Е.Н. Серебрякова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

В статье рассматриваются проблемы эффективности и безопасности использования препаратов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в педиатрии. Немногочисленные исследования использования ГЭК у детей свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов ГЭК у этой группы пациентов. В свете последних данных об увеличении риска смерти, кровотечения, почечной недостаточности в результате использования препаратов ГЭК, преимущества и риски, связанные с применением ГЭК у детей, требуют обсуждения.

Ключевые слова: гидроксиэтилкрахмал, дети, новорожденные, побочные эффекты.

Сведения об авторе:
Серебрякова Елена – к.м.н. ассистент кафедры госпитальной педиатрии клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»

Hydroxyethyl starch in pediatrics

E.N. Serebryakova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

The paper reviews efficacy and safety of Hydroxyethyl Starch (HES) in pediatrics. Few studies have shown that HES is well tolerated in children. Nevertheless risks and benefits of HES should be discussed, due to the latest data on increase in the risk of death, bleeding, renal failure as a result of HES administration.

Keywords: HES, children, newborns, side effects.

===

Изучение эффективности и профиля безопасности гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) как коллоидного плазмозамещающего средства началось в 70-е годы XX века в качестве альтернативы свежезамороженной плазме и альбумину, имеющим высокую стоимость и небезопасным в отношении передачи инфекционных заболеваний, а также препаратам на основе желатина и полимеров глюкозы, обладающим как рядом преимуществ, так и недостатками [1]. Препараты ГЭК в последнее десятилетие стали наиболее популярными синтетическими коллоидным плазмозамещающими растворами [2].

ГЭК является высокомолекулярным соединением на основе нативного крахмала (амилопектина), который подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой и гидроксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы замещаются гидроксиэтиловыми группами, что способствует уменьшению скорости гидролиза амилопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Основными характеристиками препаратов ГЭК, оказывающими влияние на длительность и эффективность плазмозамещающего эффекта, являются концентрация, молекулярная масса и степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми. Средой для ГЭК может быть изотонический раствор хлорида натрия либо сбалансированный раствор электролитов, идентичный физиологической концентрации электролитов в плазме. Обычно в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или сбалансированного раствора электролитов содержится 6 или 10 г ГЭК. По молекулярной массе ГЭК можно разделить на низкомолекулярные (менее 70 кДа), среднемолекулярные (130–270 кДа) и высокомолекулярные (более 450 кДа). Степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми может быть низкой (0,4–0,5) и высокой (0,62–0,7). В частности, соотношение 0,5 означает, что на 10 гидроксильных групп приходится 5 гидроксиэтиловых. Препараты ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения более длительное время сохраняются в кровеносном русле. К побочным эффектам препаратов ГЭК относят нефротоксичность, гипокоагуляцию, кожный зуд [3]. Высокая молекулярная масса и высокая степень замещения гидроксильных групп в препаратах ГЭК ассоциировалась с увеличением риска развития негативных побочных эффектов, поэтому использование в клинической практике препаратов ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения было прекращено [4]. В работе N.Haase, A.Perner показано, что нет оснований утверждать, что новый препарат ГЭК с молекулярной массой 200 кДа и степенью замещения 0,4 (200/0,4) обладает более высоким профилем безопасности, чем препараты ГЭК предыдущих «высокомолекулярных» генераций [5].

Исследований по изучению эффективности и профиля безопасности синтетических коллоидов у детей, в том числе препаратов ГЭК, немного. Первые исследования препаратов ГЭК в 90-е годы у детей были небольшими по объему, и их результаты свидетельствовали о хорошей переносимости ГЭК у педиатрических пациентов хирургического профиля в различных возрастных группах, отсутствии негативных побочных эффектов и низкого риска кровотечений [6–8].

В рандомизированном контролируемом исследовании M.Paul et al с участием 64 детей в возрасте от 1 до 38 мес, нуждающихся в инфузионной терапии во время проведения урологических операций длительностью более 2 ч было проведено сравнение препарата ГЭК 70/0,5 с раствором Рингера, было показано, что препарат ГЭК является более эффективным плазмозамещающим средством, и препараты ГЭК возможно использовать в педиатрической популяции [9]. Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование среднемолекулярного ГЭК с участием 26 новорожденных без патологии сердца, почек, гемостаза показало отсутствие негативного влияния ГЭК в дозе 10 мл/кг на уровень креатинина в сыворотке [10].

В небольшом по объему проспективном рандомизированном слепом исследовании не получено данных, что ГЭК имеет преимущество перед солевым раствором при лечении гиповолемии у новорожденных [11].

Изучение влияния у 50 педиатрических пациентов хирургического профиля в дозе 10 мл/кг 6% ГЭК с молекулярной массой 130 кДА и степенью замещения 0,5 (130/0,5) на показатели тромбоэластограммы в сравнении с 4% желатином, показало сравнимые изменения. Факт влияния препаратов желатина на коагуляцию отсутствует [12].

Рандомизированное исследование влияния умеренных (10 мл/кг) доз ГЭК 130/0,5 у 42 педиатрических пациентов кардиохирургического профиля в возрасте от 6 до 10 лет в сравнении со свежезамороженной плазмой показало статистически значимое увеличение международного нормализованного соотношения в группе ГЭК, однако отсутствие различий в объеме кровопотери и потребности в трансфузии эритроцитов [13].

Европейское проспективное мультицентровое исследование безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах 11 (5–47) мл/кг у 316 педиатрических пациентов различного хирургического профиля с отсутствием патологии почек и системы гемостаза в возрасте от 0–12 лет показало, что вероятность серьезных побочных эффектов при использовании препаратов ГЭК менее 1%. Одним из выявленных побочных эффектов применения ГЭК было увеличение концентрации хлоридов и уменьшение анионного провала, что в принципе могло иметь клиническое значение. Уменьшение анионного провала в связи с применением ГЭК может маскировать первые признаки нарушения функции почек и сепсиса, а гиперхлоремия может оказывать негативное влияние на артериальное давление, почечный кровоток, провоцировать тошноту и рвоту в послеоперационном периоде [3, 14]. В дальнейшем исследование было продолжено, в анализ было включено 1104 ребенка младше 12 лет. Профиль безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах был изучен у новорожденных и детей раннего возраста с вероятностью развития серьезных побочных эффектов менее 0,3% [15].

Проспективное рандомизированное исследование C.Hanart et al. с участием 119 детей, которые нуждались в проведении кардиохирургических операций, ставило перед собой целью сравнить 4% альбумина и ГЭК 130/0,4 как плазмозамещающие средств. В результате не было получено различий в объеме инфузионной терапии во время операции, объем кровопотери не отличался в обеих группах, потребность в трансфузиях эритроцитов была ниже в группе ГЭК, не получено различий в исходах. На основании этого был сделан вывод, что учитывая высокую стоимость альбумина, ГЭК 130/0,4 4% у детей с кардиохирургическими операциями является приемлемой альтернативой [16].

Таким образом, данные немногочисленных клинических исследований профиля безопасности и эффективности ГЭК у детей в целом показали удовлетворительные результаты. Вследствие небольшого количества исследований по использованию ГЭК у детей, систематические обзоры и данные мета-анализа включают в себя выборки взрослых пациентов, либо детей включают в систематические обзоры и мета-анализ наряду со взрослыми. Систематический обзор, проведенный в 2002 г., охватывающий исследования с 1974 по 2000 годы с анализом эффективности и безопасности различных коллоидных средств у больных в критическом состоянии и у больных хирургического профиля с включением 52 исследований с участием в них 2311 пациентов, не позволил выявить преимуществ в отношении эффективности и безопасности какого-либо коллоидного плазмозамещающего средства по отношению к любому другому, и, так как некоторые исследования были малочисленными и невысоко качества, для окончательного вывода, по мнению авторов, необходимы дополнительные исследования [17].

Оценка влияния ГЭК на функцию почек у больных различного профиля была проведена в систематическом обзоре A.B.Dart et al. в 2010 году, с включением в анализ 34 рандомизированных клинических испытания и 2607 пациентов. Авторами показано, что риск почечной недостаточности при использовании препаратов ГЭК выше у пациентов с сепсисом. Но данных, чтобы утверждать о различиях в профиле безопасности в отношении развития почечной недостаточности между различными препаратами ГЭК, недостаточно. [18].

У пациентов кардиохирургического профиля была показана безопасность использования ГЭК в систематическом обзоре X.Y. Shi et al. c включением в анализ 52 рандомизированных контролируемых исследования с участием 3234 пациентов [19]. В исследовании S.G. Raja et al. была проведена оценка степени кровопотери при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 у пациентов кардиохирургического профиля в 9 клинических исследованиях. Было показано, что кровопотеря при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 сопоставима [20]. В то же время в мета-анализе R.J.Navickis et al. показано, что использование во время операции ГЭК у пациентов кардиохирургического профиля в сравнении с альбумином увеличивает риск кровотечения, потребности в трансфузиях и риск повторных операций по причине кровотечения [21]. В рандомизированном проспективном исследовании H.A. Gurbuz et al. не было выявлено отрицательного влияния ГЭК на функцию почек и потребность в трансфузиях у пациентов с проведенным аорто-коронарным шунтированием [22]. Также не было получено доказательств нарушения функции почек при использовании ГЭК 130/0,4 у хирургических больных в мета-анализе C.Martin et al. [23].

Использование ГЭК в качестве средства экстренного восстановления объема циркулирующей крови у больных в критическом состоянии не может быть рекомендовано, так как ожидаемый вред перевешивает преимущества – такой вывод был сделан R.Zarychanski et al. в систематическом обзоре и N.Haase, A.Perner в метаанализе [5, 24].

В мета-анализе C.J.Wiedermann et al., который включал 13 клинических испытаний с участием 1131 пациента, была отмечена тенденция к увеличению уровня смертности у пациентов, получавших препараты ГЭК. Но, по мнению автора, необходимы крупномасштабные исследования, чтобы сделать окончательные выводы [25].

В систематическом обзоре T.C.Mutter et al. проведен анализ 42 клинических испытаний хорошего качества с участием 11399 пациентов. В обзоре показано, что риск острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной почечной терапии увеличен во всех группах пациентов, вне зависимости от молекулярной массы и степени замещения препарата ГЭК. Различия между пациентами с сепсисом и пациентами без сепсиса в отношении риска нарушения функции почек незначительные. Авторами сделан вывод, что не рекомендуется использовать препараты ГЭК в качестве плазмозамещающих растворов [26]. Важность индивидуального подхода при выборе плазмозамещающих средств с целью снижения риска появления негативных побочных эффектов отмечается рядом авторов [27, 28].

Данные систематических обзоров и метаанализа о тенденции к увеличению уровня смертности, увеличению риска острой почечной недостаточности и потребности в заместительной почечной терапии при использовании препаратов ГЭК стали поводом в июне 2013 года для обсуждения в Европейском агентстве лекарственных средств (European Medicines Agency) вопроса об изъятии препаратов ГЭК из продажи до предоставления убедительных данных, что имеются группы пациентов, у которых преимущества использования ГЭК перевешивают риски. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA, США) рекомендует не использовать препараты ГЭК у пациентов с сепсисом, у пациентов в критических состояниях, у больных с операциями на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения из-за риска кровотечения. Препарат ГЭК должен быть отменен при первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии. Также в июне 2013 года было приостановлено использование препаратов ГЭК у пациентов в критических состояниях и после хирургических вмешательств в Великобритании [29–31].

Таким образом, вопрос о применении препаратов ГЭК в педиатрии остается открытым. Учитывая данные немногочисленных клинических испытаний, свидетельствующих в целом о хорошей переносимости препаратов ГЭК у детей с периода новорожденности, а также данные последних систематических обзоров и метаанализов, свидетельствующих о тенденции к увеличению уровня смертности и увеличения риска острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной терапии, а также увеличению риска кровотечения у больных кардиохирургического профиля при использовании препаратов ГЭК, у детей препараты ГЭК должны использоваться в средних дозах при отсутствии нарушения функции почек и системы гемостаза. При первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии препараты ГЭК должны быть отменены. Не следует, вероятно, использовать препараты ГЭК у детей с сепсисом и шоком — в таких случаях в качестве плазмозамещающего средства можно использовать кристаллоиды. Следует с осторожностью использовать препараты ГЭК у педиатрических пациентов кардиохирургического профиля. Ожидаемые преимущества от использования препаратов ГЭК у детей в каждом конкретном случае должны превышать вероятные риски.

Литература

1. Saudan S. Is the use of colloids for fluid replacement harmless in children? Curr Opin Anaeshesiol. 2010 Jun; 23 (3): 363–7.
2. Mitra S., Khandelwal P. Are all colloids same? How to select the right colloid? Indian J Anaesth. 2009 Oct; 53 (5): 592–607.
3. Bailey A.G., McNaull P.P., Jooste E., Tuchman J.B. Perioperative crystalloid and colloid fluid management in children: where are we and how did we get here?Anesth Analg. 2010 Feb 1; 110 (2): 375–90.
4. Argalious M.Y. Colloid update. Curr Pharm Des. 2012; 18 (38): 6291–7.
5. Haase N., Perner A.Hydroxyethyl starch for resuscitation. Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 321–5.
6. Boldt J., Knothe C., Schindler E., Hammermann H., Dapper F., Hempelmann G. Volume replacement with hydroxyethyl starch solution in children. Br J Anaesth. 1993 Jun; 70 (6): 661–5.
7. Brutocao D., Bratton S.L., Thomas J.R., Schrader P.F., Coles P.G., Lynn A.M. Comparison of hetastarch with albumin for postoperative volume expansion in children after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1996 Apr; 10 (3): 348–51.
8. Takahashi Y., Tatsuno K., Kikuchi T., Suzuki Y., Kasahara K., Furusawa T., Okada Y. Open heart surgery without homologous blood transfusion for tetralogy of Fallot-use of hydroxyethyl starchdiminishes the necessity of protein transfusion.Nihon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1997 May; 45 (5): 694–9. Japanese.
9. Paul M., Dueck M., Joachim Herrmann H, Holzki J. A randomized, controlled study of fluid management in infants and toddlers during surgery: hydroxyethyl starch 6% (HES 70/0.5) vs lactated Ringer’s solution.Paediatr Anaesth. 2003 Sep; 13 (7): 603–8.
10. Liet J.M., Bellouin A.S., Boscher C., Lejus C., Rozé J.C. Plasma volume expansion by medium molecular weight hydroxyethyl starch in neonates: a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2003 Jul; 4 (3): 305–7.
11. Liet J.M., Kuster A., Denizot S., Caillaux-Varin G., Gras-Leguen C., Rozé J.C. Effects of hydroxyethyl starch on cardiac output in hypotensive neonates: a comparison with isotonic saline and 5% albumin. Acta Paediatr. 2006 May; 95 (5): 555–60.
12. Osthaus W.A., Witt L., Johanning K., Boethig D., Winterhalter M., Huber D., Heimbucher C., Suempelmann R. Equal effects of gelatin and hydroxyethyl starch (6% HES 130/0.42) on modified thrombelastography in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2009 Mar; 53 (3): 305–10.
13. Chong Sung K., Kum Suk P., Mi Ja Y., Kyoung Ok K. Effects of intravascular volume therapy using hydroxyethyl starch (130/0.4) on post-operative bleeding and transfusion requirements in children undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Jan; 50 (1): 108–11.
14. Sümpelmann R., Kretz F.J., Gäbler R., Luntzer R., Baroncini S., Osterkorn D., Haeger M.C., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in children: preliminary results of a European Prospective Multicenter Observational Postauthorization Safety Study (PASS). Paediatr Anaesth. 2008 Oct; 18 (10): 929–33.
15. Sümpelmann R., Kretz F.J., Luntzer R., de Leeuw T.G., Mixa V., Gäbler R., Eich C., Hollmann M.W., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in 1130 children: results of an European prospective multicenter observational postauthorization safety study (PASS). Paediatr Anaesth. 2012 Apr; 22 (4): 371–8.
16. Hanart C., Khalife M., De Villé A., Otte F., De Hert S., Van der Linden P. Perioperative volume replacement in children undergoing cardiac surgery: albumin versus hydroxyethyl starch130/0.4. Crit Care Med. 2009 Feb; 37 (2): 696–701.
17. Bunn F., Alderson P., Hawkins V. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1): CD001319.
18. Dart A.B., Mutter T.C., Ruth C.A., Taback S.P. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20; (1): CD007594.
19. Shi X.Y., Zou Z., He X.Y., Xu H.T., Yuan H.B., Liu H. Hydroxyethyl starch for cardiovascular surgery: a systematic review of randomized controlled trials.Eur J Clin Pharmacol. 2011 Aug; 67 (8): 767–82.
20. Raja S.G., Akhtar S., Shahbaz Y., Masood A. In cardiac surgery patients does Voluven(R) impair coagulation less than other colloids? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011 Jun; 12 (6): 1022–7.
21. Navickis R.J., Haynes G.R., Wilkes M.M. Effect of hydroxyethyl starch on bleeding after cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Jul; 144 (1): 223–30.
22. Gurbuz H.A., Durukan A.B., Salman N., Tavlasoglu M., Durukan E., Ucar H.İ., Yorgancioglu C. Hydroxyethyl starch 6%, 130/0.4 vs. a balanced crystalloid solution in cardiopulmonary bypass priming: a randomized, prospective study. J Cardiothorac Surg. 2013 Apr 8; 8: 71.
23. Martin C., Jacob M., Vicaut E., Guidet B., Van Aken H., Kurz A. Effect of waxy maize-derived hydroxyethyl starch 130/0.4 on renal function in surgical patients. Anesthesiology. 2013 Feb; 118 (2): 387–94.
24. Zarychanski R., Abou-Setta A.M., Turgeon A.F., Houston B.L., McIntyre L., Marshall J.C., Fergusson D.A. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013 Feb 20; 309 (7): 678–88.
25. Wiedermann C.J., Joannidis M. Mortality after hydroxyethyl starch 130/0.4 infusion: an updated meta-analysis of randomized trials. Swiss Med Wkly. 2012 Jul 30; 142: w13656.
26. Mutter T.C., Ruth C.A., Dart A.B. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23; 7: CD007594.
27. Husedzinović I., Ehrenfreund T., Hauptman A. Voluven-third generation plasma expander. Lijec Vjesn. 2010; 132: Suppl 1: 4–6.
28. Peng Z.Y., Kellum J.A. Perioperative fluids: a clear road ahead? Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 353–8.
29. PRAC recommends suspending marketing authorisations for infusion solutions containing hydroxyethyl starch 29. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_detail_001814.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
30. Press release: MHRA suspends use of hydroxyethyl starch (HES) drips http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON287028
31. FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.ht