако с другой стороны при применении более высокой дозы дабигатрана терялся ряд преимуществ в безопасности – при сохранении более низкой частоты геморрагического инсульта, внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от отмеченной в группе варфарина. Очевидно, этому способствовала более высокая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений. При таком разнонаправленном влиянии вмешательства помимо ожидаемой частоты разного рода кровотечений необходимо оценивать и их потенциальную клиническую значимость. В целом представляется, что роль внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений намного существеннее, чем последствия потенциально обратимых желудочно-кишечных. Тем не менее, очевидно, что наличие существенной угрозы со стороны желудочно-кишечного тракта может стать серьезным основанием для отказа от использования высокой дозы дабигатрана.

Общая особенность дабигатрана вне зависимости от дозы – увеличения частоты диспепсических расстройств. Вместе с тем есть свидетельство, что каждое из обычных в этом случае защитных мероприятий (прием препарата вместе с пищей или большим количеством жидкости, применение антацидов, блокаторов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса) способствует уменьшению симптомов примерно у 90% больных [14].

Чтобы провести сравнение суммарного клинического эффекта каждого из изученных подходов к профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП, на основании баз данных крупных исследований ACTIVE и RE-LY было оценено, как часто различные тромботические и геморрагические осложнения у подобных больных становились причиной смерти [15]. Так, при учете различий по другим предрасполагающим факторам риск смерти при развитии ишемического инсульта увеличивался в 6,46 раз, системной (артериальной) тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – в 5,84 раза, при геморрагическом инсульте – в 21,29 раза, при субдуральном кровотечении – в 5,08 раз, при внечерепном кровотечении – в 4,6 раза, при инфаркте миокарда – в 6,19 раз. При учете определенной таким образом клинической значимости каждого из неблагоприятных исходов, оказалось, что обе дозы дабигатрана имеют преимущество перед варфарином, а между собой практически не различаются. Соответственно, представляется, что при равном совокупном клиническом эффекте более высокая доза дабигатрана позволяет повысить эффективность профилактики, в целом не имея выигрыша в безопасности (и обладая разнонаправленным влиянием на частоту крупных кровотечений – меньше внутричерепных и угрожающих жизни и больше желудочно-кишечных), в то время как более низкая доза при равной с варфарином эффективности существенно выигрывает в безопасности. Соответственно, при использовании одного и того же препарата возникает возможность «управления рисками», выбирая подход, наиболее приемлемый для конкретного больного. Так, в случаях, когда нет оснований особенно опасаться возникновения крупного внечерепного кровотечения, разумно использовать дозу дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (предпочесть большую эффективность), в то время как у больных с высоким риском серьезных геморрагических осложнений выбрать более безопасную низкую дозу препарата, отказавшись от дополнительной по сравнению с варфарином эффективности в пользу большей, чем у варфарина, безопасности.

При анализе исследования RE-LY было выявлено множество других практически важных закономерностей. Так, результат сопоставления эффективности варфарина и дабигатрана (влияние на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии), полученный в исследовании в целом, воспроизводился вне зависимости от исходного риска инсульта (и у больных с очень низким – сумма баллов по шкале CHADS2 0–1 – и достаточно высоким риском, когда сумма баллов по шкале составляла CHADS2 3–6), как в первичной, так и во вторичной профилактике ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки [10, 16]. Последнее указывает на то, что у больных с ишемическим инсультом, развившимся на фоне приема варфарина или другого нового перорального антикоагулянта, сопоставимого с варфарином по эффективности, разумно рассмотреть использование дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.

Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки имела сопоставимую с варфарином по эффективность и обладала преимуществом в безопасности вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона (в том числе, когда этот показатель превышал 72%) [17]. В целом представляется, что преимущество дозы 150 мг 2 раза в сутки по эффективности уменьшается (но, возможно, полностью не утрачивается) по мере повышения качества лечения варфарином (времени нахождения МНО в границах целевого диапазона). Однако при этом внутричерепные кровотечения реже возникали на каждой из доз дабигатрана вне зависимости от успешности поддержания целевых значений МНО.

Преимущество дабигатрана перед варфарином по частоте возникновения внутричерепных кровотечений касалось фактически всех типов внутричерепных кровотечений (внутримозговых, субдуральных, субарахноидальных, травматических, смертельных) и распространялось на больных с повышенным риском этого осложнения (в возрасте ≥75 лет, при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты) [18]. При этом замена варфарина на дабигатран представляется реальным способом уменьшить частоту внутричерепных кровотечений у больных с не корригируемыми факторами риска (такими как ишемический инсульт в анамнезе, пожилой возраст). В случаях, когда внутричерепное кровотечение все-таки произошло, смертность у получавших дабигатран и варфарин существенно не различалась (иначе говоря, внутричерепное кровотечение у больного, получающего дабигатран, не более опасно, чем у получающего варфарин, но на дабигатране они встречаются заметно реже).

У больных ≥75 лет результат сопоставления варфарина и дабигатрана по влиянию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии не отличался от исследования в целом, внутричерепных кровотечений также было меньше на каждой из доз дабигатрана, однако при этом существенно чаще возникали крупные внечерепные кровотечения [19]. Очевидно, это может служить аргументом в пользу предпочтения у больных старческого возраста более низкой дозы дабигатрана, чтобы сделать лечение более безопасным.

Результаты сопоставления эффективности (сумма случаев инсульта и системной тромбоэмболии) и безопасности (частота крупных и внутричерепных кровотечений) дабигатрана и варфарина, полученные в исследовании в целом, были справедливы для больных, которых впервые начали лечить антикоагулянтами и тех, у кто до этого использовали варфарин [20]. Иначе говоря, переход с варфарина на дабигатран был достаточно безопасен и не уменьшал отмеченные выше преимущества дабигатрана.

Дабигатран – единственный новый пероральный антикоагулянт, при изучении которого в ходе исследования допускалось использовать не только монотерапию ацетилсалициловой кислотой, но и ее сочетание с клопидогрелом [21]. И хотя число таких больных оказалось невелико (всего 812 человек), было показано, что добавление второго и особенно третьего антитромботического препарата повышает частоту кровотечений. При этом в составе комбинированной антитромботической терапии частота кровотечений оказалась наименьшей при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки. По воздействию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии эта доза здесь тоже не уступала варфарину. Соответственно, низкая доза дабигатрана представляется хорошей альтернативой варфарину в случаях, когда у больного с неклапанной фибрилляцией предсердия с факторами риска инсульта необходимо одновременное использование ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, поскольку при аналогичной эффективности по защите от кардиоэмболических осложнений она способна сделать тройную антитромботическую терапию более безопасной.

На дабигатране накоплена самая большая доказательная база выполнения кардиоверсий (1983 больных) [22]. При этом существенных отличий с получавшими варфарин по эффективности и безопасности, а также частоте выявления тромба в ушке левого предсердия не отмечено.

В рамках исследования RE-LY было обнаружено, что у больных, получавших дабигатран, зарегистрировано больше случаев инфаркта миокарда (за год превышение составило 2 случая на каждую 1000 леченных) [10, 23]. При этом частота других коронарных осложнений не увеличилась, а инфаркты миокарда возникали в основном в период наблюдения за больными после окончания приема дабигатрана [24]. Тем не менее, не исключено, что дабигатран уступает варфарину по способности предотвратить тромботические осложнения коронарного атеросклероза [25–27]. Однако эта особенность не мешает ему иметь преимущество по влиянию на смертность [26]. Совокупный анализ исследований дабигатрана показал, что частота инфарктов миокарда на дабигатране не отличается от плацебо, поэтому о каком-либо неблагоприятном воздействии этого препарата на тромботические осложнения в коронарных артериях речь не идет [27]. Для понимания клинического значения данного феномена следует учитывать, что речь идет о достаточно редких событиях при том, что больные с коронарной болезнью сердца (в том числе раньше уже перенесшие инфаркт миокарда) не более угрожаемы, чем коронарной болезни сердца не имеющие, а совокупная польза от дабигатрана заметно превышает это потенциальное нежелательное последствие [24]. Тем не менее, при использовании дабигатрана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском коронарных осложнений иногда предлагают рассмотреть применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки в сочетании ацетилсалициловой кислотой [28]. Однако с другой стороны следует учитывать, что целесообразность такого подхода не очевидна, а добавление ацетилсалициловой кислоты не только способно нивелировать преимущества низкой дозы дабигатрана перед варфарином по безопасности, но и добавит фактор риска внутричерепного кровотечения.

Основные результаты исследования RE-LY ABLE. Продление двойного слепого сравнения доз дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки еще примерно на 2 года в рамках исследования RELY ABLE, включавшего 5851 больных из исследования RE-LY [13]. За этот срок по совокупному клиническому эффекту эти дозы не различались, частота внутричерепных кровотечений и инфаркта миокарда оставалась очень низкой (0,13% и 0,7% в год, соответственно), о диспепсии сообщили около 5% больных.

Предложения по выбору дозы дабигатрана: рекомендации Европейского и Российского кардиологического общества [29]. В случаях, когда используется дабигатран, у большинства больных доза 150 мг 2 раза в сутки считают предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в сутки, поскольку, если нет обеспокоенности безопасностью, разумно предпочесть наиболее эффективный способ профилактики инсульта. Дозу 110 мг 2 раза в сутки предлагают использовать в ситуациях, когда приоритетом является безопасность или возможно чрезмерное накопление препарата в крови из-за нарушения функции почек или лекарственных взаимодействий: возраст ≥80 лет, одновременное применение верапамила, высокий риск кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED ≥3), умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Ретроспективный анализ базы данных исследования RE-LY свидетельствует о приемлемости такого подхода [30].

Применение дабигатрана в повседневной врачебной практике

Для понимания результатов такого рода данных следует учитывать, что критическую роль здесь играет контингент больных, у которых врачи решили использовать дабигатран, и способ, каким они это делали. Многие из указанных факторов невозможно учесть при анализе, а опыт показывает, что подходы к отбору больных для лечения и особенности применения новых препаратов нередко выходят далеко за границы того, как они были изучены, или рекомендуются к использованию с учетом накопленных фактов и здравого смысла. Так, по данным национального регистра в Дании оказалось, что у 55,5% больных с повышенным риском кровотечений (возраст старше 80 лет, дисфункция печени и почек, кровотечения в анамнезе) врачи предпочитали использовать более высокую дозу дабигатрана, чем предлагают действующие рекомендации Европейского кардиологического общества (150 мг 2 раза в сутки вместо 110 мг 2 раза в сутки) [31]. Согласно результатам анализа одного из фрагментов этого регистра при начале использования у больных невысокого риска (средний балл по шкале CHADS2 1,16) при применении дабигатрана при равной частоте инсульта и системных тромбоэмболий помимо более низкой частоты внутричерепных кровотечений отмечалась более низкая частота инфарктов миокарда, тромбоэмболий легочных артерий и госпитализаций [32]. При этом выбор дозы 150 мг 2 раза в сутки оказалась помимо более низкой смертности оказалась более низкой частота крупных кровотечений, а при применении доза 110 мг 2 раза в сутки – желудочно-кишечных кровотечений.

Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина. Наблюдение за частотой таких сообщений продолжается [33].

С другой стороны, при анализе другого фрагмента базы данных того же регистра в Дании в период с 22 августа по 31 декабря 2011 года оказалось, что при переходе с варфарина на дабигатран отмечалось более высокая, чем на варфарине, частота тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений, потребовавших госпитализации [31]. Кроме того, по данным другого анализа в течение 60 дней после такого перехода отмечалась более высокая частота инфаркта миокарда, чем у продолжающих принимать варфарин [34]. Очевидно, эти находки нуждаются в пристальном внимании, но поскольку первые две закономерности противоречат тому, что было получено в клиническом исследовании RE-LY, необходимо выяснить, у кого, по каким причинам и каким способом врачи меняли варфарин на дабигатран. Крайне важно в начале широкого применения нового препарата использовать его именно у тех больных и строго таким способом, как это было изучено в контролируемом клиническом исследовании, ставшим основанием для его одобрения регулирующими инстанциями. Иначе результаты могут оказаться как минимум неожиданными.

Заключение

В настоящее время очевидно, что у больных с фибрилляцией предсердий для профилактики кардиоэмболических осложнений наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и другие («новые») пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран или ривароксабан). Эти лекарственные средства обладают рядом практических и клинических преимуществ перед варфарином. С учетом возросшего многообразия, выбор препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у конкретного больного представляет собой непростую задачу и требует знания и тщательного анализа эффектов и проблем, которых можно ожидать от замены традиционного варфарина на каждый из новых пероральных антикоагулянтов. Дабигатран хорошо изучен у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при надлежащем применении превосходит варфарин как по эффективности, так и по безопасности, и, кроме того, дает возможность индивидуализировать лечение за счет выбора одной из двух одобренных для практического использования доз препарата.

Литература

1. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429.
2. Fuster V., Ryden L., Cannom D. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation. 2006; 114: e257–e354.
3. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1999; 131: 492–501.
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
5. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806–817.
6. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
7. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC. 2007; 50; 2156–2161.
7. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. JACC. 2012; 59: 1413–1425.
8. Lip G.Y.H., Larsen T.B., Skjøth Fl., Rasmussen L.H. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. JACC. 2012; 60: doi:10.1016/j.jacc.2012.03.019
9. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Connolly S.J., Wallentin L., Ezekowitz M.D., et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013; 128: 237–243.
13. Nieuwlaat R.,  Healey J.S.,  Ezekowitz M., et al. Management of dyspepsia symptoms on dabigatran during RELY-ABLE: long-term follow up study after RE-LY. Eur Heart J 2013; 34 (suppl 1): doi: 10.1093/eurheartj/eht307.P549.
14. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Hart R.G., et al. Balancing the benefits and risks of two doses of Dabigatran compared with Warfarin in Atrial Fibrillation. JACC. 2013; doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.042.
15. Oldgren J., Alings M., Darius H., et al. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Ann Intern Med. 2011; 155: 660–667.
16. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D., et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140–6736(10)61194–4.
17. Hart R.G., Diener H.–C., Yang S., et al. Intracranial Hemorrhage in Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial. Stroke 2012;43: DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.650614.
18. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., et al. Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Circulation. 2011; 123: 2363–2372.
19. Ezekowitz M.D., Wallentin L., Connolly S.J., et al.; and the RE-LY Steering Committee and Investigatorsrial. Dabigatran and Warfarin in Vitamin K Antagonist–Naive and –Experienced Cohorts With Atrial Fibrillation. Circulation. 2010; 122: 2246–2253.
20. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634–640.
21. Oldgren J., Yang S., Chernick M., et al. Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Circulation 2011; 123: 131–136.
22. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010; 363; 1875–1876.
23. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial. Circulation. 2012; 125: 669–676.
24. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012; doi:10.1001/archinternmed.2011.1666.
25. K.-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open 2012;2: e001592 doi:10.1136/bmjopen-2012–001592.
26. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vascular Health and Risk Management. 2013; 9: 599–615.
27. Heidbuche H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
28. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
30. Lip G.Y.H., Clemens A.; Noack H., et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014; 111: doi:10.1160/TH13–09-0734
31. Sørensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C., et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013;3:e002758. doi:10.1136/bmjopen-2013–002758.
32. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjøth F., et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in “Real-World” Patients With Atrial Fibrillation. A Prospective Nationwide Cohort Study. JACC 2013; 61: 2264–2273.
33. Southworth M.R., Reichman M.E., Unger E.F. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013; 368:1272–1274April 4, 2013DOI: 10.1056/NEJMp1302834.
34. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Gorst-Rasmussen A., et al. Myocardial Ischemic Events in ‘Real World’ Patients with Atrial Fibrillation Treated with Dabigatran or Warfarin. Am J Med. 2014; 127: 329–336.