Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2018-10025
Полный текст статьи доступен здесь.
DOI: 10.24411/2074-1995-2018-10025
ГБУЗ Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России
Венозные тромбоэмболические осложнения могут наблюдаться практически после любого хирургического вмешательства, что ставит острый вопрос о мерах по их первичной профилактике. В статье приводятся результаты исследования по использованию бемипарина в качестве средства первичной профилактики венозных тромбозов после венэктомии, подтверждающие эффективность препарата и безопасность его использования.
Ключевые слова: венэктомия, венозный тромбоз, первичная профилактика, бемипарин.
(Статья ранее опубликована в журнале Consilium medicum. Хирургия. 2014; 1: 20–22.)
Сведения об авторе:
Кириенко Александр Иванович – д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой факультетской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
A.I. Kirienko, A.V. Mironov, E.A. Zakharova, E.P. Moskalenko
N.I.Pirogov City Clinical Hospital № 1, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Venous thromboembolism could develop after almost any surgery, so its’ prevention is essential. The paper presents the results of the trial of bemiparin usage for primary prevention of venous thromboembolism after venectomy, confirming that this drug is effective and safe for that indication.
Keywords: venectomy, venous thrombosis, primary prevention, bemiparin.
Текст статьи доступен здесь.
Омская государственная медицинская академия, Омск
В статье рассмотрены аспекты применения низкомолекулярных гепаринов у женщин группы риска по тромботическим осложнениям в репродуктивной медицине.
Ключевые слова: генетическая тромбофилия, невынашивание беременности, антифосфолипидный синдром, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.
Сведения об авторе:
Литневская М.А. – к.м.н., ОГМА
M.A. Litnevskaya
Omsk State Medicine Academy, Omsk
Paper reviews issues on the use of low-molecular-weight heparins in women of high thrombotic risk in reproductive medicine.
Keywords: inherited thrombophilia, miscarriage, antiphospholipid syndrome, LMWH, bemiparin.
===
Важнейшее значение при желании супружеской пары стать родителями имеет возможность зачатия и способность вынашивания желанной беременности.
Проблема бесплодного брака во всем мире приобрела в настоящее время не только медицинское, но и существенное социально-демографическое значение. По данным ВОЗ, частота бесплодного брака составляет 10–15% от числа супружеских пар и имеется тенденция к росту этого показателя. В отдельных регионах России, по данным ряда эпидемиологических исследований, этот показатель с каждым годом увеличивается и приближается в настоящее время к 20%. В нашей стране эта проблема приобретает особую значимость в связи с прогрессивным снижением рождаемости в последние десятилетия [1–4].
Активное внедрение в клиническую практику программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) делает актуальным повышение эффективности и профиля безопасности данных процедур для здоровья матери и будущего ребенка. Не каждая беременность приводит к материнству и после проведения этой высокотехнологичной методики.
Научные исследования, посвященные изучению физиологии и патологии системы гемостаза, дополнили сведения о механизмах различных видов тромбообразования, выявили ранее неизвестные наследственные дефекты системы гемостаза (тромбофилии) и некоторые иммунные формы тромбозов. По данным литературы, около 30% населения имеют генетические формы тромбофилии. Доказана важная роль этих нарушений в патогенезе различных видов патологии у матери и плода, привычном невынашивании беременности [5–7].
При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) практически отсутствуют ограничения по отбору пациенток в программу ЭКО, несмотря на то, что индукция суперовуляции связана со значительной экзогенной гормональной нагрузкой на организм женщины с возможным развитием тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, как следствие этого, высоким риском тромбоэмболических осложнений [8]. Частота СГЯ при проведении ЭКО варьируется от 15 до 29% в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции (легкая степень – до 14%, средняя – до 11%, тяжелая – от 0,2 до 9%). При использовании «чистой схемы» (только человеческим менопаузальным гонадотропином – ЧМГ) частота этого осложнения составляет 15%, комбинированной схемы (антиэстрогенные препараты + ЧМГ) – 19%, при использовании а-Гл частота СГЯ в 1,5–2 выше, чем при применении других схем – 29% [9].
Неоспоримо доказано, что тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при тяжелых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [10]. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта [8, 11].
При наличии генетических и приобретенных (антифосфолипидный синдром – АФС) форм тромбофилии могут иметь место субклинические аборты, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза. У пациенток с бесплодием неясного генеза и неудачами ЭКО (при исключении всех других возможных причин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии, поскольку бесплодие в таких случаях может быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки [12, 13].
При возникновении беременности спонтанно, вне проведения процедуры ЭКО, возникает физиологическая активация внутрисосудистого свертывания крови.
При проведении стимуляции овуляции на уровни коагуляционных факторов влияют не столько уровни сывороточных концентраций эстрадиола (которые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физиологическом менструальном цикле), сколько биохимические изменения, развивающиеся после индукции овуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после стимуляции овуляции ЧМГ концентрация факторов свертывания крови в фазу пролиферации остается в пределах нормативных значений, то после индукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX, достоверно увеличиваются, хотя при этом уровень сывороточного эстрадиола снижен. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что эстрогены при стимуляции яичников прямо «не ответственны» за биохимические изменения, способствующие развитию СГЯ и гиперкоагуляции. После назначения ХГЧ обнаруживается активация не только коагуляционного каскада, но и фибринолиза, о чем свидетельствуют повышение концентрации плазминогена, снижение уровня ингибитора а2-плазмина и повышение концентрации фибрина/фибриногена (Д-димер). Этот «фибринолитический феномен» развивается спустя несколько дней после проявления «протромботического феномена». Такой отсроченный фибринолитический ответ свидетельствует о развитии так называемого репаративного фибринолиза в рамках компенсированного ДВС-синдрома (внутрисосудистого микротромбообразования) [12]. Следовательно, гормональная стимуляция суперовуляции при проведении программы ЭКО является мощным активирующим фактором запуска процесса патогенетического микротромбообразования в условиях уже имеющегося гиперкоагуляционного сдвига. Наличие недиагностированных процессов активации внутрисосудистого свертывания крови перед проведением программы ЭКО является предрасполагающим фактором развития таких осложнений, как СГЯ, невынашивание беременности, гестоз, плацентарная недостаточность, в патогенезе которых важным звеном является хронический ДВС-синдром [4].
В течение ряда последних лет выявлено существенное количество ранее неизвестных скрытых генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбообразованию и становящихся позитивными при возникновении запускающего фактора (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, синдром липких тромбоцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].
К факторам риска венозных тромбозов в акушерской практике относятся: проведение стимуляции суперовуляции в программе ЭКО, сопряженное с гиперэстрогенией, возраст старше 35 лет, кесарево сечение, многочисленные роды, ожирение (масса тела больше 80 кг), иммобилизация и ограничение подвижности, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, нефропатический синдром и другая экстрагенитальная патология, гестозы, многоплодная беременность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоз глубоких вен в анамнезе или легочная эмболия в связи беременностью, операцией или приемов оральных контрацептивов, АФС, генетические дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозу, подавление лактации эстрогенами или длительный прием оральных контрацептивов до беременности [16, 17]. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится от 2 до 5 тромботических осложнений [18].
Эффекты тромбофилии, генетически обусловленной, или у женщин с АФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].
По данным разных авторов, генетические формы тромбофилии среди причин привычной потери беременности составляют 10–30%. Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО сталкивается с проблемой невынашивания, особенно велик риск прерывания беременности в I триместре. Частота самопроизвольных выкидышей в I триместре при беременности, наступившей в результате ЭКО, достигает 21%. По данным работ [12, 20], нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, поэтому важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений. Мутация протромбина G20210A впервые была описана Poort et al. в 1996 г., когда были обследованы 28 больных с семейным анамнезом. Риск возникновения тромбозов при этой мутации возрастает почти в 3 раза. Функциональные исследования в ряде случаев (почти у 87% с мутацией протромбина) выявляют повышенный уровень протромбина (>115%). Согласно данным мультицентрового трайла, проведенного в 9 странах, включавшего 5527 пациентов, была выявлена гетерозиготная форма мутации протромбина G20210A. Недавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации гена протромбина и V фактора. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20–25 лет, с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов [21].
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [22]. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития, а также тромбозы и тромбоэмболии. Впервые резистентность к активированному протеину С (APC-R), как причина наследственной тромбофилии, была описана в 3 разных семьях Dahlbaeck и соавт. в 1993 г. Следствием этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей собой важнейший естественный антикоагулянтный путь. В условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIlla). АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S и протеолитически модифицированного FV под действием АРС.
По данным J.Meinardi и соавт. (1999), среди 228 носителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чем в группе женщин с невынашиванием, но не носителей мутации, 80% потерь беременности у носителей мутации были в I триместре и до 16 недель [23].
В исследовании S.N.Ваге и соавт. (2000) сообщили, что риск выкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для носителей мутация V Leiden [24]. По данным A.Gerhardt и соавт. (2000), лейденская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности.
Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромбофилии, в том числе и в случае генетических дефектов свертывания [25]. Уровень ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I) у лиц с 4G/4G почти на 25% выше, чем у лиц с 5G/5G. Мутация 4G/4G ассоциируется при этом с повышенным риском тромбозов. Кроме того, следует отметить, что ряд исследователей свидетельствует о высокой корреляции между мутацией 4G/4G и инсулинорезистентностью, которая часто сопровождает, как известно, и синдром поликистозных яичников. Важно подчеркнуть, что высокий уровень PAI-1 (результат полиморфизма гена PAI-1 4G/4G) уже на этапе имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта оказывает свое негативное влияние и способствует неполноценной нидации и недостаточной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, объясняет высокую частоту как ранних выкидышей, так и плацентарных аномалий и гестоза [12, 26]. АФА повышают экспрессию PAI- I и тканевого фактора (ТФ), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что ведет к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [12].
В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания PAI-I, тканевого фактора и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов [27, 28]. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагии при инвазии трофобласта. В свою очередь эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов (t-PA и u-РА) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацелюлярного матрикса в процессе имплантации. Дозированное разрушение матрикса происходит с помощью ферментов, секретируемых эмбрионов. Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы «отодвигаются» посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Влияя на синтез PAI-1 и ТФ (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.
Антифосфолипидные антитела напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантанции и ранние эмбрионические стадии. Согласно данным литературы [20], частота гибели эмбриона/плода без лечения у женщин с АФА составляет 80–95%. В литературе имеются данные о том, что АФА обнаруживается в общей популяции с частотой 5–17%; значительно чаще встречаются при привычном невынашивании, заболеваниях органов малого таза, таких как эндометриоз, хронический сальпингоофорит и спаечный процесс, бесплодии неясного генеза, повторных неудачных попытках ЭКО. Предполагается возможная этиологическая роль АФА в генезе бесплодия и привычного выкидыша. АФА могут препятствовать развитию цитотрофобласта в синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности [29].
При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А, к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – b2-гликопротеин-1, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию.
Повреждающее действие может осуществляться АФА вследствие изменения адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, нарушения слияния синцития и снижения глубины инвазии трофобласта, а также подавления продукции ХГЧ. Тромботические тенденции усиливаются за счет предоставления матриц для реакций свертывания [4, 26]. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс нарушается при наличии АФА.
Таким образом, вышеизложенное показывает, что:
1. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (программы ЭКО и ПЭ) прием массивных доз препаратов для стимуляции суперовуляции у пациенток, имеющих мультигенную форму тромбофилии (сочетание циркуляции АФА и генетических дефектов системы гемостаза) может являться причиной тромботических осложнений.
2. При наличии тромбофилии имеет место прерывание беременности на ранней эмбриональной стадии, что связано с влиянием тромбофилии на имплантацию плодного яйца, инвазию трофобласта и плацентацию.
3. При наличии факторов риска, которые возникают при проведении программы ВРТ в процессе стимуляции овуляции, понижается процент преодоления эмбрионического порога при наступлении беременности после ЭКО и повышается риск тромботических осложнений.
При выявлении активации внутрисосудистого свертывания крови базисной является противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Коррекция состояния системы гемостаза препаратами данной группы требует контроля исходного уровня тромбоцитов и динамического контроля этого показателя, с учетом возможного развития гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Ха-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-Па-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Ха-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Ха/анти-Па-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высока и после подкожного введения достигает 96% [30–32].
В последнее время появились исследования, продемонстрировавшие эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий и высокий профиль безопасности в акушерстве для профилактики тромбозов [33]. Известно проспективное исследование [34], в которое были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее репродуктивные неудачи. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень благоприятных репродуктивных исходов в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.
Учитывая, экзогенную гормональную нагрузку при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и риск развития СГЯ, а также возможного возникновения тромботических осложнений, угрожающих жизни пациенток, необходим скрининг и контроль системы гемостаза не только для благополучного исхода беременности, но и для безопасности проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ). Это позволит лечащему врачу иметь точку отсчета для начала медикаментозной терапии, определять дозу и кратность вводимого антикоагулянта (бемипарина), осуществлять контроль эффективности при проведении терапии и влиять на реализацию положительного репродуктивного исхода.
1. Балахонов А.В. Преодоление бесплодия. СПб.: 2000; 256.
2. Богатырева Р.В., Иркина Т.К., Репродуктивное здоровье и планирование семьи: социально-медицинские аспекты. Репродуктивное здоровье (руководство для врачей). К.: 1999; 5–8.
3. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения, перспективы. Пробл. репрод. 1999; 2: 6–9.
4. Очан А.С. Плазмаферез в подготовке женщин с трубно-перитонеальным бесплодием к проведению программы ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) и ПЭ в полость матки. Дис. … канд. мед. наук. М.: 2003.
5. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в группах высокого риска. Акушерства и гинекология. 1999; 2: 26–30.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидный синдромом. Акуш. и гинек. 1999; 2: 13–17.
7. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилактики и терапии. М.:. 2000; 143.
8. Mc Gowan B.M., Kay L.A., Perry D.J. Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3′ UTR and factor V Leiden mutations. Am J. Haematol. 2003 Aug; 73 (4): 276–278.
9. Beerendok C.C., Van Dop P.A., Braat D.D., Merkus J.M. Ovarian hyperstimulation syndrom: facts and fallacies. Obstet. Gynecol. Suerv. 1998; 53: 7: 439–449.
10. Kaaja R., Sieberg R., Titinen A. Severe OHSS and deep venous thrombosis. Lancet. 1989; 1213–1215.
11. Nakauchi-Tanaka Т., Sohda S., Someya K. et al. Acquired haemophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian hyperstimulation syndrome: case report. Hum. Reprod. 2003; 18: 3: 506–508.
12. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.
13. Foad A., Ariel M., Israel Y., Ami A., Joseph В., Lessing and Michael J. Kupferminc. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Human Reproduction. 2004 February; 19: 2: 368–370.
14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко А.Л. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо. 2000; 343.
15. Grandone E., Colaizzo D., Vergura P., Cappucci F., Vecchione G., Lo Bue A., Cittadini E., Margaglione M. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation. Hum. Reprod. 2004 Aug; 19 (8): 2004 Jun 03. P. 1796–1799.
16. Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Екатеринбург. 1999.
17. Mc Coll M.D., Ramsay J.E., Tait R.C. et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Tromb. Haemost. 1997; 78: 1183–1188.
18. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Акуш. и гин. 1999; 2: 37–41.
19. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 29–30.
20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Russo, 2001; 703.
21. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W., Struve S., Bender H.G., Pillny M., Sandmann W., Zotz R.B. Prothrombin and factor V mutation in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (6): 374–380.
22. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. Российский Вестник акушера-гинеколога. 2004; 4: 3: 11–15.
23. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M., van Pampus EC, Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Risk 0f venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001 Dec; 2 (8): 713–20.
24. Bare S.N., Poka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility. J. Obstet. Gynecol. 2000 May; 40 (2): 186–190.
25. Джамолова Н.Г., Макацария А.Д. Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитные состояния. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 69.
26. Пшеничникова Т. Б., Макацария А. Д. Клиническое значение выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников. Материалы 4 Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 454–7.
27. Asherson R.A., Zulman J., Hughes G.R., Pulmonary thromboembolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. Ann. Rheum. Dis. 1989; 82: 50–52.
28. Merrill J.T., Shen C, Gugnani M., Lahita R.G., Mongey A.B. High prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procainamide. J. Rheumatol. 1997; 24: 1083–1087.
29. Гатаулина Р.Г., Менжинская И.В., Ванько Л.В., Ежова Л.С., Батов А.Б., Сухих Г.Т. Антифосфолипидные антитела у больных с нарушением репродуктивной функции и доброкачественными образованиями яичников. Материалы IV Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2002; 120–123.
30. Planes A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
31. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
32. Falkon L, Gari M., Saenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.
33. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium. LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.
34. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol. Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.
Ярославская государственная медицинская академия
В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения низкомолекулярного гепарина второго поколения бемипарина (Цибор). Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших его высокую антитромботическую эффективность и высокий профиль безопасности. Представлены собственные данные применения Цибора у пациентов с ревматоидным артритом как модели хронического воспаления и состояния тромбогенного риска. Показаны достоверные противовоспалительные эффекты бемипарина наряду с эффективной коррекцией состояния тромботической готовности.
Ключевые слова: профилактика тромбозов, низкомолекулярный гепарин, бемипарин, противовоспалительное действие.
Сведения об авторе:
Левшин Николай Юрьевич – к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом ОВП ИПДО ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России
N.Yu. Levshin, A.A. Baranov, A.V. Arshinov
Yaroslavl State Medicine Academy
The paper discusses effectiveness and safety of 2nd generation low molecular weight heparin called bemiparin (Cibor). Review of the literature shows high antithrombotic properties of this drug and safety. Authors describe their own experience of bemiparin use in patients with rheumatoid arthritis as this disease is the model of chronic inflammation and thrombotic risk. Valid anti-inflammatory properties of bemiparin were shown together with the effective correction of increased thrombotic risk.
Keywords: thrombosis prevention, LMWH, bemiparin, anti-inflammatory effect.
===
Почти 100 лет минуло с того времени, когда Джей Мак Лин, студент медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, случайно обнаружил антитромботические свойства эфирных экстрактов липоидов печени, а его наставник Виллиам Хауэлл в дальнейшем детально исследовал их свойства и назвал данную субстанцию «гепарином». Эпоха клинического применения гепарина началась в 1935 г., первые публикации о котором датируются 1937 г. Уже в годы Второй мировой войны гепарин применялся для профилактики тромботических осложнений, с конца 60-х годов препарат был выпущен в форме для подкожного введения. В 1975 г. в журнале Lancet была опубликована блестящая работа V.Kakkar, в которой была убедительно показана ведущая роль гепарина (кальципарина – высококонцентрированной кальциевой соли гепарина) в предотвращении послеоперационных тромбозов. [1]. И сегодня хорошо известный клиницистам нефракционированный гепарин (НФГ) лишь отчасти уступил свои позиции более современным антикоагулянтам, он по-прежнему остается в числе препаратов выбора в лечении и профилактике венозного тромоэмболизма и острого коронарного синдрома.
В 1976 г. практически одновременно в трех зарубежных лабораториях было сделано открытие, что гепарин неоднороден, обнаружено существование множества гепаринов, отличающихся по своей молекулярной массе, которая в свою очередь определяется длиной мукополисахаридной цепи и колеблется от 2000 до 30000 Да. Фракционирование гепаринов показало, что ингибирование Xa-фактора происходит в основном под действием гепарина с низкой молекулярной массой, а гепарины с большей молекулярной массой способны в большей степени угнетать функцию тромбина. Вскоре стал возможным выпуск лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ), первый из них получил название надропарин (коммерческое название «Фраксипарин», 1982 г.), затем фирма KABI создала свой НМГ – дальтепарин («Фрагмин»), а фирма Ron-Poulenc-Rorer – эноксапарин («Клексан») [1]. На сегодняшний день в мире насчитывается достаточно большее количество низкомолекулярных гепаринов, на фармацевтический рынок вышли биоаналоги и дженерические формы оригинальных препаратов. Все НМГ получаются с помощью различных технологий – азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации, содержание в каждом из них фрагментов с различной молекулярной массой неодинаково, поэтому все они обладают различным соотношением своей активности против Xa- и IIa-факторов (табл. 1), а значит и терапевтическими характеристиками. Также необходимо отметить, что полное перенесение опыта работы с одним НМГ на другой в этой связи неправомочно.
Новой вехой в применении низкомолекулярных гепаринов в клинической практике стало создание НМГ так называемого 2-го поколения, которые представлены в России препаратом бемипарин натрия (ЦиборR). Бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу из всех НМГ (3600 дальтон), минимальный «разброс» ее распределения по цепям (около 85% молекул бемипарина имеют ММ менее 6000 Дальтон) и наибольшее соотношение анти-Ха:анти-IIа активности (8:1) из всех НМГ [2]. Эти свойства подтверждают принадлежность бемипарина ко второму поколению НМГ и позволяют рассчитывать на лучшее соотношение эффективность/ профиль безопасности, чем другие НМГ [3]. Преимущества гепаринов второго поколения перед другими НМГ и НФГ во многом связаны с их большей способностью не только инактивировать фактор Xa, но и способствовать высвобождению эндотелием ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [4], в меньшей степени связываться с макрофагами и белками опухолевых клеток, обладать меньшей иммуногенностью [5, 6], подавлять опухолевый ангиогенез [7].
Дозы бемипарина выражают в Международных единицах (МЕ) анти-Ха активности. Бемипарин в дозах, используемых в клинической практике, имеет период полувыведения около 5,2–5,4ч. [8], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9]. Анти-Ха активность определяется в течение 12 ч после введения профилактической дозы, максимальный плазменный анти-Ха эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2–3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [10]. Биодоступность препарата из места инъекции составляет 95%, длительность периода полувыведения и динамика анти-Ха активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.
За 20-летний период применения бемипарина в биологии и медицине накоплена достаточная доказательная база эффективности его применения для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в абдоминальной хирургии [11], при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [12, 13], в том числе в виде продленной профилактики 5–6 недель, начиная с шестого часа после операции [14], а также у пациентов, страдающих сопутствующим ожирением [15]. Безопасность и эффективность бемипарина продемонстрированы при применении его для профилактики ВТЭО у пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима [16], при хирургических вмешательствах у онкологических больных [17, 18], а также с целью лечения и вторичной профилактики ВТЭО [19–22].
Более подробно с результатами указанных исследований можно ознакомиться в статьях Е.М.Шулутко, Н.В.Стурова, опубликованных ранее в журнале «Трудный пациент» [23, 24]. Стоит лишь подчеркнуть, что в данных исследованиях бемипарин показал высокую эффективность суточных доз 2500 и 3500МЕ, имел одинаковый профиль безопасности в отношении риска развития кровотечений у пациентов хирургического и нехирургического профиля по сравнению с НФГ и другими НМГ (эноксапарином), вызывал кровотечения реже, чем НФГ при большей антитромботической эффективности, имел преимущества над эноксапарином по частоте симптомного ВТЭ (1,2 против 4,2% соответственно при эндопротезировании коленного сустава).
Также в клинической практике применения бемипарина важна ее экономическая составляющая – в России он является наиболее доступным оригинальным низкомолекулярным гепарином по сравнению с другими оригинальными НМГ, тогда как одинаковую стоимость с ЦиборомR имеют лишь биоаналоги эноксапарина или субтерапевтические дозы фраксипарина (0,3 мл).
Стандарты и рекомендации по профилактике ВТЭО
Несмотря на большую доказательную базу эффективного применения бемипарина у пациентов различного профиля, на фармацевтический рынок России он выходит в условиях, когда клиницисты уже владеют достаточным опытом применения других НМГ, относящихся к первому поколению этого класса лекарственных средств (ЛС).
Основным показанием для применения НМГ является профилактика и лечение венозного тромбоэмболизма. В последние годы в России опубликованы и широко используются национальные рекомендации по профилактике ВТЭ у хирургических и нехирургических пациентов, где гепарины занимают ведущее место среди антикоагулянтов, применяемых на стационарном этапе лечения, а также являются препаратами выбора у многих пациентов для продленной профилактики, после выписки из стационара.
Хорошо известны преимущества НМГ перед нефракционированным (хотя он по-прежнему широко применяется в ургентной медицине, а также в связи с меньшим риском кумуляции и лучшей обратимостью своего эффекта в случае необходимости) – низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью из места подкожной инъекции, более длительным и стабильным эффектом, меньшей иммуногенностью и риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), отсутствием необходимости рутинного мониторинга терапевтических доз и проч.
Основными документами, регламентирующими применение гепаринов у пациентов хирургического профиля в России, являются: отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» 2003 г., а также регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами. Наиболее авторитетными и широко используемыми из них являются «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» Ассоциации флебологов России, Всероссийского общества хирургов, опубликованные в 2010 г. [25]. В них суммирован отечественный и зарубежный опыт стратификации риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов различного профиля, даны четкие рекомендации по применению антикоагулянтов в зависимости от степени риска ВТЭО, приведена тактика лечения тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Также следует отметить отечественные рекомендации по профилактике ВТЭО в отдельных областях медицины – онкологии [26], травматологии [27] и др. – в которых учтена специфика риска развития и рецидивирования ВТЭО у конкретных категорий пациентов в зависимости от типа проводимой операции, консервативного лечения (химиотерапия и др.), тяжести общего состояния и др.
Достаточной популярностью среди специалистов в России пользуются и зарубежные рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО – публикуемые каждые 4 года рекомендации Американского общества торакальных врачей (American College of Chest Physicians), последние из которых вышли в 2012 г. [28], Международные рекомендации по профилактике ВТЭО в онкологии [29]. Отдельного внимания клиницистов заслуживает удобная в применении шкала оценки риска ВТЭО Каприни [30], использовать которую в России очень удобно в автоматизированном виде на сайте общества «Клиническая гемостазиология» www.hemostas.ru/caprini/index.shtml. Шкала Каприни рекомендована экспертами в ведущих международных рекомендациях [28], в первую очередь она подходит для пациентов хирургического профиля.
В любом случае, практика показывает, что индивидуализированный подход к оценке риска развития венозных тромбозов у каждого пациента, особенно госпитализированного в стационар, и дальнейшее следование существующим алгоритмам профилактики ВТЭО, является обязательным для предотвращения тромбозов и их жизнеугрожающих осложнений. Отечественный опыт исследования алгоритмов стратификации риска развития ВТЭО и его коррекции на основе использования индивидуальных оценочных листов в рамках проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений», проведенного в 2010 г., прекрасно иллюстрирует сказанное [31].
Проблема выбора
Несмотря на то, что в 2000-е годы для клиницистов практически всех специальностей было опубликовано достаточное количество указанных выше рекомендаций по профилактике ВТЭО, не все из них уже сегодня соответствуют требованиям врачей, и в первую очередь это касается медикаментозной профилактики тромбозов. С одной стороны, сама стратификация риска ВТЭО хорошо адаптирована для клинического мышления специалистов, большинство пациентов стационаров относятся к группе умеренного или высокого риска ВТЭО и нуждаются в его фармакологической коррекции. Несколько сложнее определение риска ВТЭО у амбулаторных пациентов, но и здесь хорошее знание врачом факторов риска тромбоза позволяет адекватно расценить его и своевременно начать применение антикоагулянтов. Вопрос же о том, какому из них отдать предпочтение, становится для клинициста все более сложным, так как за последние несколько лет на отечественный фармацевтический рынок вышли так называемые «новые» пероральные антикоагулянты – ривароксабан («Ксарелто»), дабигатран («Прадакса»), апиксабан («Эликвис»), о которых в национальных рекомендациях или не сказано вообще, либо они упомянуты поверхностно. С другой стороны, удобство приема таблетированных форм антикоагулянтов, формальное отсутствие необходимости лабораторного мониторинга их эффекта, формирующаяся доказательная база эффективного применения, а также активная позиция фармкомпаний в продвижении препаратов на медицинский рынок повысили интерес к данной группе ЛС. К сожалению, произошло это в ущерб уже хорошо знакомым нам гепаринам и варфарину, тогда как клинический опыт позволяет утверждать, что именно группа НМГ является предпочтительной у пациентов стационарного этапа лечения, а применение новых антиокагулянтов скорее расширяет возможности преемственности антитромботической профилактики и лечения между стационаром и поликлиникой. Это в свою очередь дает возможность длительного применения таблетированных антикоагулянтов, повышая приверженность пациента к лечению и обеспечивая более высокие результаты.
С другой стороны, любое подобное утверждение в XXI веке должно опираться на факты. В отношении низкомолекулярных гепаринов, как это ни покажется странным кому-то из специалистов, уже недостаточно результатов только доказательных исследований, полученных на искусственно созданной группе больных, так как далеко не всегда возможно экстраполировать эти данные на пациентов «реальной клинической практики» с их сложным набором сопутствующих заболеваний, применяемых препаратов, особенностей социального статуса и др. В этой связи показателен пример с препаратом ксимелагатран, который успешно показал свою эффективность и высокий профиль безопасности в профилактике и лечении тромоэмболических осложнений в клинических исследованиях, был разрешен к применению в 12 странах Европы и Южной Африки, но в дальнейшем запрещен к применению в связи с подтвержденными гепатотоксическими эффектами [32]. Другим примером могут служить данные о парадоксальной активации коагуляции низкими дозами прямых ингибиторов тромбина на доклинической стадии некоторых исследований [33, 34, 35].
Сказанное предполагает, помимо знаний о глобальных клинических эффектах препарата, понимание врачом патогенетических основ его действия на различные биологические системы организма и их клинической оценки в комплексе лечебно-диагностических мероприятий индивидуально у каждого пациента.
Преимущества новых представителей группы НМГ должны касаться не только высокой антитромботической активности при низком риске развития кровотечений на фоне их применения (о чем написано выше), но и возможности их влияния на течение основного патологического процесса, определяющего риск развития и прогрессирования ВТЭ, так как не вызывает сомнений участие системы гемостаза во всех патологических процессах организма, в первую очередь – воспалении, а также метастазировании опухолей, патологии беременности и др. Именно противовоспалительные эффекты современных НМГ способны дать им преимущество перед уже хорошо известными и широко назначаемыми клиницистами эноксапарином, надропарином и дальтепарином.
Ранее нами был получен опыт эффективного применения бемипарина натрия у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом (положительная динамика клинической картины, в т.ч. трофических нарушений, а также снижение уровня D-димера) [36] у пациентов отделения хирургии и терапии многопрофильного стационара в части коррекции гиперфибриногенемии и предотвращения развития тромбозов при отсутствии геморрагических нарушений (данные будут опубликованы)
Целью настоящей работы стало более детальное исследование противовоспалительной активности нового низкомолекулярного гепарина II поколения бемипарина натрия (Цибор), под клиническим и лабораторным контролем эффективности и профиля безопасности его применения.
В качестве клинической модели классического воспалительного процесса, сопровождаемого клиническим риском развития тромбозов различной локализации, была сформирована группа пациентов с ревматоидным артритом, характеристика которой представлена в табл. 2.
Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное заболевание (0,5–2% в популяции), характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и возможным системным воспалительным поражением внутренних органов [37]. Важной проблемой при РА является высокая смертность больных от сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленных ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов на фоне активного воспалительного процесса. Известно, что воспалительная активация системы гемостаза при РА способствует развитию кардиоваскулярной патологии, а также повышает риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [38–40]. Наибольшим является риск развития ВТЭ в течение первого года после начала заболевания, т.е. на этапе подбора базисной противовоспалительной терапии [41].
Многочисленные данные исследований свидетельствуют о ведущей роли воспаления в развитии сосудистых осложнений РА, поэтому коррекция воспалительной активности должна проводиться под одновременным контролем риска развития тромбозов. Осуществление данной задачи возможно применением группы антикоагулянтов.
В исследование включены 15 пациентов ревматоидным артритом, 13 женщин и 2 мужчин, с умеренной и высокой активностью заболевания (по шкале DAS28). Средний возраст пациентов составил 44,6±9,6 лет, длительность заболевания – 19,2±15,2месяцев, базисная терапия проводилась большинству пациентов менее года (13 пациентов получали метотрексат в суточной дозе 10–15мг, 2 – лефлуномид в дозе 20 мг в сут).
Все пациенты получали терапию селективными НПВП (эторикоксиб, мелоксикам или нимесулид), риск кровотечений у них являлся умеренным (в соответствии со шкалой HUS-BLED, созданной для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих варфарин при мерцательной аритмии, но затем успешно применяемой в мире для оценки риска кровотечений и при других нозологиях и приеме атитромботических средств), основными факторами риска служили артериальная гипертензия и прием НПВП. Также риск кровотечения перед назначением бемипарина оценивался скрининговыми тестами исследования гемостаза (количество тромбоцитов, АЧТВ, МНО, концентрация фибриногена), перед включением в исследование у пациентов оценивалась функция печени и почек. Указанные параметры находились в нормальных пределах практически у всех пациентов.
Ни один пациент не получал антиагрегантной профилактики до исследования и в ходе него. К программе лечения пациентов добавлялся только исследуемый бемипарин, других корректив терапии в ходе исследования не проводилось.
3 из 15 пациентов принимали преднизолон в суточной дозе 7,5–10 мг. У большинства обследуемых, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде болей, утренней скованности и/или припухлости в пораженных суставах. Средняя оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале составляла 37 мм. Ни у кого из пациентов на момент исследования не отмечалось системных проявлений РА (ревматоидные узелки, нейропатия и др.).
Основным показанием к назначению бемипарина в обследуемой группе пациентов являлся повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в связи с наличием у них активного воспалительного заболевания. Дополнительными факторами риска служили возраст старше 40 лет (n=9, 60%), избыточная масса тела (n=6, 40%), варикозная болезнь вен ног (n=7, 47%), учитывался также риск развития микроциркуляторных нарушений на фоне активного воспаления. Помимо этого, критерием включения в исследование было отсутствие у пациентов противопоказаний к применению бемипарина натрия в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всеми пациентами подписывался информационный листок с согласием на участие в исследовании, каждому были даны рекомендации по соблюдению правил выполнения инъекций и другие необходимые для безопасного применения и правильной трактовки результатов исследования рекомендации.
Всем пациентам, включенным в исследование, назначался бемипарин натрия (ЦиборR) в виде подкожной инъекции 2500 МЕ двукратно в сутки, в течение 10 дней. Выбранная доза превышала профилактическую, но была ниже лечебной и выбрана потому, что низкомолекулярные гепарины в клинической практике служат начальным этапом коррекции гемостазиологических нарушений в связи с надежностью, предсказуемостью их эффекта при высоком профиле безопасности (наибольшая биодоступность из места инъекции, оптимальный период полувыведения). Также НМГ должны в короткие сроки обеспечить коррекцию изменений в крови для дальнейшей поддержки компенсированных нарушений другими группами антикоагулянтов. Также руководствовались тем, что современные рекомендации по применению НМГ допускают назначение даже лечебных доз НМГ в амбулаторных условиях в случае стабильного состояния пациента [28].
Параметры гемостаза и показатели острой фазы воспаления оценивались до начала инъекций и в последний день их проведения. Также на фоне терапии бемипарином каждые 3 дня проводился контроль количества тромбоцитов в периферической крови (общий анализ крови) для исключения развития ГИТ.
Для оценки параметров гемостаза была сформирована контрольная группа из 10 здоровых добровольцев, сопоставимая по возрасту с обследуемой группой. Для оценки эффективности применения бемипарина, его влияния на различные компоненты системы гемостаза, определялись следующие показатели:
1) Маркеры активации системы гемостаза и состояния тромботической готовности: количественное определение концентрации D-димера методом иммунохемилюминесценции (Immulite2000, Siemens), концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) методом ИФА (Assaypro, США). D-димер является маркером фибринообразования (поздний маркер гиперкоагуляции), повышение его концентрации используется как для диагностики тромбоза в случае наличия у пациента соответствующих симптомов, так и для оценки степени риска тромбоза. Также D-димер может использоваться как критерий эффективности антикоагулянтной терапии.
Комплекс ТАТ – специфичный маркер тромбинемии, которая в свою очередь может служить стимулом не только дальнейшего образования фибрина и тромба, но и регулятором активности других компонентов системы гемостаза (тромбоцитов и др.).
В целом оба показателя служат инструментами распознавания состояния тромботической готовности, наличие которой само по себе дает основание для проведения первичной или вторичной тромбопрофилактики [42].
2) Определение степени активации тромбоцитов методом агрегатометрии тромбоцитов с подпороговой дозой АДФ (2,5мкМ) (лазерный оптический двухканальный агрегометр ChronoLog 490D, США; реагент АДФ, Технология-Стандарт, Россия).
3) Определение маркеров фибринолиза: антигена и активности ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), антигена и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) методом ИФА (TechnozymR t-PA Combi Actibind ELISA Kit, TECHNOZYMR ActibindR PAI-1 ELISA Kit, TECHNOZYMR PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрия). Данные молекулы служат ключевыми регуляторами активности фибринолиза, in vivo – в связанном с фибрином состоянии [43].
4) Определение концентрации белков острой фазы воспаления: С-реактивный белок методом автоматической лазерной нефелометрии (BNProSpec, США, реагенты Siemens, Германия), концентрация фибриногена по Клауссу (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Multifibren U, Siemens, Германия).
5) Скрининговые коагуляционные тесты – АЧТВ, МНО, тромбиновое время (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагенты Siemens, Германия).
6) Определение анти-Ха-активности плазмы через 2,5–3 часа после подкожного введения бемипарина, однократно в ходе исследования амидолитическим методом с использованием хромогенного субстрата (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Berichrom Heparin, Siemens, Германия). Данный метод не является обязательным для контроля эффективности НМГ, он также не является методом оценки риска кровотечения, используется в клинике в случае риска передозирования препарата (пациенты с экстремально низкой массой тела, патология печени и почек и др.), беременности и ряде других состояний. В настоящем исследовании данный показатель оценивался для контроля фармакокинетических свойств бемипарина, полностью соответствовал заявленным в инструкции по медицинскому применению препарата.
7) Подсчет числа тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Nihon Kohden MEK 8222, Япония).Полученные результаты представлены в табл. 3.
Результаты и обсуждение
Наибольший интерес среди полученных результатов в отношении эффективности применения бемипарина представляет не только его предсказуемое влияние на параметры системы свертывания крови, но и достоверное положительное влияние на исходно повышенные показатели острой фазы воспаления. Среди антитромботических эффектов бемипарина также важно отметить его влияние не только на показатели коагуляции, но и другие компоненты свертывания – активность тромбоцитов и систему фибринолиза.
Исходно у пациентов с воспалительным процессом диагностированы следующие достоверные отклонения от группы контроля и нормальных референсных значений (см. табл. 2): повышение уровня D-димера при отсутствии тромбоза (всем пациентам с повышенным D-димером проводилось УЗИ вен нижних конечностей, у всех пациентов тромбы отсутствовали ,728,3 ± 253,1 нг ФЭЕ/мл), повышение уровня комплекса ТАТ (9,9 ± 3,8 нг/мл), свидетельствующее о тромбинемии на фоне воспалительного процесса. Данное превышение значений контрольной группы носило не ярко выраженный характер, который мы ожидали увидеть перед началом исследования. Однако имеющиеся в печати данные свидетельствуют, что «невысокий» характер тромбинемии может быть связан с положительным эффектом базисной терапии РА метотрексатом [44]. Также достоверно был повышена активность агрегации тромбоцитов с АДФ (43,1±23,9%), несмотря на прием НПВП. Данная картина подтверждала риск развития атеротромботических и микроциркуляторных нарушений у пациентов с воспалительными заболеваниями и РА в частности, а также связь степени активации тромбоцитов со сдвигами в других компонентах системы свертывания крови, помимо тромбоцитарно-сосудистого звена. В системе фибринолиза отмечен сдвиг уровня антигена PAI-1 в большую сторону по сравнению с группой контроля (164,1±70,8 нг/мл и 67,7±35,7 нг/мл, соответственно, р<0,05).
Выявленные нарушения коррелировали между собой. Наибольшего внимания заслуживает связь уровня маркеров тромботической готовности с параметрами воспаления: повышение D-димера коррелировало с повышенным уровнем С-реактивного белка (r=0,61), гиперагрегация тромбоцитов – с повышенным уровнем фибриногена (r=0,57). Также нарушение равновесия в системе фибринолиза (повышение антигена PAI-1) коррелировало с уровнем тромбинемии и фибринообразования (ТАТ и D-димер, r=0,59 и 0,53, соответственно), что говорит о возможности взаимной амплификации негативных сдвигов в различных компонентах гемостаза.
Применение бемипарина натрия (ЦибораR) показало отчетливые положительные результаты как в отношении коррекции повышенного риска тромбообразования, так и снижения воспалительной активности. На фоне его применения в течение 10 дней достоверно снизились и достигли нормальных значений уровни ТАТ-комплекса (5,3±2,6 нг/мл), D-димера (314,9±135,1 нг ФЭЕ/мл), антигена PAI-1 (81,8±47,7 нг/мл). Другие параметры гемостаза также имели положительную тенденцию, среди которых в первую очередь следует выделить снижение агрегационной активности тромбоцитов (данный показатель не вошел полностью в пределы значений группы контроля, но достоверно снижался на фоне инъекций бемипарина).
Важным результатом исследования стала констатация отчетливого противовоспалительного эффекта применения ЦибораR – на фоне его инъекций достоверно снизился уровень С-реактивного белка (в среднем до 2,3 мг/мл, р<0,05) и фибриногена (в среднем до 3,0 г/л, р<0,05), причем отмечено снижение исходно повышенных уровней данных белков и сохранение их нормальной концентрации у пациентов, не имеющих исходных нарушений в белках острой фазы.
Параметры системы фибринолиза на фоне применения бемипарина также имели тенденцию к нормализации – достоверно снизилась активность PAI-1 и несколько выросла активность t-PA.
Клинически за короткий период наблюдения пациентов значимого улучшения симптоматики РА не зафиксировано, лишь некоторые пациенты отметили некоторое уменьшение утренней скованности и увеличения подвижности в суставах, однако скорее всего эти ощущения носили психологический характер (эффект плацебо), так как для реального клинического улучшения необходима более длительная эффективная противовоспалительная терапия.
У всех пациентов исследуемой группы не было зафиксировано ни одного случая кровотечения на фоне применения «двойной» профилактической дозы, также не развилось ни одного случая ГИТ и аллергической реакции. Фармакокинетика препарата (степень анти-Ха-активности на пике концентрации в крови, 0,39±0,05 Ед/мл) соответствовала инструкции по медицинскому применению препарата.
Заключение
Низкомолекулярный гепарин второго поколения бемипарин натрия (ЦиборR) является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством антитромботической профилактики. Препарат нормализует или значительно улучшает показатели ключевых компонентов системы гемостаза (фибринообразования, фибринолиза и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза), тем самым корректируя состояние тромботической готовности у пациентов в группах риска тромбоза. Также бемипарин натрия (Цибор) обладает отчетливой противовоспалительной активностью, что может служить важной мотивацией его применения в группах пациентов, у которых воспаление вносит существенное негативное влияние в поддержание тромбогенного риска (послеоперационный период, критические состояния, онкопатология, патология беременности, острый коронарный синдром, аутоиммунные заболевания и др.). Дальнейшее изучение эффектов низкомолекулярных гепаринов требуется для расширения показаний к их применению в различных областях медицины, собственный опыт применения нового поколения НМГ под адекватным контролем параметров гемостаза и воспаления поможет клиницистам в этом.
1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009; 512.
2. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, doubleblind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
3. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4; 9; 42–48.
4. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al: Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119: Suppl. 1: 64S–94S.
5. Gebska M.A., Titley I., Paterson H.F. et al. High-affinity binding sites for heparin generated on leukocytes during apoptosis arise from nuclear structures segregated during cell death. Blood. 2002; 99: 2221–2227.
6. Morita S. et al. High affinity binding of heparin by necrotic tumour cells neutralises anticoagulant activity – implications for cancer related thromboembolism and heparin therapy. Thromb. Haemost. 2001; 86: 616–622.
7. Vignoli A. et al. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011 Feb; 29 (2): 153–61.
8. Falkon L. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers – a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb. Haemost. 1997; 77: 133–136.
9. Collignon et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins – dalteparin, enoxaparin, nadroparin – administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb. Haemost. 1995; 73: 630–640.
10. Borrell M. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl.: CD3578 (Abstract).
11. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology. 1996; 43: 744–747.
12. Kakkar W. et al. Comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
13. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425–432.
14. Abad J.I et al. A prospective observational study on the effectiveness and safety of bemiparin, first dose administered 6 h after knee or hip replacement surgery. Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Oct; 127 (8): 665–70.
15. Vavken P. et al. A prospective cohort study on the effectiveness of 3500 IU versus 5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative thrombotic events in obese patients undergoing orthopedic surgery. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121 (13–14): 454–8.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R, Veiga-Fernández F, Ruiz GM, González JM Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Balibrea J.L. et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg. 2007 Apr; 5 (2): 114–9.
18. Kakkar V.V., Balibrea J.L., Martínez-González J., Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBESURE randomized study. J Thromb Haemost. 2010 Jun; 8 (6): 1223–9.
19. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 2003; 89: 674–680.
20. Gómez-Outes A., Rocha E., Martínez-González J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
21. Santamaria A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study. Int J Clin Pract. 2006; 60 (5): 518–25.
22. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low molecularweight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2504–8.
23. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4: 9: 42–48.
24. Стуров Н.В. Использование бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов в общей хирургии и оперативной онкологии. Трудный пациент. 2012; 10: 12: 16–20.
25. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1–42.
26. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.
27. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России. 2012; 1 (63): 1–24.
28. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 7S–e801S.
29. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer / D.Farge et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56–70.
30. Bahl V. et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring methodAnn Surg. 2010; 251 (2): 344–350.
31. Савельев В.С., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., Леонтьев С.Г., Андрияшкин А.В. Итоги проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений». Флебология. 2011; 5: 4: 4–9.
32. Котельников М.В. Выбор антитромботических препаратов в реальной клинической практике. Труды Юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. 114–147.
33. Furugohri T. et al. Different antithrombotic properties of Factor Xa inhibitor and thrombin inhibitor in rat thrombosis models. Eur J Pharmacol. 2005; 514: 35–42.
34. Furugohri T., Sugiyama N., Morishima Y., Shibano T. Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct Factor Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system. Thromb Haemost. 2011; 106: 1076–1083.
35. Furugohri T et al. Melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct Factor Xa inhibitor, nor heparin aggravates tissue factor-induced hypercoagulation in rats. Eur J Pharmacol. 2012; 686: 74–80.
36. Левшин Н.Ю., Ройтман Е.В. Новый низкомолекулярный гепарин (ЦиборR) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 2: 55–57.
37. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010; 720.
38. Peters M.J. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis – TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann. rheum. dis. 2010; 69 (2): 325–331.
39. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M. Геотар-Медиа, 2010; 678–702.
40. Hron G. et al. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. JAMA. 2006; 296: 397–402.
41. Johannesdottir S.A., Schmidt M. et al. Autoimmune skin and сonnective tissue diseases and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost. 2012; 10: 815–21.
42. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и соавт. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: момнография. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2011; 138.
43. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. Чита: Экспресс-издательство, 2010; 832.
44. Undas A. et al. Thrombin generation in rheumatoid arthritis: dependence on plasma factor composition. Thromb Haemost. 2010; 104: 224–30.
Российский университет дружбы народов, Москва
В статье обсуждается вопрос мост-терапии – временной отмены оральных антикоагулянтов (варфарина и аценокумарола) при проведении некоторых хирургических операций и инвазивных процедур. Целью мост-терапии является снижение риска кровотечения с сохранением должной тромбопрофилактики. Приводятся особенности протоколов мост-терапии при стоматологических хирургических вмешательствах, при гастро- и колоноскопии и ряде операций, не относящихся к категории больших хирургических вмешательств. Приводятся результаты изучения эффективности и безопасности бемипарина при проведении мост-терапии, в том числе результаты исследования BERTA, рандомизированного двойного слепого по дизайну, в котором бемипарин сравнивался с нефракционированным гепарином.
Ключевые слова: оральные антикоагулянты, мост-терапия, профилактика тромбозов, хирургическая стоматология, инвазивные процедуры, хирургия, бемипарин.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
N.V. Sturov, E.V. Velichko
PFUR, Moscow
Paper discusses bridging therapy – temporary cessation of oral anticoagulants (acenocoumarol or warfarin) in order to provide some types of surgery on invasive procedures. The aim if bridging is to decrease the risk of bleeding maintaining proper thromboprophylaxis. It describes bridging therapy protocol for dental surgery, colonoscopy and gastroscopy and for other types of non-major surgery. Also it presents the results of trials on using bemiparin in bridging scheme, including BERTA randomized double-blind trial, in which effectiveness and safety of bemiparin and UFH were compared.
Keywords: oral anticoagulants, bridging therapy, thromboprophylaxis, dental surgery, invasive procedure, surgery, bemiparin.
===
В настоящее время практически все специалисты сталкиваются с необходимостью проведения инвазивных исследований и хирургических вмешательств пациентам, получающим антиагреганты или антикоагулянты на постоянной основе в связи с наличием заболевания, которое ассоциируется с риском артериального или венозного тромбоза. По статистическим данным, порядка 250 тыс. пациентов в Северной Америке сталкиваются с проблемой временного прекращения приема оральных антикоагулянтов (ОАК), причем преимущественно варфарина [1]. Применительно к таким пациентам предложена методология временного перехода с пероральной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии на парентеральные гепарины с целью поддержания необходимой тромбопрофилактики и, одновременно, снижения риска кровотечений. Эта методология получила название мост-терапии.
Решение вопроса о целесообразности мост-терапии принимается в каждом отдельном случае. Следует помнить, что по статистике, примерно 20% артериальных тромбозов являются летальными и 40% приводят к пожизненной нетрудоспособности. До 6% повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) также являются летальными, но только 3% больших послеоперационных кровотечений приводят к летальному исходу [2-4].
Мост-тепария выполняется по сложной схеме, предполагающей поэтапную отмену и возобновление приема ОАК. Перечень заболеваний, при которых назначается длительная антитромботическая терапия, включает в себя:
1. Трепетание или фибрилляция и предсердий (ФП).
2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (недавний или в анамнезе).
3.Ревматические и неревматические поражения клапанов сердца (аортального, митрального, трикуспидального).
4. Перенесенные ВТЭ (тромбозы глубоких вен, легочные эмболии) или болезни с риском их развития.
5. Кардиомиопатии.
Наиболее высоким считается риск развития артериальных тромбозов у пациентов с искусственными клапанами сердца и/или ФП. У таких больных целесообразно использование терапевтических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) подкожно или нефракционированного гепарина (НФГ) внутривенно в схеме мост-терапии. При умеренном или низком риске тромбозов возможно использование низких (профилактических) доз НМГ. Стратификация риска развития артериальных и венозных тромбозов представлена в табл. 1.
Протокол мост-терапии
На время прекращения варфаринотерапии может использоваться как НФГ, так и НМГ, однако схемы использования этих препаратов отличаются. Мост-терапия, в целом, имеет следующий вид [6–8], который, в деталях может отличаться в разных медицинских центрах:
Варфарин:
1. Отменяется как минимум за 5 дней до операции.
2. МНО оценивается за 1 день до операции:
3. Оценивают МНО в день операции.
4. Прием варфарина в поддерживающей дозе возобновляют в день операции вечером или на следующее утро.
5. МНО контролируется постоянно до достижения целевых значений (2,0 и более).
НФГ внутривенно:
1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе, высчитанной с учетом массы тела (80 МЕ/кг внутривенно болюсно, затем поддерживающая доза 18 МЕ/кг/ч внутривенно, под контролем АЧТВ).
2. Введение НФГ прекращается за 6 ч до операции.
3. Введение должно быть возобновлено не менее чем через 12 ч после (в случае проведения больших вмешательств типа эндопротезирования суставов – на 2–3 день) операции,в ранее рассчитанной поддерживающей дозе, при условии адекватного гемостаза в области операционного шва.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).
НМГ подкожно:
1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе (эноксапарин 1 мг/кг два раза в сутки, далтепарин 100 МЕ/кг два раза в сутки, бемипарин 3500 МЕ в сутки однократно).
2. Прекратить введение как минимум за 24 ч до операции (но ввести утреннюю дозу препарата накануне операции).
3. Возобновить введение НМГ в терапевтической дозе после операции по достижении должного гемостаза: в течение 24 ч после малых хирургических вмешательств; в течение 48–72 ч после больших хирургических вмешательств.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).
5. НМГ целесообразно использовать в случае выполнения спинальной анестезии.
Мост-терапия при стоматологических хирургических вмешательствах
Ввиду распространенности стоматологических хирургических вмешательств в этой области имеется наибольший опыт использования мост-терапии. Так, предлагается 5 подходов к минимизации риска кровотечения [9, 10]:
1. Отмена ОАК без перехода на гепарины.
2. Отмена ОАК с переходом на внутривенный НФГ.
3. Отмена ОАК с переходом на НМГ.
4. Уменьшение дозы ОАК без их полной отмены.
5. Сохранение приема ОАК в прежнем объеме (без уменьшения дозы).
Первый метод заключается в том, что прием варфарина прекращается за 3–5 дней до операции, при достижении уровней МНО и ПВ близко к нормальным значениям выполняется операция. Данный подход используется у пациентов с низким риском тромбоэмболий с обязательным согласованием с врачом, лечащим основное заболевание и учетом данных анамнеза.
Второй подход используется у пациентов высокого риска (искусственные клапаны сердца, недавний ишемический инсульт или легочная эмболия в анамнезе). Эти больные госпитализируются и в течение 3–5 дней переводятся с варфарина на внутривенный НФГ, причем введение НФГ прекращается за несколько часов до операции. После проведенной операции и достижения должного гемостаза введение НФГ возобновляется, а на следующий день начинается постепенный переход на ОАК. По мере достижения целевого МНО НФГ отменяется.
Третий подход применяется у пациентов среднего риска тромбозов и более удобен, поскольку НМГ вводятся подкожно и действуют дольше. ОАК отменяются за 3–5 дней до операции с постепенным переходом на НМГ. Прием ОАК возобновляется в день операции, а НМГ по достижении целевого уровня МНО отменяются.
Четвертый подход предполагает уменьшение дозы ОАК таким образом, чтобы МНО находилось в пределах 2,0–2,5. После проведенной операции доза ОАК повышается до предоперационного уровня при условии адекватного гемостаза.
Пятый подход не предполагает изменений дозы ОАК. Оперативное вмешательство проводится при уровне МНО 2,0–4,0 и тщательном гемостазе с использованием местных гемостатических средств. Пациентов наблюдают в течение 5 дней во избежание кровотечений. Такой подход оправдан у пациентов с очень высоким риском тромбоэмболий [11–13].
При любом подходе риск возобновления кровотечения сохраняется в течение 10 дней после операции, что следует иметь в виду при планировании послеоперационного наблюдения.
При небольших вмешательствах на зубах отмена ОАК не требуется, рекомендуется активное использование местных гемостатических средств (полоскание полости рта транексамовой кислотой, коллагеновые губки и пр.) [1].
Использование бемипарина в протоколе мост-терапии при гастро- и колоноскопии
С момента появления в клинической практике бемипарин как наиболее современный НМГ стал использоваться в схемах мост-терапии. В 2004 г. было представлено первое проспективное исследование использования препарата у пациентов, получавших аценокумарол или варфарин на постоянной основе, для проведения гастро- и колоноскопии [14]. В работе использовались следующие схемы мост-терапии:
У пациентов, получавших аценокумарол:
У пациентов, получавших варфарин:
Мониторинг ВТЭ и кровотечений осуществлялся в течение трех месяцев. Всего в исследовании приняли участие 33 женщины и 32 мужчины. Средний возраст женщин составил 72 года (50–87 лет), мужчин – 72 года (39–86 лет). 53 пациента получали аценокумарол, 12 – варфарин. Показаниями к назначению OAК были протезированные митральные и/или аортальные клапаны, тромбофилия, тромбоэмболия на фоне ФП в анамнезе. 18 больным ОАК были назначены в связи с изолированной ФП и повышенным риском тромбоза, 4 пациентам – в связи с ишемической кардиомиопатией, в т.ч. в сочетании в ФП. Было выполнено 24 гастроскопии и 41 колоноскопия. За период наблюдения (3 мес) тромбоэмболических осложнений выявлено не было. Наблюдалось одно небольшое кровотечение, не связанное с применением бемипарина. У одного пациента развился зуд в месте инъекции. Случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении зарегистрировано не было. Был сделан вывод, что предложенные схемы использования высоких доз бемипарина у пациентов, получающих ОАК и нуждающихся в инвазивных исследованиях, можно считать эффективными и имеющими высокий профиль безопасности.
Сравнение бемипарина и НФГ: результаты исследования BERTA
В рандомизированном двойном слепом исследовании BERTA сравнили эффективность НФГ и бемипарина в схемах мост-терапии [15]. Оба препараты вводились подкожно. Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 2. Основная часть больных получали ОАК в связи с высоким риском развития артериальных и венозных тромбоэмболий.
В исследовании BERTA был использован следующий протокол мост-терапии:
1. День 5 (за 5 дней до предполагаемого оперативного вмешательства) – отмена варфарина или день -3 – отмена аценокумарола.
2. День 4 – начало введения НФГ или бемипарина в случае предшествующего приема варфарина или день -3 для тех, кто получал аценокумарол.
3. День 0 (день операции) – введение НФГ или бемипарина после операции вечером.
4. День +1 – возобновление приема ОАК.
5. Отмена НФГ на 5–6 день после операции, при условии достижения целевого уровня МНО (в среднем 2,5).
Бемипарин в период мост-терапии использовался в дозе 3500 МЕ в стуки однократно, НФГ – в дозе 5000 МЕ дважды в сутки. В группе бемипарина в качестве «второй суточной дозы» вводилось плацебо. Период последующего наблюдения составил 3 месяца.
По результатам исследования, в период мост-терапии (дни -5 – +7) случаев развития артериальных и венозных тромбозов зафиксировано не было. В группе бемипарина у 4 пациентов (4,3%) развились малые кровотечения, в группе НФГ подобное осложнение наблюдалось у 6 пациентов (6,1%). Больших кровотечений и смертельных исходов не было.
В период последующего наблюдения (3 месяца) в группе пациентов, получавших бемипарин, у двух (2,2%) было отмечено развитие малых кровотечений, никаких других осложнений отмечено не было. В группе НФГ наблюдали развитие 2 случаев малых кровотечения (2%) и 4 случаев больших кровотечений (4%), а также у двух пациентов наблюдали тромбозы – образование тромба в левом предсердии (на 58 день после последнего введения НФГ) и тромбоз бедренной артерии (на 68 день после последнего введения НФГ). Смертельных исходов не наблюдалось.
Таким образом, несмотря на малый объем выборки, исследование BERTA показало преимущество бемипарина по эффективности и безопасности, в сравнении с НФГ.
Заключение
Показания к проведению и эффективность мост-терапии продолжают оставаться предметом изучения. В разных странах и клинических центрах имеются различия в подходах к методам осуществления мост-терапии, однако общие ее принципы можно считать выработанными. Использование НМГ, в том числе бемипарина в схемах мост-терапии позволяет обеспечить должную профилактику тромботических осложнений, при этом минимизировав риск кровотечений как в раннем, так и в отдаленном периоде после операции. Требуется широкая апробация протоколов мост-терапии при проведении больших хирургических вмешательств.
1. Douketis J.D., Berger P.B., Dunn A.S. et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133 (6 Suppl): 299S–339S.
2. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Божкова С.А. и соавт. Периоперационное ведение больных, получающих длительную антитромботическую терапию. Клинические рекомендации. 2013; 25. Доступно: http://www.far.org.ru/
3. Horlocker T.T., Wedel D.J., Rowlingson J.C. et al. Regional anesthesia in the Patient Receiving Antithrombotic or Thrombolytic Therapy (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence- Based Guidelines, Third Edition). Reg Anesth Pain Med. 2010; 35: 102–105.
4. Baglin T.P., Keeling D.M., Watson H.G. Guidelines on oral anticoagulation. Br J Haematol. 2006; 132: 277–85.
5. Kaatz S., Paje D. Update in bridging anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2011 Apr; 31 (3): 259–64.
6. Spyropoulos A.C., Jenkins P., Bornikova L. A disease management protocol for outpatient perioperative bridge therapy with enoxaparin in patients requiring temporary interruption of long-term oral anticoagulation. Pharmacotherapy. 2004 May; 24 (5): 649–58.
7. Spyropoulos A.C. To bridge or not to bridge: that is the question. The argument for bridging therapy in patients on oral anticoagulants requiring temporary interruption for elective procedures. J Thromb Thrombolysis. 2010 Feb; 29 (2): 192–8.
8. Bridging anticoagulation: is it needed when warfarin is interrupted around the time of a surgery or procedure? Circulation. 2012 Mar 27; 125 (12): e496–8.
9. Doonquah L., Mitchell A.D. Oral surgery for patients on anticoagulant therapy: current thoughts on patient management. Dent Clin North Am. 2012 Jan; 56 (1): 25–41.
10. Milligan P.E., Banet G.A., Gage B.F. Perioperative reduction of the warfarin dose. Am J Med 2003; 115: 741–2.
11. Ansell J. Issues in thrombosis management and anticoagulation: warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology. 2010; 2010: 221–8.
12. Johnson-Leong C., Rada R.E. The use of low-molecular-weight heparins in outpatient oral surgery for patients receiving anticoagulation therapy. J Am Dent Assoc. 2002; 133: 1083–7.
13. Morimoto Y., Niwa H., Minematsu K. Risk factors affecting postoperative hemorrhage after tooth extraction in patients receiving oral antithrombotic therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2011; 69: 1550–6.
14. Santamaría A., Mateo J., Pujol N. et al. Management of anticoagulation in patients who require colonoscopy or gastroscopy with bemiparin sodium (Hibor). 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 4-7, 2004, San Diego (California). Blood. 2004; 104 (11): Abstract #4060.
15. Santamaría A., Ugarriza A., Muñoz C et al. Bemiparin versus unfractionated heparin as bridging therapy in the perioperative management of patients on vitamin K antagonists: the BERTA study. Clin Drug Investig. 2013 Dec; 33 (12): 921–8.
Российский университет дружбы народов, Москва
В статье обсуждаются подходы к лечению острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Подчеркивается, что лечение острых ВТЭ подразделяется на два этапа – инициальную (до 10 дней) и поддерживающую терапию (3 месяца и более). В качестве инициальной терапии препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, а в качестве поддерживающей терапии наиболее часто назначаются пероральные антагонисты витамина К под контролем МНО. В статье приводится реферативный обзор исследования ESFERA, в котором была показана возможность лечения некоторых случаев острых ВТЭ бемипарином в амбулаторных условиях, причем как на стадии инициальной, так и поддерживающей терапии. Фармакоэкономический анализ показал, что при трехмесячном лечении бемипарином расходы не отличаются от затрат при использовании антагонистов витамина К.
Ключевые слова: острые венозные тромбозы, амбулаторные больные; инициальное лечение, поддерживающее лечение, бемипарин, антагонисты витамина К.
Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
N.V. Sturov
PFUR, Moscow
The article discusses approaches to the treatment of venous thromboembolism (VTE), emphasizes that there are two stages of the treatment – initial and maintaining therapy (3 months and more). LMWH are drugs of choice for the initial anticoagulation in acute VTE; as for maintaining anticoagulation, vitamin K antagonists are widely used (especially warfarin) under control of INR. The paper completely reviews ESFERA study. This study showed that bemiparin could be prescribed both for initial and maintaining therapy for acute VTE, including outpatient treatment. Pharmacoeconomic analysis revealed that 3 month bemiparin treatment expenses were not different from vitamin K antagonists.
Keywords: established venous thrombosis, outpatients, initial treatment, maintaining treatment, bemiparin, vitamin K antagonists.
===
К венозным тромбозам и эмболиям (ВТЭ) относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА). Риск развития ВТЭ высок как у хирургических пациентов после перенесенных операций (ортопедических, гинекологических, общехирургических, онкологических и пр.), так и у больных нехирургического профиля, состояние которых связано с продолжительной иммобилизаций. Более того, в повседневной практике наблюдается развитие ВТЭ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, причем частота ВТЭ в этом случае повышается с возрастом. Недооценка риска ВТЭ и их тяжелых последствий ведет к повышенной частоте развития острых ВТЭ и осложнений, оканчивающихся в ряде случаев смертельным исходом [1].
Алгоритмы лечения остро развившихся ВТЭ рознятся в зависимости от тяжести тромбоза, однако в целом, сводятся к госпитализации пациента, назначению в качестве инициальной терапии гепаринов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ), с последующим переходом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами, а именно варфарином, который требуется принимать не менее 3 мес, в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания [2, 3].
В качестве инициального лечения предпочтение отдают НМГ (бемипарин, эноксапарин), поскольку эти препараты легко дозируются, вводятся подкожно и в большинстве случаев не требуют лабораторного мониторинга коагулограммы. Риск кровотечений на фоне НМГ минимален.
В ряде случаев (противопоказания к назначению варфарина, онкологическое заболевание и пр.) поддерживающую терапию так же осуществляют с помощью НМГ, при этом подкожное введение позволяет использовать данные препараты амбулаторно, т.е. на дому. К настоящему времени в западных странах накоплен большой опыт амбулаторного лечения препаратами НМГ [4–6], однако в нашей стране подобного подхода по-прежнему стараются избегать. При этом не следует считать, что амбулаторное назначение варфарина характеризуется более высоким профилем безопасности: эффект этого препарата зависит от режима питания, приема сопутствующих медикаментов; при этом контроль международного нормализованного отношения (МНО) осуществляется как на этапе подбора дозы, так и на протяжении всего периода лечения, во избежание как недостаточного эффекта, так и кровотечений.
Недавно в США был одобрен в качестве средства лечения ТГВ и ТЭЛА ривароксабан, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии [7].
В клинических исследованиях было показано, что при острых ВТЭ бемипарин является более эффективным, чем НФГ, в отношении уменьшения размеров тромба [8]. Использование препарата при кратковременном стационарном лечении ТГВ является экономически более выгодным [9]. Имеются данные, говорящие в пользу того, что бемипарин при проведении поддерживающей трехмесячной терапии после острого ВТЭ сравним по эффективности (профилактика повторных ВТЭ) и профилю безопасности с варфарином.
A.Santamaria и соавт. [10] было проведено исследование клинических исходов и финансовых затрат, ассоциированных с амбулаторным лечением и профилактикой рецидивов острых ВТЭ с помощью бемипарина. Исследование было организовано как открытое проспективное и осуществлялось на базе 54 медицинских центров; в нем приняли участие 583 пациента (из них 434 амбулаторных и 149 стационарных). Средний период наблюдения составил 98 дней.
В исследование включили пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА, подтвержденными с помощью специальных методов визуализации. Исключались больные с непереносимостью препаратов гепарина, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе, повышенным риском кровотечений (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аневризмами сосудов мозга и пр.) или склонностью к тромбофилии, а также серьезной патологией печени, поджелудочной железы, черепно-мозговой травмой и перенесенными в недавнем прошлом нейрохирургическими операциями в анамнезе.
Изначально все пациенты в зависимости от показаний, были определены в группы стационарного или амбулаторного лечения.
Основные показания к госпитализации и стационарному проведению инициального лечения были следующими:
Бемипарин вводился всем пациентам подкожно однократно в сутки в течение 7–10 дней. Расчет дозы осуществлялся исходя из массы тела больного (5000 МЕ/день при массе менее 50 кг; 7500 МЕ/день при массе от 50 до 70 кг; 10000 МЕ/день при массе от 70 до 100 кг; 115 МЕ/кг/день при массе более 100 кг). Затем в течение трех месяцев одна группа пациентов переводилась на прием оральных антагонистов витамина К (аценокумарол или варфарин) под контролем МНО (в пределах целевых значений 2,0–3,0). Другая группа пациентов продолжала получать бемипарин подкожно в том же режиме. Для соблюдения техники безопасности введения бемипарина пациентов обучали самостоятельным подкожным инъекциям.
Средняя общая продолжительность лечения бемипарином, в случае если препарат использовался для инициальной и поддерживающей терапии, составила 89 дней. При использовании для поддерживающей терапии антагонистов витамина К этот показатель составлял 97 дней. Подробнее о разделении больных на группы и другие характеристики представлены в табл. 1.
Основной фармакоэкономический анализ заключался в сравнении общих затрат на лечение бемипарином в амбулаторной и стационарной группах, а дополнительный – в сравнении общих затрат на лечение в группах поддерживающей терапии в течение трех месяцев. Учитывались только прямые медицинские расходы. Информация об удельной стоимости лечения во время проведения исследования представлена в табл. 2.
На протяжении 98-дневного периода наблюдения длительное введение бемипарина было ассоциировано с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с большими и малыми кровотечениями, чем последовательное использование бемипарина и антагонистов витамина К (подробнее см. табл. 3). Если рассматривать только период длительного лечения (10-98 день), то у пациентов из группы длительного введения бемипарина наблюдалось значительно меньшее число больших кровотечений (0,4% против 1,7%, p=0,047), кровотечений в целом (1,4% против 5,2%, p=0,041) и всех нежелательных явлений в целом (2,2% против 6%, p=0,043), чем у пациентов, принимавших антагонисты витамина К. Следует заметить, что по результатам последнего врачебного визита, только у 61,1% больных, получавших антагонисты витамина К, МНО находилось в пределах целевых значений (2,0–3,0).
Было зафиксировано четыре случая тромбоцитопении, все в мягкой форме (два на фоне бемипарина и два на фоне антагонистов витамина К); ни в одном случае прерывания лечения не потребовалось.
Амбулаторное лечение ассоциировалось с более низкими общими затратами, по сравнению со стационарным лечением (табл. 4) и приводило к экономии 3985 евро на каждого пациента (p < 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что длительное лечение бемипарином останется сравнимым по затратам с кратковременным использованием бемипарина и переходом на антагонисты витамина К даже с учетом возможного повышения стоимости бемипарина на 50%.
Таким образом, представленное исследование продемонстрировало клиническую эффективность бемипарина в лечении острых ВТЭ как в условиях стационара, так и в домашних условиях. При длительном применении бемипарина в качестве средства поддерживающей терапии (вместо антагонистов витамина К) наблюдается меньше лекарственных осложнений, прежде всего, кровотечений. Фармакоэкономический анализ показал, что амбулаторное использование бемипарина (при наличии показаний к нему) более выгодно с финансовой точки зрения. Стоимость длительной терапии бемипарином и антагонистами витамина К оказалась сравнимой, при этом высокая цена бемипарина компенсировалась отсутствием существенных затрат на лечение лекарственных осложнений. Бемипарин может успешно использоваться в амбулаторных условиях, при этом пациенты могут вводить препарат самостоятельно.
1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest. 2004; 126: Suppl.: 401S–28S.
2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y. ABC of antithrombotic therapy: venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325: 948–50.
3. Bergqvist D. Low molecular weight heparins. J Intern Med. 1996; 240: 63–72.
4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.
5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Cost comparison of at- home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin to in patient treatment with unfractionated heparin. Intern Med J. 2002; 32: 29–34.
6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: 1809–12.
7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.
8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003; 89: 674–80.
9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martınez-Gonzalez J. et al. Cost effectiveness of bemiparin versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
10. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518–25.
Одесский национальный медицинский университет, Одесса, Украина
В статье приводятся результаты исследования по использованию низкочастотной пьезоэлектрической гемовискозиметрии для диагностики нарушений гемостаза, а также сравнительному использованию в целях тромбопрофилактики нефракционированного гепарина и бемипарина у пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака тела матки.
Ключевые слова: рак тела матки, тромбопрофилактика, бемипарин, нефракционированный гепарин, хирургия, пьезоэлектрическая гемовискозиметрия.
Сведения об авторе:
Тарабрин Олег Александрович – профессор, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии с последипломной подготовкой Одесского национального медицинского университета, Украина
(Статья ранее опубликована в журнале “Здоровье женщины”, 2010; 3: 49.)
O.A. Tarabrin, A.V. Turenko, S.S. Shcherbakov, D.G. Gavrichenko, A.A. Usachyova
Odessa National Medicine University, Odessa, Ukraine
Paper presents trial results on usage of piezoelectric viscometer for blood viscosity assessment to detect coagulation disorders, as well as on comparative effectiveness of unfractionated heparin (UFH) and bemiparin for venous thrombosis prevention in patients with hysterocarcinoma at surgery stage.
Keywords: hysterocarcinoma, thrombosis prevention, bemiparin, UFH, surgery, piezoelectric viscometer.
===
За последнее десятилетие в Украине отмечается стойкий рост заболеваемости раком с 314,4 случаев на 100 тыс населения в 1997 до 331,7 в 2007 г. (в среднем на 0,6% ежегодно). В структуре онкозаболеваний рак эндометрия (РЭ) составляет 7,6%, а среди злокачественных опухолей малого таза он занимает первое место. За последнее десятилетие в Украине отмечено увеличение заболеваемости раком эндометрия (РЭ) – 25,9 на 100 тыс населения в 2006 г. (26,7 – в 2007 г.). Не имеет тенденции к уменьшению показатель смертности при РЭ – 8,3 на 100 тыс населения. Больные с впервые выявленным раком I—II стадии составляют 86,8%, III—IV – 13,2%. Каждая восьмая из числа взятых на учет женщин относится к группе с неблагоприятным прогнозом, что объясняет догодичную летальность (11,7%) и низкую пятилетнюю выживаемость, которая по Одесскому региону составляет от 49,4 до 50,7% [1].
Актуальность проблем, связанных с профилактикой и лечением тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, обусловлена целым рядом причин. В 1861 г. во время своей лекции известный парижский врач Armand Trousseau представил пациента с сочетанием phlegmasia alba dolens и раковой кахексией. С тех пор связь между зло качественным процессом и венозным тромбозом хорошо известна и достаточно изучена. Идеопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [4].
Около 50% больных со злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%. Тромбоз является второй причиной смерти у онкологических больных. Наличие злокачественной опухоли приводит к высвобождению тканевого тромбопластина и фибринолитических субстанций, а также к патологической экспрессии опухолевых прокоагулянтов, прямо повышающих активность Х-фактора. Проведение цитостатической, эндокринной терапии зачастую сопровождается развитием геморрагического синдрома и тромботических осложнений. Крайне важным представляется решение проблемы тромботических осложнений у больных, оперированных по поводу злокачественной опухоли. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей встречается более чем у 60% онкологических больных, что в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии, причем тромбоэмболия легочной артерии развивается в 3% случаев [4, 8].
Механизм развития нарушений системы гемостаза достаточно сложен и включает множество взаимосвязанных факторов на различном уровне гемокоагуляции. Пусковыми факторами могут быть как собственно реакция организма на развитие неоплазии, так и более специфические факторы: выброс в кровяное русло высокоактивного тканевого тромбопластина, активаторов фибринолиза, а также поступление в кровоток специфических прокоагулянтов. Причем повышение уровня опухользависимого тканевого тромбопластина является маркером опухолевого роста и свойственно практически всем солидным опухолям. Помимо этого, клиническую значимость также имеют различные фибринолитические субстанции, такие, как плазминоген, активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (PAI 1, алексин II). В последнее время все большее значение в клинической практике при исследовании активации тромбооб- разования приобретают другие факторы: D-димер, фибринопептид А, фактор VIIa, фрагменты протромбина 1-2, а также комплекс тромбин-антитромбин. Как при любом виде тромбоза, пусковым механизмом является сочетание патологических факторов, известное под названием триады Вирхова:
В случаях онкологической патологии основным фактором является состояние гиперкоагуляции, обусловленное развитием самой опухоли и связанных с этим нарушениями гомеостаза. Вторым по значимости фактором является стаз, обусловленный несколькими причинами. В первую очередь, это длительная иммобилизация пациентов, обусловленная либо объемом и характером оперативного вмешательства, либо распространенностью процесса. Причем в развитии локального стаза немаловажную роль играет непосредственное сдавление опухолью сосудистой стенки, абдоминальная гипертензия [5, 6]. Наиболее характерен такой вид нарушения для рака тела матки со сдавлением нижней полой вены и тромбозом глубоких вен голени.
Эпидемиологические исследования, проведенные у онкологических больных, показали, что венозные тромбозы на различном уровне выявляются у 10–15% пациентов. По данным V.V.Kakkar и соавт. (1999), при использовании высокоэффективного метода диагностики с применением фибриногена, меченного изотопом I125, частота тромбоза глубоких вен голени у онкологических пациентов выявлялась в 41% случаев, тогда как в группе пациентов общехирургического профиля она достигала лишь 26%.
Посмертные исследования показали, что частота венозных тромбозов у пациентов с диссеминированным опухолевым процессом достигает 40–50%. Наиболее часто венозные тромбозы выявляются у пациентов с раком тела и хвоста поджелудочной железы. Достаточно закономерным является тот факт, что увеличение частоты тромбозов в группе с онкопатологией приводит к увеличению количества тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА), достигая 20%. По данным О.Д.Мишнева (2000), более чем у половины пациентов ТЭЛА остается не диагностированной при жизни. Согласно данным M.C. Rasmussen и соавт. (1995), основными предрасполагающими факторами развития массивной тромбоэмболии является сочетание онкологической патологии с выполнением расширенных хирургических вмешательств.
Согласно метаанализу, выполненному A.S.Gallus (1997) в нескольких независимых исследованиях по изучению эффективности профилактики тромботических осложнений у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на брюшной полости, отмечается выраженная тенденция к увеличению частоты тромбозов в группе больных, оперированных по поводу онкопатологии. В целом послеоперационный ТГВ при онкологической патологии встречается у 66–67% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии. Особая опасность послеоперационных тромбозов глубоких вен заключается в том, что до 80% их протекает бессимптомно, зачастую манифестируя развернутой клиникой ТЭЛА [5].
Следует также отметить, что даже после удачно проведенного лечения частота ретромбоза у онкологических пациентов превышает аналогичные показатели у пациентов общего профиля. Так, согласно данным V.Kakkar и соавт. (1999), при удовлетворительных результатах лечения тромбозов глубоких вен частота ретромбоза в группе с онкопатологией составила 1,78%, тогда как в контрольной группе данное осложнение отмечалось лишь в 0,63%. Однако даже среди онкологических больных, у которых риск развития тромботических и связанных с ними эмболических осложнений значительно выше, отмечается разница в частоте развития этих осложнений. В первую очередь это обусловлено характером и агрессивностью проводимого лечения. Так, хирургическое лечение, само по себе несущее высокий риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболии, в сочетании с активным онкологическим процессом характеризуется более значительным риском развития этих грозных осложнений. Причем даже при выполнении одинакового объема операции риск развития тромбоза у онкологических пациентов выше более чем в 3 раза. Другими факторами риска являются такие факторы, как проведение химио- и гормонотерапии, длительная иммобилизация пациентов (например, при паллиативном лечении метастазов в кости), наличие постоянного венозного катетера, особенно в бассейне бедренной вены [3]. Наиболее известными факторами, повышающими риск развития венозных тромбозов у онкологических пациентов, являются:
Цель данного исследования – улучшение результатов лечения больных с раком тела матки путем внедрения нового метода диагностики (низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии) нарушений в системе гемостаза и комплексного подхода в тромбопрофилактики.
Материал и методы
Исследованы результаты хирургического лечения в гинекологическом отделении ООКБ 58 больных раком тела матки за период с 2007 по 2009 гг. Основным критерием включения пациентов в исследование явилось наличие показаний для выполнения планового оперативного вмешательства. Критерии исключения: больные, страдающие обострением хронических заболеваний, инфекциями, алкоголизмом, наркоманией и принимающие лекарственные препараты, использование которых могло бы исказить гемокоагуляционные тесты. Все пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от выбора метода анестезии и тромбопрофилактики (табл. 1). Исследуемые были рандомизированы по возрасту, сопутствующей патологии и тяжести состояния. В 1-й группе (17 пациенток), проводили тотальную внутривенную анестезию (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. Тромбопрофилактику проводили НФГ по 5000 ЕД: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 4 раза в сутки в течение 7–10 дней.
Во 2-й группе (20 больных) проводили оперативное вмешательство тотальной внутривенной анестезией (пропофол, фентанил) с интубацией трахеи и ИВЛ. А тромбопрофилак- тику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.
В 3-й группе (21 больная) в качестве метода анестезии проводили продленную эпидуральную анестезию бупивакаином в дозе 50 мг для итраоперационного обезболивания и по 25 мг каждые 6 ч до извлечения катетера (катетер извлекали на следующий день), тромбопрофилактику – бемипарином 3500: первая инъекция за 2 ч до операции, потом через 6 ч после окончания операции, в дальнейшем 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.
Состояние гемостаза до операции, а также на 1-е и 5-е сутки после операции контролировалось 12 стандартными биохимическими тестами, а также новым инструментальным методом оценки функционального состояния компонентов системы гемостаза и фибринолиза – низкочастотной пъезоэлектрической гемовискозиметрией (портативный анализатор реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд» позволяет осуществлять контроль самых незначительных изменений агрегатного состояния крови в процессе ее свертывания, производить вычисления амплитудных и хронометрических констант, характеризующих основные этапы гемокоагуляции и фибринолиза, выявлять патологические изменения этих характеристик в целях ранней диагностики различных нарушений функционального состояния системы гемостаза) (табл. 2).
Результаты исследования и их обсуждение
У всех вошедших в исследование пациентов до операции в системе гемостаза выявлен сдвиг в сторону гиперкоагуляции и угнетение фибринолиза. Об этом свидетельствовало статистически значимое (р<0,05) изменение параметров гемостазиограммы: период реакции г сократилось на 48%; уменьшилась константа тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k на 29%, сократилось время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка Т на 31,3%; а показатель фибрин-тромбоцитарная константа крови (максимальная плотность сгустка) AM увеличился на 12,9%, а также регистрировали угнетение фибринолитической активности крови, что характеризовалось снижением (р<0,05) суммарного показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка F на 57,1% по сравнению с показателями нормы.
Уже в первые 24 ч у больных во всех группах наблюдались существенные сдвиги в звеньях системы гемостаза, причем они имели неоднозначный характер (табл. 3).
Отмечается достоверное увеличение (по сравнению с дооперационными показателями) таких хронометрических параметров, как г, k, T; снижение АМ в первые послеоперационные сутки во всех группах, что подтверждает эффективность антикоагулянтной терапии как НФГ, так и НМГ. Тем не менее эти изменения являются проявлением гипперкоагуляции в коагуляционном звене гемостаза, что коррелирует с ускорением протромбиназо- и тромбинооб- разования. В 3-й группе больных, оперированных под ЭА и получавших бемипарин по выше указанной схеме, уже на первые послеоперационные сутки наблюдалась практически нормокоагуляция, что связано с симпатическим эпидуральным блоком на протяжении первых 24 ч и системным гиппокоагуляционным действием локального анестетика. К 5-м послеоперационным суткам произошла нормализация периода реакции г, константы тромбина (временной показатель тромбиновой активности) k, фибрин-тромбоцитарной константы крови (максимальная плотность сгустка) AM во всех трех группах.
При исследовании интенсивности спонтанной агрегации тромбоцитов Аг у всех пациенток на протяжении лечения не отмечалось достоверных различий в пределах нормальных показателей, несмотря на определенное усиление агрегации тромбоцитов в группе больных, получавших НФГ в послеоперационный период.
Следует обратить внимание на достоверное увеличение параметра F, которое отмечается только у больных 3-й группы, оперированных под эпидуральной анестезией. Причем динамика изменения показателя F такова, что на 1-е сутки приходится практически 50% по отношению к исходной величине. На 5-е сутки незначительное снижение в пределах нормы, коррелирующее с удалением эпидурального катетера в конце 1-х послеоперационных суток. У больных 2-й и 3-й группы сохраняется на предоперационном уровне и лишь к 5-м суткам приближается к норме.
Структура тромбогеморрагических осложнений по группам подтверждает необходимость использования нискочастотной пьезоэлектрической гемовизкозиметрии для проведения комплексной оценки гемостаза (табл. 4).
Из приведенных данных видно, что использование бемипарина коррелировало с уменьшением количества тромбогеморрагических осложнений: в группах пациенток, получавших бемипарин, не наблюдалось массивных кровотечений, ТЭЛА, практически отсутствовал ТГВ, значительно меньше по сравнению с группой 1 количество постинъекционных гематом. На 28,5% (во 2-й группе) и на 33,3% (в 3-й группе) сокращена продолжительность нахождения в стационаре по отношению к 1-й группе.
Выводы
1. Использование низкочастотной пьезоэлктрической гемовискозиметрии позволяет оперативно и достоверно оценить кинетику тромбообразования от начальной вязкости до образования сгустка и его фибринолиза, выявить гемокоагуляционные расстройства у пациенток с раком тела матки до, во время и после проведения оперативного вмешательства, что позволяет своевременно проводить их профилактику и лечение.
2. Бемипарин в дозе 3500 ЕД 1 раз в сутки по приведенной выше схеме является эффективным и безопасным методом коррекции нарушений в системе гемостаза, тромбоэмболических осложнений у больных с раком тела матки на этапах хирургического лечения.
3. Эпидуральная анестезия у данной группы больных является не только предпочтительным методом выбора анестезии, но и методом тромбопрофилактики.
4. Использование комплексной профилактики, включающей проведение продленной эпидуральной анестезии и введение бемипарина, позволяет добиться отсутствия таких тромбогеморрагических осложнений, как ТЭЛА, массивные кровотечения, сократить количество постинъекционных гематом и ТГВ и уменьшить сроки стационарного лечения на 33,3%.
1. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Э.Л.та Захворюванють, смертнють, вижи-ванють, показники дальност онколопчноi служби. Рак в Украiнi, 2006-2007. Бюлетень Нац. Канцер-реестру Украiни. 2008; 6: 97.
2. Коханевич Е.В., Ганина К.Г., Мицкевич В.Е. Гиперпластческие процессы и рак эндометрия. Журнал практического врача. 1998; 4: 23–31.
3. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005; 4: 52–56.
4. Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Возможности применения клексана в онкологии. Современная онкология. 2001; 3: 4: 184.
5. Рощин Г.Г, Мищенко Д.Л., Шлапак И.П., Пагава А.З. Синдром абдоминальной компрессии: клинико-диагностические аспекты. Украинский журнал экстремальной медицины им. Г.О. Можаева. 2002; 3: 2: 67–73.
6. Сабиров Д.М., Батиров У.Б., Саидов А.С. Внутрибрюшная гипертензия – реальная клиническая проблема. Вестник интенсивной терапии. Клиническая патофизиология. 2006; 1: 13–19.
7. Степула В.В., Андриевский А.Г., Лукьянчук О.В. Некоторые особенности встречаемости факторов риска гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин юга Украины. Вюник морськоi медицини. 2000; 2 (10) (квтень – червень): 22–26.
8. Тер-Ованесов М.Д., Маджуга М.Д. Тромботические осложнения в онкологии: опыт, реализованный на практике. Практическая онкология. 2001; 1 (5): 25–32.