Ж.Д. Новахова, П.В. Буданов, А.Н. Стрижаков, А.А. Чурганова

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ПМГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Москва

Современная антимикробная терапия вступила в эпоху постантибиотической эры. Резкий рост антибиотикорезистентности вызвал интерес к перспективам использования бактериофагов. Селективная антимикробная терапия, точная диагностика, таргетная направленность, саморегуляция, применение в онкологии и безопасность является преимуществами применения бактериофагов. Проведенное исследование показало, что поливалентный пиобактериофаг (Секстафаг) в виде моно- и сочетанной с антибиотиками терапии повышает эффективность лечения, уменьшает частоту рецидивов и обладает высокой комплаентностью.
Ключевые слова: бактериофаги, лечение, ВЗОМТ, бактериальный вагиноз, Секстафаг.

Сведения об авторе:
Буданов Павел Валерьевич – к.м.н., Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России

Modern Opportunities for Selective Antibiotic Treatment in Obstetrics and Gynecology

Zh.D. Novakhova, P.V. Budanov, A.N. Strizhakov, A.A. Churganova

Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Medical Faculty, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

Antimicrobial treatment has entered post-antibiotic era. Sharp increase in antibiotic resistance has attracted interest in bacteriophages. Selective action, exact diagnostics, target orientation, self-regulation, use in oncology and safety are advantages of bacteriophages. Presented study shows that polyvalent piobacteriophage (Sextaphag) in monotherapy or combined with antibiotics increases effectiveness of treatment, reduces the frequency of recurrence and develops high adherence.
Keywords: bacteriophages, treatment, inflammatory diseases of pelvic organs, bacterial vaginosis, Sextaphag.

===

Динамика современной резистентности микроорганизмов привела к поиску новых стратегий решения фундаментальных и клинических проблем инфектологии и клинической микробиологии. Проблема профилактики и лечения различных острых и хронических, в том числе персистирующих бактериальных инфекций, еще далека от окончательного разрешения.

Инфекционная патология женских половых органов является наиболее актуальной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии. В современных условиях воспалительные заболевания гениталий, привычное невынашивание беременности, бесплодие, хронические тазовые боли, внутриутробную инфекцию необходимо характеризовать как репродуктивно значимые заболевания инфекционной этиологии.

Проблема антибиотикорезистентности имеет критическое значение для всех областей клинической медицины. Этиологическая структура воспалительных заболеваний половых органов женщины крайне разнообразна. Спектр возбудителей включает в себя десятки видов всех классов микроорганизмов – бактерии, вирусы, простейшие и грибы. Преобладают смешанные инфекции, в составе которых частота бактериальных агентов и их ассоциаций превышает 60%. При внутриутробной инфекции резко увеличивается частота осложнений беременности, ассоциированных с бактериальными поражениями. Преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность. Среди инфекционных причин антенатальной смертности смешанные инфекции составляют 75%.

Полимикробная этиология инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии, селекция резистентных штаммов возбудителей приводят к резкому снижению эффективности антибиотиков. Существующие клинические рекомендации уже включают назначение нескольких антибактериальных препаратов.

Неадекватная оценка тяжести течения инфекционного процесса и неправильно разработанная стратегия терапии приводят к развитию аутоиммунной патологии и хронизации воспалительных заболеваний.

В настоящее время основой адекватной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины, основывающейся на знании сочетания доказанной эффективности лечебных воздействий и подтверждения их безопасности. Именно оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является краеугольным камнем качественной клинической практики.

Во всем мире наступил ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в том числе – в биопленках, репликация бактериофагов в очаге поражения, то есть «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, высокая переносимость и очень низкий химотерапевтический индекс.

Назначение бактериофагов можно без преувеличений назвать высокоспецифичной антибактериальной/антимикробной терапией. Исторически единственными лекарственными средствами, подавляющими рост бактерий, были вирусы-бактериофаги.

Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого спектра действия, активные в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия не является заменой/противопоставлением и может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы бактериофаги для лечения и профилактики кишечных инфекций – дизентерийный поливалентный, сальмонеллезный гр. А, В, С, Д, Е, брюшнотифозный; против основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний – стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный, а также комбинированные препараты из нескольких видов бактериофагов: колипротейный, пиобактериофаг поливалентный, содержащий стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный и коли бактериофаги, интести-бактериофаг, включающий дизентерийный, сальмонеллезный, стафилококковый, энтерококковый, протейный, синегнойный и коли бактериофаги.

В акушерстве, гинекологии и перинатологии большее применение нашли поливалентные бактериофаги (таблица).

Достоинство поливалентных (монокомпонентных) препаратов заключается в строгой специфичности действия. Они вызывают лизис определенного вида бактерий, не влияют на нормальную микрофлору влагалища и кишечника больного.

Препараты бактериофагов могут назначаться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, нарушений микроценозов. В условиях роста антибиотикорезистентности можно рассматривать бактериофаги как успешную альтернативу антибиотикам.

Комбинированные препараты фагов имеют более высокую активность литического действия на бактериальную клетку за счет синергизма действия отдельных фагов и обеспечивают получение лечебного эффекта при инфекциях, вызванных ассоциациями микробов.

Клинический опыт применения бактериофагов показал успешные результаты профилактики и лечения кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОР и офтальмологической патологии. Отечественными неонатологами доказана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста.

Разнообразие механизмов резистентности к антибиотикам увеличивает потенциал микробиологической эффективности комбинированного применения химиопрепарата с антибактериальной активностью в сочетании с бактериофагом (фаго-антибиотикотерапия). Особенно эффективна такая комбинация для разрушения микробных биопленок.

Важным условием, обеспечивающим результативность лечения фаговыми препаратами, является определение чувствительности к ним возбудителя. После определения чувствительности бактерий к конкретному фагу можно использовать монокопонентные поливалентные бактериофаги.

Существуют разнообразные лекарственные формы бактериофагов: жидкие, таблетированные, суппозитории, линименты и мази. Хранятся бактериофаги при температуре от 2 до 10°С в сухом темном месте в течение двух лет.

Вирулентные бактериофаги, адсорбируясь на поверхности гомологичной микробной клетки, инъецируют свой генетический материал в ее цитоплазму и разрушают ее. Зрелые фаговые частицы инфицируют другие бактериальные клетки. Степень активности репликации бактериофагов и инфицирования бактериальных клеток может достигать 1023 за 1 секунду.

Снижение бактериальной популяции («биологического хозяина») приводит к прогрессивному уменьшению репликаций и элиминации бактериофагов («биологический паразит»). При этом бактериофаги не могут инфицировать генетически чужеродные бактерии, обладая почти абсолютной избирательной селективностью относительно одного вида микроорганизмов. Являясь безвредным биологическим методом лечения, фаготерапия может применяться во время беременности, периоде новорожденности и у детей раннего возраста.

В настоящее время в клинической медицине используют только литические формы бактериофагов, которые обладают бактерицидным действием и четким механизмом саморегуляции собственной популяционной активности. Для получения положительных результатов использования бактериофагов необходимо предварительное исследование чувствительности к ним микроорганизмов.

С целью повышения эффективности терапии вульвовагинальных инфекций и воспалительных заболеваний органов малого таза нами проведено клиническое исследование применения поливалентного пиобактериофага Секстафаг (НПО «Микроген» Минздрава России).

Всего в исследование включили 136 женщин, с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) было 73 пациентки, 32 из которых получали стандартную антибактериальную терапию в сочетании с пероральным приемом Секстафага, 41 – только противомикробные препараты. Больных с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища (63) также разделили на две группы: 28 женщин получали только Секстафаг, 35 – только метронидазол интравагинально. Наблюдение за пациентами продолжали на протяжении 6 мес.

Критериями исключения явились тяжелое и осложненное течение инфекции, вульвовагинальный кандидоз. Рандомизация происходила методом слепой выборки с учетом соматического анамнеза и возраста.

Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг) обладает способностью специфически лизировать микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, патогенные кишечные и синегнойные бактерии), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. Перорально препарат поливалентного бактериофага пациенты получали по 20,0 мл 2 раза в сутки на протяжении 10 дней. Пероральный прием предваряли приемом щелочной минеральной воды или раствором пищевой соды.

Интравагинально Секстафаг вводили по 10,0 мл 2 раза в сутки на тампоне с экспозицией 60 мин на протяжении 10 дней.

В результате проведения исследования отмечено, что у больных ВЗОМТ, получавших комбинированную фаго- и антибиотикотерапию, продолжительность лечения сократилась в среднем до 5,8 суток, в то время как у пациентов только с антибиотиками продолжительность эффективного курса составила 8,7 суток.

Среди пациенток с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища эффективность монотерапии в виде интравагинального введения полифага составила 85,7% (24 из 28). При назначении метронидазола интравагинально микробиологическая эффективность достигала 71,4% (25 из 35). Частота рецидивов бактериального вагиноза и неспецифического кольпита на протяжении 6 мес наблюдения снизилась в 4,2 раза после применения поливалентного бактериофага.

Во время назначения препарата бактериофага не было отмечено аллергических реакций, немотивированного отказа от лечения. На фоне антибиотикотерапии только у одной пациентки развились диспептические явления, не потребовавшие дополнительного лечения и отказа от основной терапии.

Небольшое количество клинических наблюдений и оценки эффективности фаготерапии в акушерстве и гинекологии требует накопления новых данных рандомизированных исследований. Перспективами и возможностями применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии являются:

• монотерапия нарушений микроценоза влагалища;
• монотерапия или комбинация с антибиотиками при лечении ВЗОМТ, в том числе, хронического эндометрита;
• профилактика и лечение инфекций во время беременности с экстрагенитальной локализацией первичного очага;
• профилактика и лечение внутриутробной инфекции;
• профилактика и лечение послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах и кесаревом сечении.

К преимуществам фаготерапии относится строгая специфичность, быстродействие и глубокое проникновение в очаг инфекции, самовоспроизведение бактериофага и саморегуляция, безопасность и отсутствие противопоказаний, полная совместимость с любыми лекарственными средствами, стимуляция специфического и неспецифического иммунитета, постоянная актуализация фаговых клонов.

Таким образом, в условиях формирования устойчивых бактериальных пленок и антимикробной резистентности необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость. Перспективы применения бактериофагов касаются не только антимикробной терапии, но и высокоточной диагностики. Проведенное исследование показало, что поливалентный пиобактериофаг в виде моно- и сочетанной с антибиотиками терапии повышает эффективность лечения, уменьшает частоту рецидивов и обладает высокой комплаентностью.

Рекомендуемая литература

1. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г. М.Савельевой. М.:ГЭОТАР-Медиа. 2014; 1200.
2. Генитальные инфекции. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. М.: Издательский дом «Династия». 2003; 140.
3. Гинекология. Национальное руководство / Под ред. В.И.Кулакова, Г.М.Савельевой, И.Б.Манухина. ГЭОТАР-Медиа. 2013; 704.
4. Воспалительные заболевания органов малого таза / В.Н.Прилепская, В.В.Яглов М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010; 128.
5. Европейское руководство по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища совместно с ВОЗ, 2011.
6. Буданов П.В., Баев О.Р., Пашков В.М. Нарушения микроценоза влагалища. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005;.4: 2: 78–88.
7. Меззи Халед Бен Абдала. Клинико-микробиологические особенности и фаготерапия хронического неспецифического эндометрита: автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь. 2003; 27.
8. Микробиология: учеб. пособие / В.В.Лысак. Минск: БГУ, 2007; 430.
9. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Аникина Т.А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста. Трудный пациент. 2013; 11:8–9, 6–10.
10. Aguita, Maria. Combatting Bacterial Infection. http://www.labnews.co.uk/features/combating-bacterial-infection/ 01.2008.
11. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings. Curr Opin Infect Dis. 2009; 22: 352–58.
12. Pirisi A. Phage therapy—advantages over antibiotics? Lancet. 2000; 356 (9239): 1418.
13. Hanlon G.W. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2007; 30 (2): 118–28.
14. Захарова Ю.А., Николаева А.М, Падруль М.М. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в терапии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты. Медицинский совет. 2013; 8: 58–62.
15. Guttman B., Raya R., Kutter E. Basic Phage Biology, in Bacteriophages: Biology and Applications / E.Kutter, A.Sulakvelidze, ed. CRP Press, 2005; 29–66.
16. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотик- ассоциированную диарею. Трудный пациент. 2012; 6: 16–24.
17. Raya R.R., Hébert E.M. Isolation of phage via induction of lysogens. Bacteriophages: Methods and Protocols, Volume 1: Isolation, Characterization, and Interaction / M.Clokie, A.Kropinski, eds. 2009; 501: 23–32.